Thrombolyse et AOD 07/11/2016

THROMBOLYSE INTRAVEINEUSE D’UN INFARCTUS CEREBRAL CHEZ UN PATIENT SOUS

ANTICOAGULANT ORAL DIRECT – PROPOSITIONS DE LA SOCIETE FRANÇAISE DE
NEUROLOGIE VASCULAIRE (SFNV) ET DU GROUPE FRANÇAIS D’ETUDES SUR
L’HEMOSTASE ET LA THROMBOSE (GFHT)

Emmanuel Touzé,1 Yves Gruel,2 Isabelle Gouin-Thibault,3 Emmanuel De Maistre,4 Sophie

Susen,5 Pierre Sie,6 Laurent Derex.7

1 Normandie Université, UNICAEN, Inserm U919, Unité Neurovasculaire, CHU Côte de Nacre,
14000, Caen
2 Service d'Hématologie-Hémostase, Centre Régional de Traitement de l'Hémophilie
UMR CNRS 7292, Hôpital Trousseau, CHRU de Tours et Université François Rabelais, Tours
3 Laboratoire d’Hématologie, Hôpital Cochin. UMR_S1140, Université Paris Descartes, Paris
4 Laboratoire d’Hématologie – Hémostase, CHU Dijon Bourgogne 21079 Dijon cedex
5 Département d’Hématologie et Transfusion, CHRU, Cedex 59037 Lille, France.
6 Laboratoire d’hématologie, hôpital Rangueil, CHU de Toulouse, TSA 50032, Toulouse
7 Unité Neurovasculaire, Hôpital Neurologique, Hospices Civils, Lyon

AVANT PROPOS

Ce document a été rédigé à l’initiative conjointe de la Société Française de Neurologie

Vasculaire (SFNV) et du Groupe Français d’études sur l’Hémostase et la Thrombose (GFHT). La
méthodologie appliquée pour rédiger ces propositions fut la suivante : une revue des données
de la littérature a été préparée par les rédacteurs et un premier texte rédigé. Après discussion
entre les rédacteurs et plusieurs membres du GFHT et de la SFNV, le texte a été amendé et
soumis ensuite avant finalisation à relecture par un large panel de membres de nos deux
sociétés savantes (voir annexe).
La littérature étant relativement pauvre sur cette question, avec essentiellement de
petites séries de cas et une étude rétrospective, aucune recommandation ne peut être émise et
les propositions de ce texte sont donc d’un faible niveau de preuve (avis d’experts).
Néanmoins, il nous a semblé essentiel de prendre une position relative à la gestion en urgence
d’un infarctus cérébral chez un malade traité par un AOD, cette situation étant de plus en plus
fréquente.

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DONNEES DE LA LITTERATURE ET ARGUMENTAIRE

Introduction
Les anticoagulants oraux sont utilisés dans de nombreuses situations cliniques, soit sur
une période déterminée pour le traitement de la maladie thromboembolique veineuse, soit au
long cours, notamment en prévention des accidents artériels emboliques chez les patients en
fibrillation atriale (FA) ou porteurs de prothèses valvulaires. Les antagonistes de la vitamine
K (AVK) sont utilisés depuis plus de 60 ans.1 Plusieurs anticoagulants oraux directs (AOD) ont
récemment obtenu une autorisation de mise sur le marché : anti-IIa (dabigatran) ou anti-Xa
(« xabans » : rivaroxaban, apixaban, edoxaban) et ils constituent une alternative aux AVK de
plus en en plus fréquemment choisie par les prescripteurs,2-4 pour la FA non valvulaire et les
thromboses veineuses.
Les anticoagulants oraux réduisent de façon significative le risque d’accident
ischémique cérébral en cas de FA, mais chaque année, 1 à 2% des patients traités présentent
un événement cérébral ischémique.5 Or, un traitement anticoagulant est théoriquement une
contre-indication à un traitement fibrinolytique intraveineux (IV) de l’infarctus cérébral (IC).
De plus, dans les essais thérapeutiques ayant validé l’usage du rt-PA dans cette indication, les
patients traités par AVK (qui étaient les seuls anticoagulants oraux disponibles à l’époque)
n’ont pas été inclus. Cependant, plusieurs études observationnelles ont montré que le rt-PA
pouvait être administré sans risque majeur au décours d’un IC lorsque l’INR est ≤ 1,7, 6, 7 et les
recommandations internationales autorisent son utilisation dans cette situation.8
En terme d’efficacité, les AOD ont fait la preuve d’une non-infériorité, voire d’une
supériorité dans certains sous-groupes, en comparaison aux AVK pour la prévention des
accidents ischémiques cérébraux chez les patients en FA.4 Ils ont tous été développés sans
contrôle par des tests de coagulation pour évaluer l’effet thérapeutique ou ajuster la dose.
Cette absence de contrôle biologique de l’effet anticoagulant complique la prise en charge d’un
accident hémorragique ou thrombotique. Ainsi, lors d’un accident ischémique cérébral, la
décision d’une revascularisation par thrombolyse médicamenteuse chez un patient sous AOD
s’avère problématique.6, 9
Les effets des AOD sur les tests biologiques sont de mieux en mieux définis et des
dosages spécifiques de chaque molécule permettant de mesurer leur concentration
plasmatique, sont désormais disponibles. L’arrivée d’antidotes spécifiques devrait aussi

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simplifier la prise en charge des malades lors de saignements ou de situations à risque

hémorragique. Ce document s’appuie sur les données récentes dans ces domaines pour
proposer un algorithme décisionnel provisoire dans l’attente de données cliniques mieux
établies.

Pharmacologie des AOD

Comme indiqué dans le tableau 1, certaines propriétés pharmacologiques des AOD sont
voisines, comme la demi-vie et le délai d’action. D’autres diffèrent et en particulier la voie
d’élimination qui dépend beaucoup plus de la fonction rénale pour le dabigatran que pour les
xabans. Un autre point essentiel est l’importante variabilité interindividuelle des
concentrations plasmatiques d’AOD quelle que soit la molécule prescrite et la posologie. Cette
variabilité dépend de nombreux facteurs intrinsèques (âge, sexe, fonctions rénale et hépatique,
polymorphismes génétiques), mais aussi extrinsèques (interactions avec les médicaments
inducteurs, inhibiteurs ou substrats du transporteur Pg-P et/ou des cytochromes Cyp3A4).

Tests biologiques
Il n’existe pas de test équivalent à l’INR pour les AVK, qui permettrait d’évaluer de
manière fiable l’activité anticoagulante des AOD. Les tests usuels de coagulation (Temps de
Quick, dont le résultat est exprimé en France par une valeur en % dite Taux de Prothrombine
–TP, Temps de Céphaline avec Activateur –TCA-) sont modifiés, mais de façon variable pour un
même AOD selon le type de test, le réactif et l’hémostase du patient, et très différente selon la
molécule considérée (tableau 2).10, 11 Ces tests ne sont pas standardisés pour évaluer l’effet
anticoagulant des AOD et donc inadaptés à leur surveillance biologique.

1) Taux de prothrombine (TP) et Temps de Céphaline avec activateur (TCA)

Si la corrélation de ces tests aux concentrations du médicament est relativement bonne
lorsqu’on surcharge in vitro un plasma normal avec des quantités connues de médicament, elle
devient très imparfaite chez les patients traités.
Le TCA fournit une indication semi-quantitative sur le taux de dabigatran. Selon le
réactif et le patient, un TCA normal peut ainsi correspondre à un taux variable de dabigatran,
entre 0 et 100 ng/mL. Au-delà, le TCA est allongé sans corrélation étroite à la concentration du
médicament, notamment en cas de surdosage pour lequel il existe un effet-plateau. Le temps
de Quick (exprimé en TP ou INR) est moins sensible au dabigatran que le TCA.

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Le TCA et le TP sont modifiés de façon variable par les xabans et la sensibilité de ces
tests, notamment du TP, est très dépendante des réactifs utilisés par le laboratoire. Pour le
rivaroxaban et l’edoxaban, le TP est plus sensible que le TCA, mais selon le réactif utilisé et le
patient, il peut être normal pour des concentrations significatives de médicament. Par
conséquent, un TP normal, même associé à un TCA normal ne permet pas d’exclure la présence
d’une concentration résiduelle faible (<50 ng/mL) de rivaroxaban ou d’edoxaban.12
L’utilisation exclusive de ces tests à la fois peu sensibles et peu spécifiques ne peut donc être
recommandée, un allongement pouvant être dû à une autre cause. Enfin, avec la plupart des
réactifs, l’apixaban n’a d’effet significatif sur ces deux tests qu’à des concentrations
plasmatiques supra-thérapeutiques.

2) Temps de Thrombine (TT) et activité anti-Xa

Ces deux tests ont pour intérêt essentiel de permettre d’exclure la présence du
médicament (dabigatran avec le TT, un xaban avec l’activité anti-Xa), ce qui correspond à un
arrêt de plusieurs jours du traitement au moment du prélèvement, situation plausible en cas
d’accident ischémique sur FA.
Le temps de thrombine (TT) est très sensible au dabigatran. Il est le plus souvent
incoagulable sous traitement et s’allonge modérément même à des concentrations
plasmatiques très faibles (≤30 ng/mL) qui ne présentent pas de risque hémorragique majoré
en cas d’acte invasif et, par analogie, probablement pas de risque majoré de transformation
hémorragique après une thrombolyse cérébrale. Un TT normal exclut donc de manière fiable
la présence de dabigatran, et s’il est allongé de manière mesurable, (≤60 sec) il est associé à
des taux faibles de dabigatran qui autorisent à discuter la réalisation de la thrombolyse.
Le même raisonnement s’applique à la mesure de l’activité anti-Xa calibrée en U anti-Xa
d’héparine/HBPM, qui est très sensible aux xabans, avec des valeurs se situant en général au-
delà de la limite supérieure de mesure (>> 1U/mL) pour les concentrations usuelles observées
chez les patients traités par les xabans. Une valeur à la limite inférieure de quantification (≤0,1
U/mL) indique l’absence de médicament et une valeur basse (0,1-0,5 U/mL) est compatible
avec la présence de concentrations faibles de xabans (<50-100 ng/mL), qui autorisent à
discuter la réalisation de la thrombolyse.

3) Tests de mesure du taux plasmatique du médicament.

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La technique de référence est une technique séparative couplée à la spectrométrie de

masse (HPLC/MS) calibrée avec des plasmas supplémentés spécifiquement avec le
médicament à doser. Cette technique, qui n’est pas facilement disponible 24h/24, sert de
comparateur aux techniques d’hémostase, de mise en œuvre plus facile.
Différents tests commercialisés permettent de mesurer spécifiquement les taux
plasmatiques de médicaments, exprimés en ng/mL de plasma en utilisant des calibrants et
contrôles dédiés. Ces tests sont dérivés du temps de thrombine ou du test à l’écarine pour le
dabigatran et des tests d’activité anti-Xa sont disponibles pour les xabans. Ils sont d’exécution
rapide et automatisée, permettant de rendre un résultat quantitatif dans un domaine de
mesure correspondant aux concentrations retrouvées chez la majorité des patients (50-500
ng/mL). La fiabilité analytique est acceptable pour les valeurs > 30 ng/mL. Ils devraient être
déployés dans les laboratoires des établissements accueillant les patients en situation critique
et le résultat peut être rendu dans les 30 minutes suivant l’arrivée du prélèvement au
laboratoire.

4) Les tests de biologie délocalisés.

Ils sont non spécifiques des AOD, non standardisés et restent du domaine de la
recherche.

Données expérimentales de thrombolyse sous AOD

En l’absence de données cliniques solides, les études expérimentales chez l’animal sont
importantes à analyser. Une étude menée dans un modèle d’ischémie par monofilament chez
la souris a montré que l’association tPA-warfarine augmentait le risque de transformation
hémorragique, alors que l’association tPA-dabigatran à une dose supposée équivalente à celle
utilisée en clinique n’augmentait pas ce risque.13 Des doses plus élevées de dabigatran
augmentaient le risque. De même, des données obtenues chez des souris avec ischémie
cérébrale, non traitées par tPA, ont suggéré que le dabigatran n’augmentait pas le risque de
transformation hémorragique.14 Dans une autre expérience menée par le même groupe, la
réversion des AVK par des concentrés de complexe prothrombinique permet de supprimer
l’excès de risque de saignement après tPA.15
Des expériences similaires menées avec l’apixaban ou le rivaroxaban montrent que le
risque de transformation hémorragique est moindre sous AOD que sous AVK après
thrombolyse.16, 17

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Bien qu’il soit difficile d’extrapoler ces résultats à l’homme, il semble clair que, au delà
d’un certain seuil, les AVK augmentent le risque de transformation hémorragique en cas de
thrombolyse et on peut faire l’hypothèse d’un effet du même ordre, probablement dépendant
de la concentration, avec les AOD.

Expérience clinique de thrombolyse cérébrale sous AOD

L’expérience de thrombolyse IV chez des patients sous AOD reste limitée à une série de
28 patients (tableau 3) réunis dans la revue récente de Cappellari et Bovi, et de 3 cas publiés
en 2015,18, 19 et à un registre multicentrique.20 Dans la revue de Cappellari et Bovi, 18 patients
recevaient du dabigatran, 12 du rivaroxaban et 1 de l’apixaban. Dans la majorité des cas,
l’indication du traitement anticoagulant était une FA à haut risque. Dans quelques cas, la prise
d’un AOD n’était pas connue au moment de l’admission et de la thrombolyse, et l’absence
d’anomalie franche sur les tests de coagulation a conduit à réaliser le traitement. Cependant,
dans la majorité des observations, ni les arguments qui ont amené à initier une thrombolyse
malgré une prise récente du médicament, ni les résultats des tests de coagulation usuels en
l’absence de résultat de tests spécifiques, ne sont rapportés. Un temps de thrombine modifié
(Hémoclot®) a été réalisé chez 5 patients sous dabigatran, et un test spécifique anti-Xa chez 4
patients sous rivaroxaban. Le TCA était normal ou peu allongé chez la plupart des patients
Deux patients, sous dabigatran, ont présenté une hémorragie intracrânienne fatale. Aucun
saignement majeur n’a été observé chez les autres patients. Une série de 5 autres patients sous
dabigatran et traités avec du t-PA a été récemment publiée, sans détail sur les caractéristiques
individuelles et aucun n’a présenté une hémorragie intracrânienne symptomatique.19
Dans une étude collaborative menée sur 9457 patients thrombolysés ou traités par voie
endovasculaire, 78 étaient traités par un AOD (rivaroxaban=47 ; dabigatran=29 ; apixaban=2)
au moment de l’admission.20 51 d’entre eux ont reçu une thrombolyse IV associée dans 6 cas à
un traitement endovasculaire; les autres ont eu un traitement endovasculaire seul. Le taux
d’hémorragie symptomatique était de 2,6% (2/76) en critère ECASS-II et de 3,9% (3/76) en
critère NINDS. Ces taux ne différaient pas de ceux observés chez des patients sous AVK avec
un INR médian à 1,3 (6,5% et 9,3%, respectivement) ni de ceux chez les patients sans
traitement anticoagulant (5,0% et 7,2%, respectivement). Cependant, le taux de traitement
endovasculaire était plus élevé chez les patients sous AOD. Chez 22 des patients sous
rivaroxaban, un taux d’AOD<100 ng/mL (moyenne : 21 ng/mL IQR 8-23 ng/mL) a constitué
un critère de décision de traitement.

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Considérant cette expérience clinique limitée, il est difficile d’établir des critères
formels permettant d’identifier les patients chez qui la thrombolyse peut être réalisée.

Place des antidotes

Chez un patient sous AVK vu dans un délai compatible avec une thrombolyse, il n’est
pas recommandé d’essayer de restaurer une coagulation normale par l’apport de facteurs de
coagulation en raison d’un risque thrombotique potentiel, même si il existe quelques
expériences isolées.21 De même, chez un patient sous AOD, l’administration de médicaments
procoagulants (concentrés de complexes prothombiniques, activés ou non) est contre-
indiquée. En revanche, la place des antidotes spécifiques doit être discutée.
 Patients traités par dabigatran
L’idarucizumab, premier antidote spécifique d’un AOD, est un anticorps monoclonal
dont l’affinité pour le dabigatran est 350 fois celle de la thrombine. Cet antidote permet une
neutralisation immédiate et complète de l’action du dabigatran. A l’inverse des concentrés de
complexe prothrombinique, du fait de son mécanisme d’action, l’idarucizumab ne possède
théoriquement aucun effet pro-thrombotique. Après des expériences menées chez des sujets
sains,22, 23 les données des 90 premiers patients traités par idarucizumab ayant une
hémorragie majeure ou nécessitant une chirurgie en urgence, ont été récemment rapportées.24,
25 La réversion biologique complète a été obtenue chez 88 à 98% des patients selon le critère
utilisé. Le délai médian d’arrêt du saignement a été de 11h et chez les 36 patients ayant
nécessité une chirurgie, l’hémostase a été jugée comme normale chez 92% d’entre eux. Un
rebond de concentration plasmatique du médicament après quelques heures a été observé
chez les patients dont les taux plasmatiques étaient très élevés avant l’administration de
l’antidote. Cette observation a été confirmée en dehors des essais cliniques (D Smadja, HEGP,
communication personnelle). Bien que dans le cas d’un infarctus cérébral, il soit attendu des
concentrations plasmatiques d’anticoagulant plutôt faibles qu’élevées, ceci amène à
recommander une surveillance biologique de l’hémostase dans les 24h suivant
l’administration de l’antidote.
En l’absence de données cliniques dans le cas particulier de la thrombolyse cérébrale,
les données ne permettent pas de savoir si avant une thrombolyse chez un malade sous
dabigatran, l’idarucizumab serait administré avec un rapport bénéfice/risque satisfaisant.
Toutefois, l’idarucizumab (Praxbind®) a récemment obtenu une autorisation de mise sur le

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marché dans deux situations chez les patients traités par dabigatran : les saignements majeurs
menaçant le pronostic vital ou fonctionnel et la préparation à un acte invasif urgent à haut
risque hémorragique. La prise en charge d’un infarctus cérébral, par thrombolyse
médicamenteuse et/ou thrombectomie, ne peut formellement être rattachée à aucune de ces
catégories. Cependant, au regard du risque de transformation hémorragique après
thrombolyse, complication dont la fréquence et la gravité sont majorées par un traitement
anticoagulant, la thrombolyse peut être assimilée à un acte invasif médical urgent, à haut
risque hémorragique menaçant le pronostic vital ou fonctionnel. Au regard du bénéfice
attendu d’une reperméabilisation rapide, il est licite de proposer de neutraliser l’effet
anticoagulant du médicament lorsque l’on dispose d’un antidote immédiatement efficace et
non thrombogène. Ceci peut donc être discuté dans le cas d’une prise récente du dabigatran
et/ou si le taux de dabigatran est suffisamment élevé pour contre indiquer la thrombolyse IV,
en l’absence d’alternative à celle-ci. Deux observations de thrombolyse intraveineuse après
administration d’idarucizumab chez des patients n’ayant pas d’occlusion proximale ont été
récemment rapportées, sans complication hémorragique ou thrombotique.26, 27
 Patients traités par un xaban
L’andexanet , inhibiteur des anti-Xa directs (xabans) et indirects (HBPM,
fondaparinux) est en cours d’évaluation.28 Il pourrait être proposé pour neutraliser un xaban
avant la thrombolyse dans les mêmes conditions que l’idarucizumab pour le dabigatran, mais
au moment de la rédaction de ce texte, ce produit n’est pas disponible. L’administration de ce
médicament chez le volontaire sain s’accompagne d’un signal prothrombotique biologique
(élévation transitoire des D-Dimères et du peptide d’activation de la prothrombine), en
possible relation avec son mécanisme d’action.29 De ce fait, son utilisation chez un patient
victime d’un infarctus cérébral ne peut être envisagée par simple assimilation à la prise en
charge d’un accident hémorragique, en l’absence de données spécifiques à cette situation.
Jusqu'à preuve de sa parfaite tolérance, il est contre-indiqué au même titre que les
médicaments procoagulants (concentrés de complexes prothombiniques, activés ou non).

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PROPOSITION D’UN ALGORITHME DECISIONNEL

Alors que chez un patient qui ne reçoit pas de traitement anticoagulant oral, il est
possible de démarrer une thrombolyse IV sans attendre les résultats des tests d’hémostase,
ces derniers sont essentiels en cas de traitement connu par un AOD ou d’interrogatoire
impossible. Le cas du patient non interrogeable est particulièrement critique avec les AOD,
dans la mesure où les tests usuels de coagulation peuvent n’être que très peu perturbés.
Plusieurs recommandations d’experts ont été publiées, mais elles sont dans l’ensemble
imprécises et aucun algorithme décisionnel n’a été validé par un essai clinique.6, 9, 30, 31 Tout
établissement hospitalier réalisant des thrombolyses intraveineuses devrait pouvoir
disposer des dosages spécifiques des AOD, avec un résultat rendu dans les 30 minutes.
Si le traitement par AOD est connu, les éléments à prendre en compte sont (figure 1):
 Le type d’établissement dans lequel le patient est (ou peut être) admis ;
 L’heure de la dernière prise ;
 La fonction rénale (clairance de la créatinine évaluée selon la méthode de Cockcroft et
Gault) ;
 L’existence ou non d’une occlusion d’une artère intracrânienne proximale ;
 La concentration plasmatique de l’AOD mesurée avec un test spécifique. A défaut, les
résultats combinés des tests biologiques usuels, TP, TCA, et TT avec le dabigatran, TP,
TCA et activité anti-Xa HBPM/HNF avec les xabans peuvent être des indicateurs de la
présence d’un AOD, plus ou moins fidèles selon l’AOD.

Si la notion de prise d’AOD est connue au moment de la régulation, il apparaît

préférable d’orienter le patient vers un centre hospitalier qui dispose de l’accès à la
neuroradiologie interventionnelle si le délai de prise en charge est peu ou pas allongé.
Dans le cas de l’administration d’un antidote, il est important de procéder à la
thrombolyse immédiatement après celle de l’antidote pour éviter que la correction brutale de
l'anticoagulation du patient venant de faire un évènement thrombotique ne conduise à une
extension de la thrombose.

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1) Etablissement de recours disposant des dosages spécifiques des AOD et d’un plateau de
neuroradiologie interventionnelle
a) Quel que soit l’AOD, si la dernière prise remonte à 48 heures ou plus (soit en
moyenne 4 demi-vies) avec une clairance de la créatinine >50 mL/min selon la formule de
Cockcroft & Gault, le taux de médicament est probablement très faible, sinon nul. Il est inutile
d’attendre les résultats des tests biologiques pour prendre une décision. La thrombolyse est
envisageable d’emblée. Elle est associée à une thrombectomie mécanique si indiquée.

b) Quel que soit l’AOD, si la dernière prise remonte à moins de 12 heures, le taux de
médicament est probablement élevé. Il est inutile d’attendre les résultats des tests biologiques
pour prendre une décision.
-En cas d’occlusion d’artère proximale accessible à un traitement endovasculaire, les 2
options sont :
# Thrombectomie mécanique d’emblée
# Si dabigatran, réversion par l’antidote, puis thrombolyse, associée à la
thrombectomie mécanique.

-En l’absence d’occlusion d’artère proximale accessible à un traitement endovasculaire,

les 2 options sont:
# Traitement thrombolytique en fonction des résultats des tests biologiques
(figure 2), mais la probabilité d’avoir un taux faible d’AOD est minime.
# Si dabigatran, réversion par l’antidote, puis thrombolyse.

c) Quel que soit l’AOD, si le délai entre la dernière prise est inconnu (patient non
informatif) ou entre 12 et 48h, ou si la clairance de la créatinine est <50 mL/min, la
concentration résiduelle de la molécule n’est pas prédictible. La thrombolyse n’est pas possible
d’emblée.
- En cas d’occlusion d’artère proximale accessible à un traitement endovasculaire, les 3
options sont :
# Thrombectomie mécanique d’emblée
# Dosage de l’AOD puis traitement thrombolytique en fonction du taux d’AOD
(figure 2) associé à une thrombectomie mécanique

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Thrombolyse et AOD 07/11/2016

# Si dabigatran, réversion par l’antidote (avec ou sans tests biologiques

préalables), puis thrombolyse, associée à une thrombectomie mécanique.

- En l’absence d’occlusion d’artère proximale accessible à un traitement endovasculaire,

les 2 options sont :
# Dosage de l’AOD puis traitement thrombolytique en fonction du taux d’AOD
(figure 2)
# Si dabigatran, réversion par l’antidote, puis thrombolyse IV
Dans le cas où l’antagoniste est administré sans que le taux circulant de l’AOD soit connu (à ce
jour, option limitée à idarucizumab pour dabigatran), il existe une probabilité non négligeable
d’administrer l’antidote alors que le taux de médicament est faible ou nul.

2) Etablissement ne disposant pas d’un plateau de neuroradiologie interventionnelle

(UNV de territoire ou site de télémédecine)

a) Quel que soit l’AOD, si la dernière prise remonte à 48 heures ou plus (soit en
moyenne 4 demi-vies) avec une clairance de la créatinine >50 mL/min selon la formule de
Cockcroft & Gault, le taux de médicament est probablement très faible, sinon nul. La
thrombolyse est envisageable d’emblée. Elle est suivie d’une thrombectomie mécanique si
besoin après transfert vers un centre de recours.

b) Quel que soit l’AOD, si la dernière prise remonte à moins de 12 heures, le taux de
médicament est probablement élevé.
- En cas d’occlusion d’artère proximale accessible à un traitement endovasculaire, les 3
options sont:
# Thrombectomie d’emblée après transfert vers un centre de recours, si le transfert
peut être réalisé très rapidement dans un délai compatible avec le traitement.
# En l’absence d’alternative, un traitement thrombolytique peut être envisagé en
fonction des résultats des tests biologiques (figure 2), mais la probabilité d’avoir un taux faible
d’AOD est minime.
# Si dabigatran, réversion par l’antidote, puis thrombolyse, puis thrombectomie
mécanique après transfert vers un centre de recours.

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- En l’absence d’occlusion d’artère proximale accessible à un traitement endovasculaire,

les 2 options sont :
# Traitement thrombolytique en fonction des résultats des tests biologiques (figure
2), mais la probabilité d’avoir un taux faible d’AOD est minime.
# Si dabigatran, réversion par l’antidote, puis thrombolyse IV.

c) Quel que soit l’AOD, si le délai entre la dernière prise est inconnu (patient non
informatif) ou entre 12 et 48h, ou si la clairance de la créatinine est <50 mL/min, la
concentration résiduelle de la molécule n’est pas prédictible. La thrombolyse n’est pas possible
d’emblée.
- En cas d’occlusion d’artère proximale accessible à un traitement endovasculaire, les 3
options sont :
# Thrombectomie d’emblée après transfert vers un centre de recours, si le transfert
peut être réalisé très rapidement dans un délai compatible avec le traitement.
# Dosage de l’AOD puis traitement thrombolytique en fonction du taux d’AOD ou des
résultats des tests usuels si les dosages spécifiques ne sont pas disponibles (figure 2), puis
thrombectomie mécanique après transfert vers un centre de recours.
# Si dabigatran, réversion par l’antidote, puis thrombolyse (mais il y a une probabilité
non négligeable d’administrer l’antidote alors que le taux de médicament est faible), puis
thrombectomie mécanique après transfert vers un centre de recours.

- En l’absence d’occlusion d’artère proximale accessible à un traitement endovasculaire,

les 2 options sont :
# Dosage de l’AOD puis traitement thrombolytique en fonction du taux d’AOD ou des
résultats des tests usuels si les dosages spécifiques ne sont pas disponibles (figure 2)
# Si dabigatran, réversion par l’antidote, puis thrombolyse (mais il y a une probabilité
non négligeable d’administrer l’antidote alors que le taux de médicament est faible).

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L’algorithme de décision en fonction des résultats des tests biologiques est présenté
dans la figure 2.
1) Les dosages spécifiques sont disponibles
L’étude rétrospective des cas cliniques rapportés (tableau 3 et Seiffge et al.20) suggère
que, lorsque le taux du médicament est <50 ng/mL, le risque d’hémorragie intracrânienne
secondaire à la thrombolyse IV n’est pas supérieur à celui observé chez des patients ne
recevant pas d’anticoagulant. Aucun cas n’a été rapporté chez des patients ayant des taux >100
ng/mL, et il est prudent, provisoirement, de récuser l’indication dans cette situation si un
antidote n’est pas disponible. Entre 50 et 100 ng/mL, un très petit nombre de patients ont
bénéficié d’une thrombolyse sans complications hémorragiques. Dans cette situation, la
décision doit être discutée, en fonction du bénéfice-risque individuel et de la possibilité d’une
thrombectomie.

2) Les dosages spécifiques ne sont pas disponibles

En l’absence de mesure spécifique du taux dans les délais, les tests usuels de coagulation
(TP, TCA) peuvent être utilisés, mais il s’agit d’une solution dégradée (figure 2). La normalité
de ces tests permet d’exclure la présence de dabigatran ou rivaroxaban à forte concentration
(mais pas apixaban qui ne retentit pas sur la mesure du TP, TCA aux concentrations
habituelles). D’autre part, ces tests peuvent être allongés pour une autre raison que la présence
d’AOD (atteinte hépatique par exemple) et le traitement thrombolytique sera exclu alors que
l’utilisation des tests spécifiques aurait autorisé ce traitement chez une certaine proportion de
patients.
 Si le TCA et le TP sont tous deux normaux (généralement définis par un ratio M/T
≤1,20 pour le TCA et TP ≥ 70%), la probabilité d’avoir une faible concentration
résiduelle de rivaroxaban et dabigatran est forte mais non absolue. Pour l’apixaban,
le TP et le TCA ne sont pas interprétables. Pour l’edoxaban, les données sont
insuffisantes.
 Il convient de réaliser systématiquement en parallèle un temps de thrombine (TT)
pour le dabigatran, ou une mesure d’activité anti-Xa HBPM/HNF pour les xabans. Si
le TT est normal, la concentration de dabigatran est nulle et si le TT est mesurable
(<60 s), elle est très faible. De même, si l’activité anti-Xa est ≤0,1 UI/mL, la
concentration de xaban est nulle, et elle est très faible entre 0,1 et 0,5 UI/mL. Dans ces
conditions, la thrombolyse peut être envisagée.

13
Thrombolyse et AOD 07/11/2016

 Au-delà de ces seuils (TT > 60 s, activité anti-Xa > 0,5 UI/mL), et/ou si le TP ou le TCA
sont anormaux, la thrombolyse ne peut être recommandée sans connaître la
concentration de l’AOD.

CONCLUSIONS

Les conditions de la thrombolyse IV chez un patient traité par un AOD ne peuvent faire
l’objet d’aucune recommandation de niveau de preuve suffisant, mais l’expérience clinique
disponible suggère qu’elle est possible chez des patients sélectionnés en fonction du délai
écoulé depuis la dernière prise du médicament, de la concentration du médicament, qui doit
être disponible en urgence dans tous les centres traitant les AVC, et la possibilité ou non d’une
alternative non médicamenteuse (thrombectomie mécanique). L’utilisation des antidotes,
actuellement restreinte à l’idarucizumab pour le dabigatran, bien que non validée
formellement, permet probablement d’élargir les indications. Cependant, leur utilisation doit
suivre des règles strictes et autant que possible reposer sur les résultats des dosages
spécifiques des AOD.
La mise en place d’un protocole local de prise en charge des patients présentant un
accident ischémique cérébral sous AOD est souhaitable, en impliquant les biologistes. Le délai
de rendu des résultats ne peut être respecté que si le biologiste est prévenu de l’urgence, avant
la réception des tubes sanguins.
Enfin, il est important que tous les patients traités par un AOD ayant une recanalisation
médicamenteuse ou mécanique soient inclus dans un registre prospectif.

Remerciements au Groupe de lecture

SFNV
Membres du bureau: S Timsit, H Chabriat, I Sibon, P Niclot, B Guillon, C Cognard.
Membres: S Alamowitch (représentante SFN), JF Albucher, Y Béjot, C Cordonnier, S Debiais, S
Deltour, M Giroud, M Hommel, B Lapergue, MH Mahagne, JL Mas, M Mazighi, T Moulin, JP Neau,
M Obadia, T Ronzière, Y Samson, A Triquenot, F Woimant, V Wolf, M Zuber
GFHT
JF Schved, P Morange, G Pernod, V Siguret, P Fontana, A Godier, D Lasne, D Smadja

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Thrombolyse et AOD 07/11/2016

Figure 1 – Algorithme décisionnel pour la recanalisation chez un patient sous AOD ayant un infarctus
cérébral.

Légende
AD=antidote (à ce jour seul l’idarucizumab est disponible)
AOD=anticoagulant oral direct
tPA=thrombolyse intraveineuse par tPA
TM=thrombectomie mécanique
ClCr=clairance de la créatinine (formule Cockroft)
?=horaire de la dernière prise inconnue
NRI ; neuroradiologie interventionelle
UNV unité neurovasculaire

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Figure 2 – Algorithme décisionnel pour la thrombolyse chez un patient sous AOD ayant un infarctus
cérébral.

Anti-Xa = anti-Xa non spécifique comme indiqué dans le texte.

Nx = normaux

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Thrombolyse et AOD 07/11/2016

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20
 Thrombolyse et AOD 07/11/2016

Tableau 1 – Pharmacologie des AOD (d’après 32)

Dabigatran Apixaban Edoxaban Rivaroxaban

Bio-disponibilité 3-7% 52% 67% 66% sans
aliment
100% avec
aliment
Demi-vie 12-17h 12h 9-11h 5-9h (sujet
jeune)
11-13h (sujet
âgé)
Délai d’action 2h 1-4h 1-2h 2-4h
Pro-drogue Oui Non Non Non
Elimination non rénale/rénale 20/80% 73/27% 50/50% 65/35%
Transport par PgP Oui Oui Oui Oui
Métabolisme hépatique (CYP3A4) Non Oui Oui Oui
Absorption avec aliments Pas d’effet Pas d’effet +6-22% +39%
Recommandation de prise avec alimentation Non Non Non Oui
Concentrations plasmatiques usuelles ng/mL
Cmax (2-4h) 175 (117-275)* 171 (91-321)** 294 (116)*** 249 (184-343)*
Cmin (12 h) 91 (61-143)* 103 (41-230)** ND ND
Cmin (24 h) ND ND ND 44 (12-137)*
*10-90ème percentiles – ** 5-95ème percentiles – *** mean (SD) – ND : non déterminé

Tableau 2 – Effets des AOD sur les tests de coagulation.11, 12

Test Dabigatran Apixaban Edoxaban Rivaroxaban

TCA     à
TP     à 
INR     à 
TT et dérivés    
Activité anti-Xa    
aucun effet
 augmentation  diminution du TP
TCA=temps de céphaline avec activateur – TP=taux de prothrombine – (%) – INR: International Normalized
Ratio – TT=temps de thrombine

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Thrombolyse et AOD 07/11/2016

Tableau 3 – Revue des cas de thrombolyse IV de patients sous AOD (sans antidote).

Référence Age Délai NIHSS AOD Délai dernière TCA (s) TP/INR TT (s) Test Complication
/Sexe symptômes- (dosage, prise- spécifique hémorragique
thrombolyse mg), n prises thrombolyse
De Smedt, 201033 46/F 4h30 19 D (?) x 2 7h 34,8 87%/1,2 NR NR Non
Casado-Naranjo, 62/H 3h 18 D (110) x 2 6h 37,1 NR/1,3 14,6 NR HIC et décès
201134
Matute, 201135 76/F 2h 4 D (220) x 1 15h 30,6 11,4s/1,0 NR NR Non
Marrone, 201236 73/H 2h 14 D (110) x 2 9h 38,0 NR/1,1 NR NR Non
Lee, 201237 64/M 3h30 8 D (150) x 2 NR 37,6 NR/1,1 NR NR Non
Sangha, 201238 51/M 2h30 15 D (150) x 2 16h 30,7 NR/1,1 26,4 NR Non
Pfeilschifter, 201313 77/F 1h30 15 D (150) x 2 Inconnu 20,0 NR/1,1 20 NR Non
Jayathissa, 201339 67/M 2h NR D (150) x 2 Inconnu 28,0 NR/NR NR NR HIC et décès
Fluri, 201340 83/M 3h30 9 R (15) x 1 21h 41,9 NR/1,4 18,9 <seuil Non
Breuer, 201341 48/M 1h10 NR D (150) x 2 9h NR NR NR 0 ng/ml Non
Kawiorski, 201442 83/F 4h 18 R (15) x 1 22h 36,9 10,7/0,9 NR NR Non
Van Hooff, 201443 80/M 2h15 19 R (20) x 1 24h 29,4 44%/1,8 NR NR Hématurie
mineure
Kate, 201430 61/M 2h 2 D (150) x 2 10h N N N NR Non
Tabata, 201444 79/M 1h45 10 D (110) x 2 37 1,3 NR NR Non
Seiffge, 201445 74 NR 12 R (20) x 1 18h 25,0 83%/1,1 15 10 ng/ml Non
78 NR 8 R (20) x 1 22h 29,0 62%/1,3 18 67 ng/ml Non
Bornkamm, 201446 81/M 3h15 19 R (20) x 1 24-26h N N NR Non
Ishihara, 201447 80/M 2h 10 R (10) x 1 6h 46,0 22,6s/2,0 NR NR Non
Korya, 201448 71/M NR 7 R (?) >4h 31,6 15,1s/1,2 NR NR Non
Neal, 201449 79/F 3h05 27 R (20) x 1 15-17h 23 NR/1,1 NR 25 ng/ml Non
Inaishi, 201450 72/M 2h40 11 D (110) x 2 7h10 39,1 NR/NR NR NR Non
Govindarajan, 201451 59/M NR 9 D (150) x 2 10h 30 NR/1,0 NR NR Non
De Smedt, 201452 74/M 4h30 8 A (5) x2 8h30 N N/NR NR NR Non
Kawiorski, 201442 83/F 3h15 18 R (15) x 1 22h 26,9 10,7/0,9 NR NR Non
Landais, 201553 76/F 3h30 4 R (15) x 1 5h45 NR 55%/1,5 NR NR Non
Cappellari, 201518 72/F NR 20 D (150) x 2 13h N NR/1,15 NR NR Non
Nardetto, 201554 78/M 3h30 21 R (15) x 1 26h N N NR NR Non
Berrouschot, 2016 76/M 2h30 11 D (110) x 2 3h30 73,3 NR 218 NR Non
Schäfer, 2016 67/F NR 10 D (150) x 2 NR NR NR 130 NR Non
D=dabigatran – R=rivaroxaban – A=apixaban – N=normal – NR=non rapporté.

22