Tese Doutorado Fernanda Bettanin

CIÊNCIA & TECNOLOGIA
QUÍMICA
UNIVERSIDADE FEDERAL DO ABC

CENTRO DE CIÊNCIAS NATURAIS E HUMANAS
Programa de Pós-Graduação em Ciência & Tecnologia - Quı́mica
FERNANDA BETTANIN
Estudo Teórico de Porfirinas, Ftalocianinas

e Clorinas com Ênfase para Aplicação em
Terapia Fotodinâmica
TESE DE DOUTORADO
2015
CENTRO DE CIÊNCIAS NATURAIS E HUMANAS
Programa de Pós-Graduação em Ciência & Tecnologia - Quı́mica
FERNANDA BETTANIN
Estudo Teórico de Porfirinas, Ftalocianinas

e Clorinas com Ênfase para Aplicação em
Terapia Fotodinâmica
Tese apresentada ao Centro de Ciências Naturais

e Humanas da Universidade Federal do ABC para
obtenção do Tı́tulo Doutor em Ciência & Tecnologia -
Quı́mica
Orientadora: Profa. Dra. Paula Homem de Mello
Santo André
05/2015
AGRADECIMENTO
Aos meus pais por terem me apoiado nessa fase tão desafiadora da minha vida, me
dando suporte psicológico e financeiro.
À minha orientadora, Paula Homem de Mello, por todo o conhecimento passado, sendo
sempre atenciosa, motivadora e compreensiva.
Aos meus colegas do Laboratório ABCSim por todo carinho e por me aturar até mesmo
nos piores dias.
Aos professores colaboradores Maurı́cio D. Coutinho Neto, Ronei Miotto, Rodrigo
Cordeiro, Anderson Orzari Ribeiro e Luı́s Gustavo Dias.
À Profa. Dra. Benedetta Mennucci por ter me possibilitado o estágio em Pisa, na
Itália, e ao grupo Molecolab por todo o apoio.
Às amigas-irmãs que fiz na Itália, “As lindas”, sem vocês seria muito mais triste e
difı́cil.
À UFABC e Cenapad pela infra-estrutura e a FAPESP pelo apoio financeiro.
“Se fracassar, ao menos que
fracasse ousando grandes feitos,
de modo que a sua postura não
seja nunca a dessas almas frias e
tı́midas que não conhecem nem
a vitória nem a derrota.”
Theodore Roosevelt
“O cientista não é o homem que

fornece as verdadeiras respostas;
é quem faz as verdadeiras
perguntas.”
Claude Lévi-Strauss
RESUMO
Bettanin, F.; Estudo Teórico de Porfirinas, Ftalocianinas e Clorinas com

Ênfase para Aplicação em Terapia Fotodinâmica. 2015. 186 pg. Tese - Programa
de Pós-Graduação em Ciência & Tecnologia - Quı́mica. Centro de Ciências Naturais e
Humanas, Universidade Federal do ABC, Santo André.
Neste trabalho é apresentado o estudo de moléculas fotossensibilizadoras das famı́lias de

ftalocianinas, porfirinas e clorinas, com diferentes ligantes e ı́ons complexados (Zn+2 , Al+3 e
Si+4 ), com intuito de avaliar, por meio de métodos computacionais, propriedades relevantes
para a aplicação em Terapia Fotodinâmica (PDT). Na primeira parte do trabalho, foi
estabelecida uma metodologia apropriada para estudar todas as moléculas propostas de
forma rápida e acurada. Por isso, foi escolhida a Teoria do Funcional da Densidade e a
melhor combinação de funcional e base encontrada foi B3LYP/LanL2DZ para otimização
e OLYP/6-31g(d) para estados excitados. O efeito do solvente foi incluı́do pelo modelo de
solvatação IEFPCM, primeiramente simulando com THF, com intuito de comparar com os
dados experimentais. Foram obtidas propriedades como área, volume, dipolo, energia dos
orbitais de fronteira e transições eletrônicas de todas as moléculas estudadas com intuito
de compará-las e definir quais os ligantes e ı́ons complexados são capazes de modificar
essas propriedades com foco em PDT. A terceira parte do trabalho consistiu em estudar a
formação de dı́meros de algumas dessas moléculas, já que a formação dos mesmos podem
afetar as transições eletrônicas, inviabilizando a PDT. Esse estudo foi feito incluindo as
correções DCACP’s capazes de corrigir o funcional BLYP para simular forças de dispersão,
responsáveis pela formação de dı́meros. Na quarta parte desse trabalho, foi simulada por
Dinâmica Molecular uma ftalocianina inserida em uma bicamada lipı́dica e, associada à
Mecânica Quântica, foi possı́vel acessar os estados eletrônicos da molécula. Esses estados
eletrônicos foram comparados com um segundo método para tratar estados eletrônicos ao
longo de uma bicamada lipı́dica, que consiste em um gradiente dielétrico que representa
uma membrana, com o intuito de escolher um método mais rápido e eficiente. A última
parte do trabalho utilizou esse mesmo gradiente dielétrico para estudar a fosforescência
desses compostos, ao longo da bicamada lipı́dica, mostrando que o método pode ser
empregado para esse tipo de propriedade.
Palavras-chave: DFT, IEFPCM, Dinâmica Molecular, membrana de bicamada lipı́dica,

absorção, emissão
ABSTRACT
Bettanin, F.; Theoretical study of porphyrins, phthalocyanines and chlorins

with emphasis for Photodynamic Therapy application. 2015. 186 pg. Tese -
Programa de Pós-Graduação em Ciência & Tecnologia - Quı́mica. Centro de Ciências
Naturais e Humanas, Universidade Federal do ABC, Santo André.
In this work, it is shown the study of sensitizing molecules of phthalocyanines, porphyrins

and chlorins families, with different ligands and ions complexed (Zn+2 , Al+3 and Si+4 ),
in order to assess, by computational methods, relevant properties for photodynamic the-
rapy (PDT) application. In the first part of the work, was established an appropriate
methodology to study all proposed molecules quickly and accurately. So it was chosen
the Density Functional Theory and the best funcional-basis set combination found was
B3LYP/LANL2DZ for optimization anf OLYP/6-31g(d) for excited states. The solvent
effects were added by the solvation model IEFPCM, in order to represent the outside
and inside of a lipid bilayer, respectively. In the second part of this work were obtained
properties such as area, volume, dipole, frontier orbitals energy and electronic transitions
of all molucules studied in order to compare them and define which complexed ions and
ligands are able to modify these properties with focus on PDT. The third part studied
dimers formation of some of these molecules, since this formation may affect the eletronic
transitions, invalidating PDT. This study was performed with the DCACP’s corrections
applied to BLYP functional to simulate dispersion forces, responsible for the dimers
formation. In the fourth part of this work, was simulated by molecular dynamics one
phthalocyanine inserted into a lipid bilayer and, associated with quantum mechanics, it
was possible to acess the electronic states of the molecule. These electronic states were
compared with a second method for theating electronic states along a lipid bilayer with
consists of a dielectric gradient that represents a membrane, in order to choose a more
rapid and efficient method. The last part of this study used the same dielectric gradient
to study the phosphorescence, along the lipid bilayer, showing that this method can be
employed for this kind of property.
Keywords: DFT, IEFPCM, Molecular Dynamics, membrane lipid bilayer, absorption,

emission
Lista de ilustrações
Figura 1 – Processos fı́sicos que podem ocorrer após uma molécula absorver um
fóton. S0 é o estado eletrônico fundamental da molécula. S1 e T1 são
os primeiros estados excitados singleto e tripleto, respectivamente. As
setas vermelhas representam transições radiativas e as setas verdes
são as transições não-radiativas. A é absorção, F , fluorescência, P ,
fosforescência, CI, conversão interna, CIS, cruzamento intersistemas e
R, relaxação vibracional (Diagrama de Jablonski adaptado de Ochsner,
1997) [47]. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
Figura 2 – Esquema do processo da PDT, em que E é energia. . . . . . . . . . . . 20
Figura 3 – Mecanismos I e II de ação em PDT. S0 é estado fundamental singleto,
T0 é estado fundamental tripleto, S1 é estado singleto excitado e T1 é
estado tripleto excitado. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
Figura 4 – Figura esquemática de uma membrana de bicamada lipı́dica. . . . . . . 23
Figura 5 – Figura esquemática do fosfolipı́deo palmitoil-oleil-fosfatidil-glicerol (POPG). 23
Figura 6 – Estrutura de ftalocianina livre. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
Figura 7 – Estrutura de porfirina livre. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
Figura 8 – Estrutura de clorina livre. Observar ausência de uma dupla ligação no
anel esquerdo inferior, fato que difere uma clorina de uma porfirina. . . 25
Figura 9 – Espectro de absorção de uma ftalocianina livre (fornecido pelo Prof.
Anderson Orzari Ribeiro). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25
Figura 10 – Diagrama de superfı́cie potencial para molécula diatômica, dependente

da energia total da molécula e a distância entre seus núcleos RA [149]. 32
Figura 11 – Fluxograma de um algoritmo genérico de Dinâmica Molecular [187]. . . 51
Figura 12 – Representação do potencial de diedro [187]. . . . . . . . . . . . . . . . 53
Figura 13 – Representação do potencial de Lennard-Jones [187]. . . . . . . . . . . . 54
Figura 14 – Representação esquemática do algoritmo leap-frog, sendo r a posição e
v as velocidades no tempo [187]. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55
Figura 15 – Estruturas das ftalocianinas estudadas. Esfera cinza = carbono, branca

= hidrogênio, azul = nitrogênio, vermelha = oxigênio, rosa = alumı́nio,
roxa = zinco e verde = cloro. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68
Figura 16 – Estruturas das porfirinas estudadas. Esfera cinza = carbono, branca =
hidrogênio, azul = nitrogênio, vermelha = oxigênio, rosa = alumı́nio,
roxa = zinco, verde = cloro e amarelo=silı́cio. . . . . . . . . . . . . . . 71
Figura 17 – Estruturas das clorinas estudadas. Esfera cinza = carbono, branca =
hidrogênio, azul = nitrogênio e roxa = zinco. . . . . . . . . . . . . . . 72
Figura 18 – Espectros vibracionais experimentais (em pastilha de KBr) de F 4H e
F Zn 4H sobrepostos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78
Figura 19 – Espectros vibracionais experimental (em pastilha de KBr) e calculado
(B3LYP/LanL2DZ, em fase gasosa), de F 4H, sobrepostos. . . . . . . . 79
Figura 20 – Espectros vibracionais experimental (em pastilha de KBr) e calculado
(B3LYP/LanL2DZ, em fase gasosa), de F Zn 4H, sobrepostos. . . . . . 80
Figura 21 – Orbitais envolvidos nas transições relativos as bandas Qx , Qy e Soret,
calculados com OLYP/6-31g(d) em THF (IEFPCM) para F 4H. . . . . 81
Figura 22 – Orbitais envolvidos nas transições relativos as bandas Qx e Soret,
calculados com OLYP/6-31g(d) em THF (IEFPCM) para F Zn 4H. . . 81
Figura 23 – Gsolv (eV) de todas as moléculas estudadas. Colunas em azul repre-
sentam ftalocianinas, as em vermelho, porfirinas e as em verde, clorinas.
Entre parênteses, a carga de cada molécula. . . . . . . . . . . . . . . . 83
Figura 24 – Gsolv (eV) e volume (Å3 ) de todas as moléculas estudadas. . . . . . . 87
Figura 25 – Gsolv (eV) e dipolo (Debye) de todas as moléculas estudadas. As
moléculas no quadro vermelho estão representadas na Figura 26. . . . . 89
Figura 26 – Gsolv (eV) e dipolo (Debye) das moléculas no quadro vermelho da
Figura 25. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 90
Figura 27 – H≠L (u.a.) de todas as ftalocianinas estudadas. As colunas em
vermelho representam dados simulados em fase gasosa, as verdes em
clorofórmio e as azuis em água. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 92
Figura 28 – H≠L (u.a.) de todas as porfirinas e clorinas estudadas. As colunas em
vermelho representam dados simulados em fase gasosa, as verdes em
clorofórmio e as azuis em água. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 93
Figura 29 – Orbitais de fronteira HOMO-1, HOMO, LUMO e LUMO+1 de porfirina
livre (P 4H), calculados com OLYP/6-31g(d) em THF (IEFPCM). . . 94
Figura 30 – Orbitais de fronteira HOMO-1, HOMO, LUMO e LUMO+1 da porfirina
complexada com Zn (P Zn 4H), calculados com OLYP/6-31g(d) em
THF (IEFPCM). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 94
Figura 31 – Orbitais de fronteira HOMO e LUMO da porfirina complexada com Al
(P Al 4H), calculados com OLYP/6-31g(d) em THF (IEFPCM). . . . . 95
Figura 32 – Orbitais de fronteira HOMO, LUMO e LUMO+1 de porfirina P 4b1cA,
calculados com OLYP/6-31g(d) em água (IEFPCM). . . . . . . . . . . 95
Figura 33 – Orbitais de fronteira HOMO e LUMO da porfirina P 4fenil, calculados
com OLYP/6-31g(d) em água (IEFPCM). . . . . . . . . . . . . . . . . 95
Figura 34 – Orbital de fronteira HOMO para as moléculas F 1oacc0 e F n2acc0,
calculados com OLYP/6-31g(d) em água (IEFPCM). . . . . . . . . . . 96
água (IEFPCM). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 96
água (IEFPCM). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 96
Figura 37 – Energia do orbital HOMO (u.a.) de todas as ftalocianinas estudadas.
As colunas em vermelho representam dados simulados em fase gasosa,
as verdes em clorofórmio e as azuis em água. . . . . . . . . . . . . . . . 98
Figura 38 – Energia do orbital HOMO (u.a.) de todas as porfirinas e clorinas
estudadas. As colunas em vermelho representam dados simulados em
fase gasosa, as verdes em clorofórmio e as azuis em água. . . . . . . . . 99
Figura 39 – Energia do orbital LUMO (u.a.) de todas as ftalocianinas estudadas.
As colunas em vermelho representam dados simulados em fase gasosa,
as verdes em clorofórmio e as azuis em água. . . . . . . . . . . . . . . . 101
Figura 40 – Energia do orbital LUMO (u.a.) de todas as porfirinas e clorinas
estudadas. As colunas em vermelho representam dados simulados em
fase gasosa, as verdes em clorofórmio e as azuis em água. . . . . . . . . 102
Figura 41 – Gsolv (eV) e comprimento de onda de absorção da banda Qx (nm) de
todas as moléculas estudadas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109
Figura 42 – Gráfico de correlação de todas as variáveis estudadas. . . . . . . . . . . 111
Figura 43 – Análise HCA para amostras de todas as moléculas, considerando nove
das doze variáveis estudadas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 112
Figura 44 – Análise HCA para variáveis, considerando nove das doze estudadas,
para todo o conjunto de moléculas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 113
Figura 45 – Análise PCA, gráfico de scores considerando nove das doze variáveis
estudadas, para todo o conjunto de moléculas. . . . . . . . . . . . . . . 114
Figura 46 – Análise PCA, gráfico de loadings considerando nove das doze variáveis
estudadas, para todo o conjunto de moléculas. . . . . . . . . . . . . . . 115
Figura 47 – Análise HCA para amostras de todas as moléculas, considerando cinco
variáveis. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117
Figura 48 – Análise HCA para variáveis, considerando cinco delas, para todas as
moléculas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 118
Figura 49 – Análise PCA, gráfico de scores considerando cinco variáveis, para todas
as moléculas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 119
Figura 50 – Análise PCA, gráfico de loadings considerenado cinco variáveis, para
todas as moléculas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 120
Figura 51 – Estruturas dos dı́meros de F 4H utilizados após otimização incluindo
DCACP’s. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123
Figura 52 – Estruturas do dı́mero de P 4H utilizados após otimização incluindo
DCACP’s. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123
Figura 53 – Estruturas dos dı́meros de P Al 4H utilizados após otimização incluindo
DCACP’s. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123
Figura 54 – Estrutura do dı́mero de P Zn 4H utilizado após otimização incluindo
DCACP’s. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 124
Figura 55 – Estruturas dos dı́meros de P Si 4H utilizados após otimização incluindo
DCACP’s. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 124
Figura 56 – Estrutura do dı́mero de P 4fenil utilizado após otimização incluindo
DCACP’s. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 124
Figura 57 – Estruturas dos dı́meros de P 4b2cAC utilizados após otimização in-
cluindo DCACP’s. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 125
Figura 58 – Estrutura do dı́mero de F 2nh3 utilizado após otimização incluindo
DCACP’s. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 125
Figura 59 – Ciclo termodinâmico usado no processo de dimerização. . . . . . . . . . 126
Figura 60 – Gráfico do Gsolvatação de cada dı́mero pelo seu comprimento de
absorção máximo em água e clorofórmio, além dos ⁄máx de absorção de
cada monômero. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 130
Figura 61 – Gráfico da distância (Å) entre o centro de massa dos grupos fosfato das
duas camadas lipı́dicas da membrana pelo tempo de simulação (ns),
onde a curva preta representa Dinâmica F e a curva vermelha, Dinâmica
P. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 132
Figura 62 – Gráfico da área (Å2 ) ocupada por um lipı́deo, pelo tempo de simulação
(ns), onde a curva preta representa Dinâmica F e a curva vermelha,
Dinâmica P. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 132
Figura 63 – Orientação da molécula F 2nh3 (Dinâmica F), onde as esferas laranjas
são os grupos fosfato e as esferas azuis representam as caudas dos lipideos.134
Figura 64 – Orientação da molécula P 4b2cAT (Dinâmica P), onde as esferas laranjas
são os grupos fosfato e as esferas azuis representam as caudas dos lipideos.135
Figura 65 – Gráfico da orientação das moléculas F 2nh3 (linha preta) e P 4b2cAT
(linha vermelha) durante o tempo da dinâmica molecular, sendo o ângulo
da orientação feito entre a normal do plano da molécula e o eixo z. . . 135
Figura 66 – Gráfico da profundidade das moléculas F 2nh3 (linha preta) e P 4b2cAT
(linha vermelha) durante o tempo de simulação, obtido a partir da
densidade de massa da molécula em relação ao eixo z. . . . . . . . . . . 136
Figura 67 – Histograma da energia de absorção das bandas Qx (vermelho) e Qy
(azul) da molécula em fase gasosa. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 137
(azul) da molécula inserida na membrana. . . . . . . . . . . . . . . . . 137
Figura 69 – Representação esquemática de uma monocamada construı́da pelo modelo
contı́nuo eletrostático. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 138
Figura 70 – Energia de absorção em eV (eixo y) das bandas Qx (azul) e Qy (vermelho)
da molécula F 2nh3 dos 10 pontos calculados ao longo do perfil de
permissividade. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 139
(azul) da molécula em água. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 140
Figura 72 – Estruturas das ftalocianinas otimizadas por DFT/B3LYP/LanL2DZ

em fase gasosa. Esfera cinza = carbono, branca = hidrogênio, azul =
nitrogênio, vermelha = oxigênio, rosa = alumı́nio, roxa = zinco e verde
= cloro. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 169
Figura 73 – Estruturas das porfirinas otimizadas por DFT/B3LYP/LanL2DZ em
fase gasosa. Esfera cinza = carbono, branca = hidrogênio, azul =
nitrogênio, vermelha = oxigênio, rosa = alumı́nio, roxa = zinco, verde
= cloro e amarelo=silı́cio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 173
Figura 74 – Estruturas das clorinas otimizadas por DFT/B3LYP/LanL2DZ em fase
gasosa. Esfera cinza = carbono, branca = hidrogênio, azul = nitrogênio
e roxa = zinco. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 174
Lista de tabelas
Tabela 1 – Porcentagens de Hartree-Fock e origens da troca e da correlação dos

funcionais B3LYP, B3PW91, OLYP e M06-L . . . . . . . . . . . . . . 37
Tabela 2 – Parâmetros utilizados em cada passo da dinâmica molecular realizada . 73
Tabela 3 – Valores de RMDS gerados pela sobreposição das geometrias calcula-

das pelas metodologias (funcional/base) de 1 à 6, com a estrutura
cristalográfica para F 4H e F Zn 4H . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75
Tabela 4 – Comprimentos de onda máximo (⁄máx ) de absorção (nm) referentes às
principais bandas do espectro UV-visı́vel (Qx , Qy e Soret), diferença
entre os ⁄máx das bandas Qy e Soret e erros (%) destes em relação aos
dados experimentais (em THF) para F 4H calculados com B3LYP/6-
31g(d), com geometrias obtidas pelos métodos 1, 5 e 6, em THF (IEFPCM) 76
Tabela 5 – Comprimentos de onda máximo (⁄máx ) de absorção (nm) referentes
às principais bandas do espectro UV-visı́vel (Qx e Soret), a diferença
entre os ⁄máx das bandas Qx e Soret e erros (%) destes em relação aos
dados experimentais (em THF) para F Zn 4H calculados com B3LYP/6-
31g(d), com geometrias obtidas pelos métodos 1, 5 e 6, em THF (IEFPCM) 76
Tabela 6 – Número de onda (‹) em cm≠1 do principal pico do espectro vibracional
experimentais (fase sólida) e calculados (fase gasosa) por diversas meto-
dologias (funcional/base), de F 4H e F Zn 4H e erros (%) destes em
relação aos dados experimentais . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77
Tabela 7 – Comprimentos de onda máximo (⁄máx ) de absorção (nm) experimental
e calculado com diversas metodologias, em THF (exceto para ZINDO,
em fase gasosa), referentes às bandas Qx , Qy e Soret, diferença entre
Qy e Soret e os erros (%) entre o ⁄máx experimental e calculado, para
F 4H . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79
Tabela 8 – Comprimentos de onda máximo (⁄máx ) de absorção (nm) experimental
e calculado com diversas metodologias, em THF (exceto para ZINDO,
em fase gasosa), referentes às bandas Q e Soret, diferença entre Q e
Soret e os erros entre ⁄máx experimental e calculado, para F Zn 4H . . 80
Tabela 9 – Carga, área grid (Å2 ), área aproximada (Å2 ), volume (Å3 ) e dipolo
(Debye) de todas as moléculas estudadas. . . . . . . . . . . . . . . . . . 86
Tabela 10 – Energia (eV), comprimento de onda ⁄máx (nm), força do oscilador
(f ), orbitais envolvidos e suas contribuições, e dipolo de transição
das transições, calculadas via DFT/OLYP/6-31g(d) em clorofórmio
(IEFPCM), responsáveis pelas bandas Q das ftalocianinas estudadas . 104
(f ), orbitais envolvidos e suas contribuições, e dipolo de transição das
transições, calculadas via DFT/OLYP/6-31g(d) em água (IEFPCM),
responsáveis pelas bandas Q das ftalocianinas estudadas . . . . . . . . 105
(f ), orbitais envolvidos e suas contribuições, e dipolo de transição
das transições, calculadas via DFT/OLYP/6-31g(d) em clorofórmio
(IEFPCM), responsáveis pelas bandas Q das porfirinas estudadas . . . 107
(f ), orbitais envolvidos e suas contribuições, e dipolo de transição das
transições, calculadas via DFT/OLYP/6-31g(d) em água (IEFPCM),
responsáveis pelas bandas Q das porfirinas estudadas . . . . . . . . . . 108
Tabela 14 – Energia do dı́mero, do monômero, energia de dimerização ( Efdim,DCACP
g ),
em u.a., e distância (Å) entre os monômeros no dı́mero . . . . . . . . . 125
Tabela 15 – G0solv em clorofórmio e em água (obtido com IEFPCM), Edim,DCACP
fg
e Gsolv em clorofórmio e em água, em u.a. . . . . . . . . . . . . . . . 126
0
Tabela 16 – Comprimentos de onda máximo (⁄máx ) de absorção (nm) e força do

oscilador das principais transições dos dı́meros estudados e seus monômeros128
Tabela 17 – Medições experimentais e cálculos computacionais, encontrados na
literatura, para os parâmetros espessura (Å) e área por lipı́deo (Å2 ) . . 133
Tabela 18 – Energia de absorção (eV), comprimento de onda (nm) e dipolo das
bandas Qx e Qy , bem como a diferença de energia entre elas, geradas
pelos métodos QM/MMPol, com e sem a presença da membrana, e
contı́nuo eletrostático . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 139
Tabela 19 – Energia de absorção (eV), comprimento de onda (nm) e dipolo das
bandas Qx e Qy , bem como a diferença de energia entre elas, geradas
pelos métodos QM/MMPol, com e sem a presença da membrana, e
contı́nuo eletrostático . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 142
Tabela 20 – Comprimentos e onda de absorção referentes as principais bandas do

espectro UV-visı́vel(Qx , Qy e Soret), diferença entre os comprimentos
de onda das bandas Qy e Soret e erros (%) destes em relação aos dados
experimentais (em fase gasosa [29]) de F 4H calculados com B3LYP/6-
31g(d), com geometrias obtidas por todos os métodos utilizados para
otimização de geometria, em fase gasosa . . . . . . . . . . . . . . . . . 165
Tabela 21 – Comprimentos e onda de absorção referentes as principais bandas do
espectro UV-visı́vel (Qx e Soret), diferença entre os comprimentos de
onda das bandas Qx e Soret e erros (%) destes em relação aos dados
experimentais (em THF) de F Zn 4H calculados com B3LYP/6-31g(d),
com geometrias obtidas por todos os métodos utilizados para otimização
de geometria, em fase gasosa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 165
Tabela 22 – Comprimentos de onda ⁄ (nm) experimental (em fase gasosa [29]) e
calculado com diversas metodologias em fase gasosa, referentes as bandas
Qx e Soret, diferença entre Qx e Soret e os erros entre comprimentos
de onda experimental e calculado, para F Zn 4H . . . . . . . . . . . . 169
Tabela 23 – Comprimentos de onda ⁄ (nm) experimental (em THF) e calculado
com diversas metodologias (fase gasosa), referentes as bandas Qx e
Soret, diferença entre Qx e Soret e os erros entre comprimentos de onda
experimental e calculado, para F Zn 4H . . . . . . . . . . . . . . . . . 169
Tabela 24 – Energia livre de Gibbs em fase gasosa ( Gf g ) e em água ( Gag ) e
diferença entre elas ( Gsolv ) de todas as moléculas estudadas. [1]
Cálculo não convergido. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 172
Tabela 25 – Energias (u.a.) dos orbitais HOMO ( H ), LUMO ( L ) e diferença
entre eles ( H≠L ) em u.a. e eV, para todas as ftalocianinas estudadas . 175
Tabela 26 – Energias (u.a.) dos orbitais HOMO ( H ), LUMO ( L ) e diferença
entre eles ( H≠L ) em u.a. e eV, para todas as porfirinas e clorinas
estudadas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 176
Tabela 27 – Energia (eV), comprimento de onda ⁄ (nm), força do oscilador (f ), orbi-
tais envolvidos e suas contribuições, e dipolo das transições, calculadas
via DFT/OLYP/6-31g(d) em fase gasosa, responsáveis pelas bandas Q
das ftalocianinas estudadas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 177
tais envolvidos e suas contribuições, e dipolo de transição das transições,
calculadas via DFT/OLYP/6-31g(d) em fase gasosa (IEFPCM), res-
ponsáveis pelas bandas Q das porfirinas estudadas . . . . . . . . . . . 178
tais envolvidos e suas contribuições, e dipolo de transição das transições,
calculadas via DFT/OLYP/6-31g(d) em fase gasosa (IEFPCM), res-
ponsáveis pelas bandas Q das clorinas estudadas . . . . . . . . . . . . 179
Tabela 30 – Eemissão em eV e em nm correspondente a fosforescência, ao longo da
membrana descrita por IEFPCM, de todas as ftalocianinas estudadas
(parte1/2) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 179
Tabela 31 – Eemissão em eV e em nm correspondente a fosforescência, ao longo da
membrana descrita por IEFPCM, de todas as ftalocianinas estudadas
(parte2/2) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 180
Tabela 32 – Eemissão em eV e em nm correspondente a fosforescência, ao longo
da membrana descrita por IEFPCM, de todas as porfirinas e clorinas
estudadas (parte1/2) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 181
Tabela 33 – Eemissão em eV e em nm correspondente a fosforescência, ao longo
da membrana descrita por IEFPCM, de todas as porfirinas e clorinas
estudadas (parte2/2) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 182
Sumário
Sumário . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
1 Introdução . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
2 Revisão da Literatura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18
2.1 Terapia Fotodinâmica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18
2.1.1 Mecanismos de Ação em PDT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18
2.2 Membrana Fosfolipı́dica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22
2.3 Estrutura e Propriedades de Ftalocianinas, Porfirinas e Clorinas . . . . . . 24
2.4 Estudos Teóricos sobre os Sistemas em Questão . . . . . . . . . . . . . . . 27
3 Métodos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30
3.1 Mecânica Quântica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30
3.2 Funções de Onda para Sistemas Moleculares . . . . . . . . . . . . . . . . . 32
3.3 Teoria do Funcional da Densidade . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34
3.4 Forças de dispersão . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
3.5 Modelo Contı́nuo de Solvatação . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38
3.5.1 Membrana simulada com modelo contı́nuo polarizável . . . . . . . . 45
3.5.1.1 Construção do Perfil de Constante Dielétrica . . . . . . . . 49
3.6 Dinâmica Molecular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50
3.6.1 Condições Iniciais . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51
3.6.2 Cálculo dos potenciais . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52
3.6.3 Equações de movimento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53
3.6.3.1 Algoritmo de Verlet . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54
3.6.3.2 Algoritmo de leap-frog . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55
3.6.4 Cálculo de propriedades . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56
3.6.5 Limitações e aspectos importantes da dinâmica molecular . . . . . . 56
3.6.6 Dinâmica Molecular de sistemas lipı́dicos . . . . . . . . . . . . . . . 57
3.7 Método hı́brido: Mecânica Quântica e Mecânica Molecular . . . . . . . . . 58
4 Objetivos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62
5 Metodologia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63
6 Resultados e Discussão . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75
6.1 Estudo Metodológico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75
6.1.1 Otimização de geometria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75
6.1.2 Espectro Vibracional . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76
6.1.3 Espectro de absorção . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78
6.2 Análise de propriedades . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81
6.2.1 Propriedades de Solvatação . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81
6.2.2 Propriedades eletrônicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91
6.2.2.1 Espectro de absorção . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103
6.2.3 Análise de componentes principais (PCA) e hierárquica (HCA) . . . 110
6.3 Dı́meros . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 122
6.4 Interação entre fotossensilizador e membrana de bicamada lipı́dica . . . . . 131
6.4.1 Dinâmica Molecular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131
6.4.1.1 Equilı́brio da membrana . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131
6.4.1.2 Equilı́brio da molécula . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 134
6.4.2 Método hı́brido QM/MMPol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 136
6.4.3 Membrana descrita por IEFPCM (Modelo contı́nuo eletrostático) . 137
6.5 Fosforescência . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 140
7 Conclusões . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 143
Referências . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 146
A Apêndice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 165
B SÚMULA CURRICULAR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 183
16
1 Introdução
Estudos em sı́ntese, estrutura, espectroscopia e dinâmica fotofı́sica com porfirinas livres,

metaloporfirinas e derivados (assim como ftalocianinas e clorinas) tem crescido muito nas
últimas décadas , devido às suas propriedades catalı́ticas, espectrofotométricas, magnéticas
e eletroquı́micas, que abrem um grande leque de aplicações. A participação dessa classe
de moléculas em sistemas biológicos para armazenamento e transferência de oxigênio e
de moléculas pequenas, no metabolismo, na fotossı́ntese e as suas propriedades redox as
tornam importantes em muitos processos, o que faz imprescindı́vel para várias áreas de
ciência e tecnologia o estudo de sua estrutura eletrônica, incluindo estados excitados e
dinâmica de relaxação [2, 7–11].
As propriedades eletrônicas das porfirinas e metaloporfirinas as tornam úteis em
sensores quı́micos [2, 7, 9], o que leva a muitas aplicações como terapia fotodinâmica
[12–15], captação de luz [16, 17], armazenamento óptico [18], catálise [19, 20], entre outras
aplicações. Os perfis de absorção UV/visı́vel das porfirinas permitem que sejam utilizadas
como sensibilizadores para células solares [21–23]. Por exemplo, os OLED’s para displays
de grande área plana são industrialmente feitos com emissões verdes e azuis, e mais
recentemente têm sido estudados emissores vermelhos derivados de porfirina, que têm
eficiência quântica elevada [24, 25].
As porfirinas, ftalocianinas e seus derivados são consideradas as principais classes de
moléculas que podem ser aplicadas como fotossensibilizadores em terapia fotodinâmica
(PDT – photodynamic therapy) [12, 26–28], aplicação que é o foco desta tese. Muitos
fotossensibilizadores (FS) têm sido testados, porém poucos apresentam propriedades ideais
e por isso estudos recentes têm interesse no desenvolvimento de novos fotossensibilizadores
com maior eficácia [26].
2 Revisão da Literatura
2.1 Terapia Fotodinâmica

A terapia fotodinâmica (PDT) é um tratamento promissor contra vários tipos de
câncer, primeiramente utilizada pelos egı́pcios a aproximadamente 4000 anos atrás, pela
administração oral de uma planta e radiação solar para tratar vitiligo. Gregos e ı́ndios
também a utilizaram para tratamento de psorı́ase. Foi redescoberta no século 20, pelo
dinamarquês Niels Finsen, que por isso recebeu o premio Nobel em 1903 [29].
O tratamento por PDT consiste na administração local ou sistêmica de um FS,
seguida de irradiação com luz visı́vel de um comprimento de onda compatı́vel com a
absorção do mesmo. A administração sistêmica (oral ou endovenosa) é feita em casos de
tumores gastrointestinais, cerebrais ou broncopulmonares; casos de tumores no endométrio
ou carcinomas na bexiga, por instilação; e para tumores cutâneos, a administração
local (topicamente) [30]. A irradiação ocorre após um perı́odo de tempo em relação a
administração, no qual o FS se espalha pelo organismo. Apenas as células expostas à
luz sofrerão o efeito citotóxico das espécies letais geradas pelos mesmos (especialmente
oxigênio singleto), danificando componentes celulares como membranas, proteı́nas e ácidos
nucléicos irreversivelmente [23,29,31–35]. Esses danos causam a morte celular por apoptose,
necrose ou autofagia (ou combinação delas) dependendo do tipo de FS, dose utilizada no
tratamento, localização intracelular do FS, potencial metabólico da célula e seu genótipo
[36].
Esta seletividade das células danificadas é o que torna o método mais eficaz e com
menores efeitos colaterais que os métodos tradicionais para tratamento de câncer como a
quimioterapia e a radioterapia, que destroem também células normais vizinhas às células
tumorais [32, 34, 37].
A PDT ainda está restrita ao tratamento de regiões superficiais ou cavidades. É um
método pouco invasivo, podendo ser aplicado repetitivamente no mesmo local, e não impede
que outros tratamentos como quimioterapia e radioterapia sejam utilizados antes ou depois
dele. Além disso, a PDT pode ser usada em outros tratamentos como dermatológicos, de
neoplasia, artrite reumatoide, arteriosclerose, inativação de micro-organismos, infecções
bacterianas, doenças tropicais como malária e leishmaniose, entre outros [30, 38–46].
2.1.1 Mecanismos de Ação em PDT

Para propor os mecanismos de ação dos corantes na PDT, é necessário entender os
processos de absorção e emissão de luz por moléculas. A Figura 1 esquematiza os processos
descritos a seguir.
Figura 1: Processos fı́sicos que podem ocorrer após uma molécula absorver um fóton. S0
é o estado eletrônico fundamental da molécula. S1 e T1 são os primeiros estados
excitados singleto e tripleto, respectivamente. As setas vermelhas representam
transições radiativas e as setas verdes são as transições não-radiativas. A é absorção, F ,
fluorescência, P , fosforescência, CI, conversão interna, CIS, cruzamento intersistemas
e R, relaxação vibracional (Diagrama de Jablonski adaptado de Ochsner, 1997) [47].
Quando uma molécula no seu estado fundamental (S0 ) absorve um fóton, ocorre
transição eletrônica, em que o elétron é promovido para um estado excitado mais energético.
Juntamente à transição eletrônica da molécula, podem ocorrer também transições rotacio-
nais e vibracionais. Assim, bandas de absorção eletrônica geralmente são muito largas
porque vários nı́veis rotacionais e vibracionais diferentes correspondem a nı́veis de energia
muito próximos [48, 49].
Quando uma molécula, que no seu estado eletrônico fundamental é singleto (possui
dois elétrons com spins opostos em um orbital molécular de mais baixa energia) absorve
um fóton, ela é promovida deste estado fundamental S0 para um estado eletrônico singleto
excitado S1 , onde um dos elétrons do orbital de mais baixa energia é impulsionado para
um orbital de energia mais alta, mantendo o mesmo spin. Geralmente, o primeiro processo
que ocorre após a absorção é a relaxação vibracional ao nı́vel vibracional mais baixo de S1 .
Essa transição sem radiação é chamada de R1 , em que a energia vibracional é transferida
para o meio em forma de calor [48, 49].
Outro processo que pode ocorrer sem radiação, é chamado de conversão interna (CI),
quando a molécula entra em um nı́vel vibracional S0 altamente excitado que possui a mesma
energia de S1 . Neste caso, quando a molécula volta ao estado fundamental transferindo
sua energia para o meio através de colisões, sem radiação, o processo é chamado de R2
[48, 49].
A molécula também pode passar de S1 para o nı́vel excitado tripleto T1 , processo
chamado de cruzamento intersistemas (CIS), pois é uma transição onde o elétron que foi
19
Célula(Cancerosa(
LUZ(
(2º)(
Estado(Excitado( Estado(Excitado(
Corante( (4º)(
(3º)( (5º)( Oxigênio(
fotossensível( E(
(1º)(
Estado( Estado(
Fundamental( Fundamental(
Figura 2: Esquema do processo da PDT, em que E é energia.
elevado para um nı́vel de mais alta energia, inverte seu spin, tornando a molécula tripleto
(estado eletrônico com um elétron desemparelhado). Depois disso, a molécula pode sofrer
a relaxação vibracional R3 , indo para um nı́vel vibracional de T1 de menor energia. A
molécula ainda pode sofrer outro cruzamento interssistemas para voltar para S0 , e por fim
passar pela relaxação vibracional R4 . A molécula sofre transição radiativa ao passar de S1
para S0 (entre estados de mesmo spin, chamada de fluorescência) bem como de T1 para S0
(chamada de fosforescência, transição radiativa entre estados de diferentes spins) [48, 49].
As taxas relativas a CI, CIS, fluorescência e fosforescência dependem da molécula,
do solvente e de condições de temperatura e pressão. O tempo de vida da fluorescência é
considerado curto (10≠8 a 10≠4 s), e o tempo de vida da fosforescência é relativamente
longo (10≠4 a 102 s). Em virtude das relaxações, a fluorescência e a fosforescência têm
menor energia do que a radiação absorvida, emitindo em comprimento de onda maior do
que absorvido [26, 48, 49].
Neste trabalho, os FS estudados absorvem luz sofrendo uma excitação de S0 indo para
o estado singleto excitado S1 . Depois disso, sofrem relaxação não-radiativa realizando
cruzamento intersistemas populando o estado excitado T1 , cuja duração é maior que o
estado S1 . Quando sofrem decaimento para o estado fundamental S0 , podem transferir
energia para a molécula de oxigênio ou moléculas intermediárias ou até mesmo o solvente,
que se encontram nos tecidos e organelas celulares [47]. Essas moléculas, ao receber essa
energia vinda do FS, formam as chamadas espécies reativas de oxigênio: ânion radical
superóxido (O2•≠ ), peróxido de hidrogênio (H2 O2 ), dioxigênio singleto (1 O2 ), e radical
hidroxilo (HO• ). Alguns autores também consideram o peroxinitrito (ON OO≠ ) como
espécie reativa de oxigênio também.
A Figura 2 esquematiza o processo da PDT resumidamente incluindo os estados do
fotossensibilizador e uma das moléculas alvo, o oxigênio.
Existem dois mecanismos em PDT. O mecanismo l (fı́sico) consiste na transferência de
20
Figura 3: Mecanismos I e II de ação em PDT. S0 é estado fundamental singleto, T0 é estado
fundamental tripleto, S1 é estado singleto excitado e T1 é estado tripleto excitado.
elétron ou átomo de hidrogênio do FS para uma molécula intermediária fazendo dela um

radical ou um ı́on-radical. A maioria desses radicais reage com oxigênio levando-o para o
estado excitado S1 ou gerando intermediários, que atacam as membranas preferencialmente
via 5 aminoácidos: cisteı́na, histidina, tirosina, triptofano e metionina. Este mecanismo é
favorecido por solventes polares [39, 47, 50].
No mecanismo ll (fotoquı́mico), há transferência de energia diretamente entre o FS no
estado T1 e o oxigênio molecular no estado fundamental T0 , via uma colisão, levando o
oxigênio ao estado excitado S1 . O oxigênio excitado, assim como suas espécies reativas,
são altamente oxidantes, reagindo num raio de 45 nm com componentes celulares, como
proteı́nas, ácidos nucléicos, DNA e principalmente membranas fosfolipı́dicas. Essa reação
danifica esses componentes permanentemente, causando a morte celular. Os dois tipos
de mecanismos podem ocorrer simultaneamente e a relação entre elas varia de acordo
com tipo de FS, concentração de substrato e de oxigênio presente [47, 51]. A Figura 3
esquematiza os dois mecanismos de ação em PDT.
Assim, uma caracterı́stica do FS essencial para esta aplicação é a faixa do comprimento
de onda de luz em que este absorve (janela terapêutica), que deve ser entre 500 – 800 nm
no caso de PDT aplicado em câncer. Nessa região, a luz é dispersada em um grau menor
por tecidos de mamı́feros e é pouco absorvida pelos cromóforos endógenos como melanina,
citocromos e hemoglobina [52]. Além disso, essa faixa tem maior penetração nos tecidos
e pode ser seletivamente absorvida pelo fotossensibilizador localizado em determinado
sı́tio do organismo. A absorção acima de 800 nm (1,55 eV) não é adequada para ativar
o fotossensibilizador, portanto é necessário avaliar também o rendimento quântico deste
no estado tripleto excitado, além da energia relacionada a fosforescência. Além disso,
existem outras propriedades a serem avaliadas em um fotossensibilizador. O mesmo não
deve apresentar fototoxicidade no escuro, não ser carcinogênico ou mutagênico, deve
apresentar rápida eliminação do organismo (permanecer tempo suficiente apenas para
realizar a terapia) e meia-vida curta e deve apresentar pureza quı́mica. O comportamento
21
da formação de agregados deve ser avaliada, pois a agregação pode alterar o comprimento
de onda de absorção do FS, ou seja, o mesmo deve ser solúvel no meio em que vai ser
administrado e no meio em que vai agir no organismo ou, mesmo agregado, apresentar
comprimento de onda de absorção compatı́vel com a terapia. O FS também deve ter
baixo custo de produção (sı́ntese fácil e com alto rendimento) para que haja interesse de
industrias farmacêuticas em produzi-lo.[27, 29, 30, 32, 49, 53].
A PDT é um tratamento aprovado em muitos paı́ses como Canadá, Alemanha, França,
Japão, Brasil, entre outros [54]. Porfirinóides, chamada de primeira geração de fotos-
R
sensibilizadores, tem alta produção de oxigênio singleto e o Photofrin• foi o primeiro
medicamento aprovado (1990) como fotossensibilizador para uso em PDT, possuindo o
maior rendimento quântico (0,89) encontrado até hoje. Outros medicamentos derivados
de porfirinas, segunda geração de fotossensibilizadores, foram aprovados pela FDA (Food
and Drug Administration) e orgãos regulatórios de outros paı́ses como por exemplo a
R
benzoporfirina DBP-MA, a protoporfirina PpIX, o Levulan• (ácido 1,5-aminolevulı́nico -
ALA), o aminolevulinato de metilo (MAL), o hexaminolevulinato (HAL) e o Visudyne
•R R
(Vertiporfin). Na Rússia, foi aprovado o medicamento Photosens• , uma ftalocianina.
R R
Existem também três medicamentos feitos de clorinas aprovados: Foscan• , LS11• e
R
Photochlor• . Além disso, alguns outros medicamentos não-porfirı́nicos foram aprova-
dos ou estão em fase de testes, dentre antraquinonas, fenotiazinas, xantenos, cianinas e
curcuminóides [53, 55].
Com intuito de comparar as moléculas a serem estudadas com os medicamentos
já aprovados, foram incluı́das as moléculas referentes aos medicamentos no presente
R
estudo: Levulan• , produzido pela DUSA Pharmaceuticals, Inc., tem grande eficiência
no tratamento de lesões causadas por acne, [56] e carcinoma de células basais e células
R
escamosas, cânceres urotelial e da bexiga urinária [57]; Visudyne • , produzido pela
Novartis Pharmaceuticals, é um medicamento aprovado para o tratamento de distúrbios
vasculares oculares, como miopia patológica e sı́ndrome de histoplasmose ocular, além de
neovascularização subforeal coróide devido degeneração macular relacionada à idade [58];
R
e Foscan• , produzido pela Biolitec Pharma Ltd., é considerado um medicamento de alta
eficiência para tratamento de cânceres de cabeça e pescoço [53, 59].
2.2 Membrana Fosfolipı́dica

A membrana celular de mamı́feros é uma bicamada fluida bidimensional construı́da
por diferentes tipos de lipı́dios [60]. Estes lipı́dios são anfipáticos, ou seja, são constituı́dos
de uma extremidade (“cabeça”) hidrofı́lica e a outra extremidade constituı́da por duas
“caudas” hidrofóbicas. A “cabeça” sempre se orienta para o exterior da bicamada, onde o
meio é aquoso e as “caudas” hidrofóbicas se orientam para o interior da bicamada. No
caso em questão, foi simulada uma membrana composta do fosfolipı́deo palmitoil-oleil-
22
Figura 4: Figura esquemática de uma membrana de bicamada lipı́dica.
fosfatidil-glicerol (POPG), representado na Figura 5, representada esquematicamente na

Figura 4, onde os átomos de fósforo (esferas laranjas), ligados a oxigênios (esferas roxas),
formando a “cabeça” do lipı́deo, e suas “caudas” formada por carbonos (esferas azuis) e
hidrogênios (esferas cinzas).
PG’s são lipı́deos abundantes na natureza, mais presente nas plantas (20-30%) e
maiores constituintes das membranas bacterianas. Nos animais constitui 2% das células
sanguı́neas e são presentes nas mitocôndrias e em alguns tecidos. Por possuir cargas
negativas, PGs são responsáveis por controlar interações entre membranas-peptı́deos e
proteı́nas, como componentes de lipossomos ligados a imunidade [61]. Alguns estudos
consideram a existência de uma porcentagem de PG’s em sistemas biológicos devido alguns
papéis do mesmos nesses sistemas [62–65]. Visando utilizar um lipı́deo com carga negativa
já parametrizado para cálculos de dinâmica molecular, o lipı́deo POPG foi escolhido como
modelo para constituir a bicamada lipı́dica para os cálculos de interação da membrana
com os fotossensibilizadores.
O
O
OH
HO O O
P O
O
O O≠ Na+
Figura 5: Figura esquemática do fosfolipı́deo palmitoil-oleil-fosfatidil-glicerol (POPG).
A maioria dos trabalhos na literatura utilizaram POPG para simular membrana

bacteriana com intuito de estudar possı́veis antibióticos [64, 66, 67] entre outros estudos
[61, 68–71]. Cordeiro et al. realizaram estudos com membrana de dupla camada POPG
interagindo com meso-porfirinas para aplicação em PDT [72].
23
Figura 6: Estrutura de ftalocianina livre.
2.3 Estrutura e Propriedades de Ftalocianinas, Porfirinas e Clorinas

Moléculas das classes de ftalocianinas, porfirinas e clorinas são vastamente estudadas,
tanto na sua preparação e caracterização, quanto cálculos teóricos são realizados, principal-
mente para decifrar a espectroscopia complexa desses compostos [2,12,40,73–80]. Possuem
um sistema conjugado composto por 18 elétrons-fi. As ftalocianinas são um pouco maior,
com quatro nitrogênios e quatro anéis benzênicos a mais que as porfirinas e clorinas. As
clorinas se diferenciam das porfirinas apenas por uma ligação hidrogenada em um dos
anéis pirrólicos [74]. As Figuras 6, 7 e 8 mostram as estruturas de porfirina, ftalocianina e
clorina livres, respectivamente.
O espectro eletrônico da porfirina metalada (simetria D4h ) é caracterizado pelas bandas
Qx e Qy , relativamente fracas, que ocorrem na região do vermelho, e pela banda Soret
(ou banda B), de grande intensidade que ocorre no UV próximo. Já para a porfirina livre
(simetria D2h ), essas bandas se desdobram em 4: um par de Qx e um par de Qy .
As bandas Q e B surgem da combinação linear das transições de 1 elétron [81]. Para a
banda Q, os dipolos de transição próximos se cancelam, deixando a absorção relativamente
fraca na região do visı́vel. Para a banda B, os dipolos se somam, resultando numa intensa
Figura 7: Estrutura de porfirina livre.
24
Figura 8: Estrutura de clorina livre. Observar ausência de uma dupla ligação no anel esquerdo
inferior, fato que difere uma clorina de uma porfirina.
Fernanda Bettanin fez ótima apresentação e está aprovada.
Qx
Soret Qy
Figura 9: Espectro de absorção de uma ftalocianina livre (fornecido pelo Prof. Anderson Orzari
6
Ribeiro).
absorção na região do UV [27].

O modelo aplicado por Gouterman [82] ao espectro de absorção das porfirinas livres é
chamado four-orbital por ser caracterizado por 2 orbitais fi mais altos ocupados (HOMO
e HOMO-1) e 2 orbitais fi ú mais baixos e desocupados (LUMO e LUMO+1) [83]. Esse
modelo se aplica também as clorinas e ftalocianinas, porém as transições das ftalocianinas
livres se diferencia por apresentar apenas 2 transições relativas as bandas Qx e Qy e
quando metaladas, apresentam apenas uma transição referente a banda Q. Na Figura 9 é
apresentado um espectro de absorção em THF de uma ftalocianina livre.
A porfirina, por ter seu macrociclo totalmente insaturado, o seu primeiro estado
excitado apresenta maior energia e menor força do oscilador que a clorina [22]. Porém, as
clorinas absorvem até dez vezes mais luz na janela terapeutica, por causa do deslocamento
25
para o vermelho da principal banda de absorção causado pela saturação da dupla ligação
[84].
Para aumentar a eficiência das porfirinas livres, estudos propõem modificações em
seu centro metálico e em seus ligantes quanto ao número, posição e natureza de forma
a alterar suas propriedades espectrofotométricas, fotoquı́micas e de agregação [2]. Por
exemplo, é possı́vel aumentar a intensidade de absorção na região do visı́vel nas porfirinas
livres mudando sua estrutura básica com substituintes, mudanças na via de conjugação
ou adicionando um substituinte central [85]. O acréscimo de ligantes axiais para uti-
lização em sensores quı́micos tem grande influência em processos redox e propriedades
fotovoltaicas [7–9] e, portanto, em funções biológicas e catalı́ticas. Estes ligantes po-
dem trazer propriedades desejáveis como grande momento de dipolo, polarizabilidade
ou hiperpolarizabilidade [7]. Porfirinas com manganês têm aplicações como agentes de
aprimoramento de imagem de RMN, agentes de ligação e de radiodiagnóstico, clivagem de
DNA e oxidantes alimentı́cios [9]. A otimização de coeficientes de extinção das bandas Q
e B são um benefı́cio para as propriedades de captação de luz [21]. Os estados eletrônicos
mais elevados das porfirinas, acessados através do bombeamento da banda B e o efeito da
agregação nas suas propriedades ópticas têm despertado grande interesse [2, 3, 7–10, 86].
Ftalocianinas e clorinas possuem grande capacidade redox e possibilidade de se coorde-
nar a diferentes metais e, portanto, podem ser utilizadas em muitas aplicações citadas para
porfirinas [27, 40, 73, 74]. As metaloftalocianinas levam vantagem em relação às porfirinas
pela consideravelmente alta estabilidade térmica e por isso têm sido propostos como co-
rantes industriais, como catalisadores, em eletrodos de difusão de gás, em polı́meros eletro
e fotocondutores, em dispositivos semi-condutores, em eletrofotografia, em sensores de gás
semicondutores, em filmes de Langmuir-Blodgett, em cristal lı́quido, em catalisadores para
cátodos de célula combustı́vel e biossensores [3, 73]. Por sua atividade antimicrobiana,
clorinas também vêm sendo estudadas para terapia fotodinâmica sendo mais susceptı́veis
a mudanças na banda Q e red-shift quando com certos substituintes que as porfirinas
[27, 40]. Além disso, essas três classes de compostos são muito estudadas por participarem
de sistemas naturais, o que permite seu uso biológico na geração de oxigênio para aplicação
em PDT, por não apresentarem toxicidade na ausência de luz [87].
Apesar da grande quantidade de estudos experimentais, ainda pouco se sabe sobre os
efeitos dos substituı́ntes e do solvente nos estados excitados e sobre os mecanismos de
transferência eletrônica e de energia mediada por essas espécies [2, 3, 7, 8, 86].
2.4 Estudos Teóricos sobre os Sistemas em Questão

Em vista de melhor explicar propriedades eletrônicas e de ligação, simulações com-
putacionais sobre porfirinas e seus derivados têm sido realizadas. O primeiro estudo
ab initio com porfirinas foi realizado com uma base mı́nima [88]. Desde então, tem
26
crescido o número de estudos ab initio, principalmente com DFT (Teoria do Funcional
da Densidade) que apresenta precisão considerável e relativo baixo custo computacional
[2, 7, 8, 10, 21, 22, 24, 25, 27, 73, 86, 89–92]. Além das porfirinas, a DFT também tem sido
utilizada para o estudo das estruturas eletrônicas e obtenção de geometrias de ftalocianinas
e clorinas [73, 74].
Dentre as principais propriedades analisadas pelos trabalhos pesquisados estão: es-
trutura, espectro de absorção [2, 10, 21, 22, 24, 25, 27, 86, 89–92], propriedades eletrônicas
e emissão [2, 7–9, 21, 24, 25, 27, 73, 86, 90, 91], influência dos ligantes e do metal central
[2,7–9,21,22,25,27,33,73,85,89–91], potencial de ionização e afinidade eletrônica [8,9,24,25],
dipolo de transição e cargas atômicas [73, 92].
A maioria dos trabalhos sobre porfirinas e ftalocianinas com DFT utilizaram B3LYP
como funcional [2, 7, 10, 21, 22, 24, 25, 73, 74, 86, 89–92]. Outros funcionais utilizados foram
BLYP [27, 73], VWN-B-P [8], além de BHandHLYP [27]. T. E. Shubina e T. Clark [7]
realizaram um estudo metodológico para porfirinas de F e e Co, substituı́das com N O
e CO, e compararam os resultados obtidos com os funcionais B3LYP, OLYP, B3PW91,
M06L, com o método MP2 (as bases utilizadas foram 6-31G (d,p) e 6-311G (d,p)). Os
autores concluı́ram que B3LYP e OLYP/6-31G(d,p) apresentaram os melhores resultados
até mesmo do que o método MP2.
Zhang et al. [12] realizaram cálculos ab initio de espectros IV e Raman [93] e estimaram
o efeito da presença de isótopos no espectro IV para ftalocianinas e seus análogos.
As bases mais utilizadas são as de Pople (6-31G ou 6-311G com diferentes combinações
de funções de polarização e difusas) [2, 7, 21, 22, 24, 25, 73, 74, 86, 89–92]. No caso especı́fico
de clorinas, os funcionais BLYP e B3LYP, com a base 6-31G(d), forneceram resultados
satisfatórios em tempo computacional moderado [27, 74]. Esta famı́lia de bases tem sido
utilizada vastamente na literatura para sistemas similares aos tratados neste trabalho
[2, 7, 21, 23–25, 27, 73, 74, 86, 89–92, 94].
Para obtenção dos espectros e absorção, diversas metodologias já foram empregadas,
como TD-DFT (Teoria do Funcional da Densidade Dependente do Tempo), o método
mais comum para essa aplicação, [21, 24, 86, 89, 91, 92], TD-HF (Hartree-Fock Dependente
do Tempo) [8, 24, 25, 86, 89], ZINDO/S (método semi-empirico parametrizado para obter
espectros de absorção) [24,86], CI (Interação de Configurações) [24,25] e CASSCF/CASPT2
(Complete Active Space – Self-Consistent Field/ Second Order Pertubation Order) [7].
Porém, esses últimos métodos demandam um alto custo computacional.
A geometria planar de porfirinas, ftalocianinas e clorinas, principalmente quando
complexadas, lhes causam empilhamento devido às interações de dispersão geradas pelos
elétrons fi conjugados em seus sistemas aromáticos [95]. Esse empilhamento, ou seja,
a formação de dı́meros ou trı́meros, modificam o espectro de absorção em relação ao
monômero, e essa modificação pode levar à diminuição da eficiência da PDT [53, 87, 96].
Portanto, estudos vem sendo realizados com o intuito de entender essas estruturas e de
27
diminuir a agregação e seus efeitos [97,98]. No caso dos estudos teóricos, a DFT vem sendo
usada sempre com uma correção de longo alcance, já que o entendimento das forças de
dispersão (ligações fracas como van der Waals) dependem disso, e não são bem descritas
pelos funcionais desse método [79, 99, 100]. Uma das correções utilizadas são as DCACP’s
(do inglês, Dispersion Corrected Atom Centered Pseudopotentials) e existem trabalhos com
dı́meros utilizando-as [101–103] apresentando bons resultados.
Analisando os trabalhos presentes na literatura, é clara a importância de adicionar os
efeitos do meio na simulação [104–110]. Hoje os modelos de solvatação mais utilizados
em cálculos de mecânica quântica são os contı́nuos, como PCM (Polarizable Continuum
Model), que descrevem o solvente como um contı́nuo dielétrico. Apesar de ser uma
aproximação limitada, pois o solvente é modelado em termos de propagação de carga
superficial aparente numa cavidade de forma molecular, sua facilidade de utilização e
resposta razoável o tornam o modelo escolhido para este trabalho [104, 107].
Outra propriedade importante para desenvolvimento de novos fármacos para PDT,
dificilmente obtida experimentalmente e pouco relacionada com a eficiência fotodinâmica
nos trabalhos atuais, é a afinidade do corante com a membrana celular, onde a concentração
de oxigênio é maior que no meio aquoso [72, 111–113]. Alguns estudos indicam que,
preferencialmente, a molécula deve ter uma estrutura anfifı́lica: parte hidrofı́lica para
garantir solubilidade em água, viabilizando a administração intravenosa; e parte hidrofóbica
que permite a interação com a membrana fosfolipı́dica [111, 114–119]. Para simulação
computacional dessa propriedade, é necessário considerar também a posição e orientação
do corante em relação à membrana [72].
É desafiante estudar computacionalmente sistemas grandes e complexos como membra-
nas, biomoléculas e interfaces, por causa do alto custo e dificuldade de descrever efeitos de
equilı́brio relacionados a sistemas fı́sico-quı́micos como processos dinâmicos e flutuações
termodinâmicas. Simulações computacionais têm sido capazes de gerar informações sobre
estrutura e interações a nı́vel molecular e diversos pesquisadores tem utilizado diferentes
técnicas para a interação de corantes fotossensı́veis com membranas fosfolipı́dicas [120–125].
A aproximação atomı́stica tem sido utilizada em vários estudos [30, 126, 127] porém se é
necessária a adição de moléculas de solvente, como é o caso de simulação de membranas, o
custo computacional aumenta significativamente [128–130].
Mas nem sempre é necessária a aproximação atomı́stica. Por exemplo, Iozzi et al.
tem empregado o modelo contı́nuo de solvatação PCM (Polarizable Continuum Model)
[106,109] para simular sistemas biológicos [131]. Além de auxiliar na simulação de espectros
de absorção, o PCM é o modelo contı́nuo de solvatação mais utilizado para aplicações
envolvendo cálculos acurados de mecânica-quantica, como estudos de termodinâmica,
cinética, estrutura e espectroscopia em meios tanto isotrópicos quanto anisotrópicos e
interfaces entre dois fluidos [106, 131–136].
Nesse sistema soluto-solvente feito por PCM, é possı́vel obter a energia de interação de
28
solvatação, e assim a distribuição da probabilidade de posição, orientação e conformação do
soluto, no seu estado fundamental e excitado (não acessı́vel experimentalmente), levando
em consideração a não uniformidade e anisotropia do meio nos dois nı́veis. E, unindo
cálculos quânticos de cargas do soluto, também é possı́vel analisar a estabilidade do soluto
através da bicamada lipı́dica, além de deslocamento das bandas de emissão e absorção,
assim como perfis de transferência de energia livre dos mesmos, ao longo do meio [137,138].
O uso de PCM para simulação de membranas se tornou possı́vel a partir de Ster e
Feller, que explicaram parte do problema eletrostático de uma membrana de bicamada
[139]. Tanizaki e Feig [140], além de Im e colaboradores [141], resolveram o mesmo
problema para membranas biológicas. Este modelo não promove detalhes sobre a estrutura
atômica dos lipı́dios da membrana, mas descreve os efeitos da bicamada e das interações
eletrostáticas [142]. Usando a aproximação PCM para descrever membranas, o cálculo
se torna relativamente mais rápido que utilizando a aproximação atomı́stica, e promove
propriedades eletrônicas que não são alcançadas com cálculos de dinâmica molecular nem
mesmo com o custoso método QM/MM.
Além disso, vários estudos com PCM mostraram boa performance ao estudar peptı́deos
hidrofóbicos interagindo com a região de hidrocarbonetos de membrana lipı́dica [106, 143–
148]. Kessel e colaboradores comparam uma simulação de dinâmica molecular com um
modelo contı́nuo de solvatação e obtiveram bons resultados interagindo ácido valpróico
(molécula anfifı́lica) com membrana de bicamada lipı́dica [147].
29
3 Métodos
3.1 Mecânica Quântica

O interesse deste trabalho inclui estudar diferentes propriedades das moléculas em
questão, dentre elas propriedades eletrônicas e estruturais, além de interações com o meio.
Sendo assim, neste capı́tulo, serão abordados os métodos empregados durante este estudo:
mecânica quântica (teoria do funcional da densidade e modelos contı́nuos de solvatação) e
dinâmica molecular.
Os métodos de mecânica quântica consistem em encontrar uma função de onda
que contenha todas as informações inerentes ao sistema. Esta função pode ser calculada
utilizando a Equação de Schrödinger (Equação 3.1), cujo operador Ĥ, chamado de Operador
Hamiltoniano, explicitado na Equação 3.2, relaciona a função de onda com a energia do
sistema em estudo [1].
Ĥ =E (3.1)
C D
2 2
≠h 2 Ze
Ò ≠ (x, y, z) = E (x, y, z) (3.2)
8fi 2 m r
Na Eq. 3.2, o primeiro termo entre colchetes descreve a energia cinética e o segundo
termo descreve a energia potencial de um elétron de massa m, a uma distância r de uma
carga nuclear Z. E é a energia do elétron, e é sua carga e h é constante de Planck. O
quadrado de é a probabilidade de densidade eletrônica, que representa a probabilidade
de encontrar o elétron numa dada região [149].
Para um sistema molecular, o operador Hamiltoniano contém termos de energia cinética
dos núcleos e elétrons e termos de interação eletrostática em que os ı́ndices N e e dizem
respeito a núcleos e elétrons respectivamente 3.3.
≠h2 ÿ
M
1 2 h2 ÿ n
Ĥ = ÒA ≠ 2 Ò2a
8fi A=1 MA
2 8fi m a=1
¸ ˚˙ ˝ ¸ ˚˙ ˝
TN Te
M ÿ
ÿ n ÿM ÿ M ÿn ÿ n
ZA Z A ZB Za Z b
≠e2 + e2 + e2 (3.3)
A=1 a=1 rAa A=1 B>A RAB a=1 b>a Rab
¸ ˚˙ ˝ ¸ ˚˙ ˝ ¸ ˚˙ ˝
VN e VN N Vee
Os dois primeiros termos descrevem a energia cinética de M núcleos representados

por A e B, e de n elétrons representados por a e b, respectivamente. O terceiro termo
descreve a atração entre núcleo e elétrons, o quarto termo, repulsão nuclear e o quinto
termo, repulsão eletrônica. Uma vez que não é possı́vel resolver a equação de Schrödinger
para átomos multieletrônicos, foram propostas algumas aproximações [1, 149].
Uma aproximação importante, proposta em 1927, é a aproximação de Born-Oppenheimer,
que consiste em separar a parte eletrônica da nuclear, resolvendo a parte eletrônica para
cada conformação diferente da parte nuclear. A justificativa desta aproximação é que a
massa dos núcleos é muito maior do que a massa dos elétrons e, consequentemente, os
núcleos se movem muito mais lentamente em relação aos elétrons. Para cada distância
entre os núcleos, o problema eletrônico é resolvido uma vez, até obter uma média do movi-
mento eletrônico para depois resolver o problema nuclear, considerando a média eletrônica.
Apesar de ser uma aproximação, a idéia é válida quando a diferença entre os nı́veis de
energia eletrônicos é maior que dos nı́veis vibracionais, ou seja, quando EE núcleo
eletrônico
<1
e, normalmente, essa condição é satisfeita quando o sistema está no estado eletrônico
fundamental e a distância entre os núcleos está próxima à geometria de mais baixa energia
[149].
Cabe ressaltar que no método Hartree-Fock, a correlação é negligenciada e o termo de
troca é representado pelo operador que contém “(r, rÕ ) na Equação 3.4 [150].
C D ⁄
~2 Ò2 2 “(r, rÕ ) HF Õ
≠ + ‚(r) + ‚H (r) „i (r) ≠ q
HF
d3 rÕ „ (r ) = ‘HF
i „i (r)
HF
(3.4)
2m |r ≠ rÕ | i
Com a aproximação, o primeiro termo da Equação 3.4, energia cinética dos núcleos,
pode ser negligenciado e o quarto termo, a repulsão entre núcleos, é considerado uma
constante. Como qualquer constante somada a um operador, são apenas alterados os
auto-valores e não há efeito sobre as auto-funções. Deriva-se, então, um novo Hamiltoniano
eletrônico (Equação 3.5) [149].
N
ÿ 1 2 ÿ N ÿ M
ZA ÿ N ÿ N
1
Ĥ = ≠ Òi ≠ + (3.5)
i=1 2 i≠1 A=1 riA i=1 j>i rij
A Equação 3.6 mostra a equação de Schrödinger envolvendo o Hamiltoniano eletrônico
e a sua solução é dada pela solução da função de onda eletrônica (Equação 3.7), que
descreve o movimento dos elétrons e depende parametricamente das coordenadas nucleares,
assim como a energia eletrônica (Equação 3.8), ou seja, para cada arranjo nuclear existirá
uma nova função de onda eletrônica. A energia total para núcleos fixos deve incluir a
constante de repulsão nuclear (Equação 3.9) [149].
Ĥelec elec = Eelec elec (3.6)

elec = elec ({ri } , {RA }) (3.7)
Eelec = Eelec ({RA }) (3.8)
M
ÿ M
ÿ Z A ZB
Etotal = Eelec + (3.9)
A=1 B>A RAB
31
Figura 10: Diagrama de superfı́cie potencial para molécula diatômica, dependente da energia
total da molécula e a distância entre seus núcleos RA [149].
Da mesma forma que é calculado o Hamiltoniano eletrônico para uma dada distância
entre os núcleos e substituem-se as coordenadas eletrônicas pelos seus auto-valores médios,
é necessário calcular um Hamiltoniano nuclear (Equação 3.10) para descrever o movimento
dos núcleos, dentro da média dos elétrons. O Hamiltoniano nuclear é descrito pela Equação
3.11, em que a energia total fornece um potencial para o movimento nuclear, que constitui
uma superfı́cie potencial [149].
M
ÿ 1 2
ÿM ÿ M
Z A ZB
Ĥnuclear = ÒA + (3.10)
A=1 2MA A=1 B>A RAB
M
ÿ 1 ÿM ÿ M
ZA Z B
Hnuclear = Ò2A + +
A=1 2MA A=1 B>A RAB
N
ÿ 1 2 ÿ N ÿ M
ZA ÿ N ÿ N
1
Òi ≠ + (3.11)
i=1 2 i≠1 A=1 riA i=1 j>i rij
A Figura 10 apresenta um exemplo de superfı́cie potencial da energia total dependente

da distância entre os núcleos [149]. Existe um mı́nimo de energia em que a distância entre
os núcleos (RA ) está mais próxima da geometria mais estável, onde a aproximação de
Born-Oppenheimer se aplica muito bem [149]. Antes do mı́nimo que a curva mostra, os
núcleos estão muito próximos, causando repulsão nuclear e aumentando a energia total da
molécula. Depois do mı́nimo, a distância entre os núcleos aumenta deixando a molécula
instável, portanto com maior energia, tendendo à dissociação [149].
3.2 Funções de Onda para Sistemas Moleculares

As funções de onda só são conhecidas para átomos hidrogenóides. Para sistemas maiores
é proposto um conjunto finito de funções de base que representam os orbitais atômicos.
32
Inicialmente, esses orbitais eram chamados de orbitais de Slater, que correspondiam a um
conjunto de funções que decaiam exponencialmente em relação à distância do núcleo. Mais
tarde, Frank Boys propôs que estes orbitais poderiam ser aproximados como combinações
lineares de orbitais Gaussianos, resolvidos computacionalmente com mais facilidade. Os
conjuntos de base descritos desta forma são chamados de GTOS (gaussian-type orbitals).
O menor destes conjuntos é chamado de conjunto de função de base mı́nima e contém um
número mı́nimo de funções de base necessário para representar todos os elétrons do átomo
[151, 152].
Primeiramente são feitas combinações de funções radiais para cada um dos átomos. A
combinação das funções radiais gera as funções atômicas que descrevem o orbital atômico.
Posteriormente, na Teoria dos Orbitais Moleculares (TOM), a aproximação de um orbital
molecular pode ser obtida a partir da combinação linear de seus orbitais atômicos (LCAO
– Linear Combination of Atomic Orbitals) para um sistema de N funções monoeletrônicas
„1 (x, y, z), . . . , „N (x, y, z), de acordo com a Equação 3.12 em que cµi (µ = 1, 2, . . . , N ) são
coeficientes a serem determinados e µu são funções de base monoeletrônicas conhecidas
como conjunto de base [151, 152].
N
ÿ
Âi = cµi „µ (3.12)
µ=1
É possı́vel estender a base para melhor adequá-la ao sistema a ser estudado. Entre as
formas mais comuns de estender as funções de base estão: (l) dobrar a função mı́nima
para cada orbital (ex. double-zeta - base mı́nima duplicada, triple-zeta – base mı́nima
triplicada), (ll) considerar apenas os orbitais de valência (split-valence basis set), (lll)
adicionar funções de polarização (p, d, . . .) e (lV) adicionar funções difusas (+, ++, . . .)
[152].
Nas bases de Pople, funções de polarização são denominadas por um asterisco “*” (dois
asteriscos significam que funções d e p foram adicionadas). Estas funções têm elevado
número quântico angular no conjunto de bases. Para melhor descrever a camada de
valência no caso de moléculas no estado excitado ou com carga negativa, são adicionadas
funções difusas, que possuem expoentes menores que as outras funções de base. Quando
em sua representação (+) é adicionado mais um sinal de soma (++) significa que também
foi incluida uma função gaussiana difusa do tipo s para átomos de hidrogênio [152].
Existe um grupo de bases chamadas de DGauss [153, 154] que foram otimizadas para
resolver as equações de Kohn-Sham e apresentam maior precisão e eficiência para estudos
de geometrias e energias moleculares [155]. A menor delas é chamada de DGauss Double
Zeta Valence with Polarization (DGDZVP).
33
3.3 Teoria do Funcional da Densidade
Uma vez que a função de onda envolve as coordenadas de todas as partı́culas, a
resolução da equação de Schrödinger se torna computacionalmente muito custosa, mesmo
com as aproximações de Born-Oppenheimer e Hartree-Fock. Uma alternativa a essa
abordagem é a Teoria da Funcional da Densidade (DFT, da sigla em inglês).
Conceitos como potencial quı́mico, dureza e maciez, ácidos e bases duros e macios,
equalização da eletronegatividade, entre outros, foram definidos a partir da DFT [151, 156,
157].
Os dois teoremas de Hohenberg e Kohn, formulados em 1964, mostram como determinar
o estado fundamental de um sistema, com um potencial externo, utilizando a densidade
eletrônica tridimensional como variável básica. Tais teoremas são uma reformulação da
mecânica quântica, baseada na densidade eletrônica em vez de funções de onda. Essa
densidade eletrônica fl(r) mede a probabilidade de encontrar um elétron no ponto de
coordenada r [158, 159].
O primeiro teorema diz que o potencial externo é um funcional único de fl(r) além
de uma constante aditiva. Ou seja, a densidade eletrônica determina o Hamiltoniano do
sistema, já que determina o número de elétrons e o potencial externo. A energia de um
sistema eletrônico é determinada pela densidade eletrônica (Equação 3.13, onde o v em
subscrito mostra a dependência do potencial externo) [158, 159].
E = E‚ [fl] (3.13)
O segundo teorema diz que havendo qualquer aproximação da densidade eletrônica

s
fl̃(r), de forma que fl̃(r) Ø 0 e fl̃(r)dr = N , a energia total será sempre maior ou igual
à energia exata do sistema, ou seja, E[fl̃] Ø E[fl] = E0 . Assim define-se um funcional
universal (Equação 3.14) onde T e Ve aplicam-se a todos os sistemas eletrônicos [158, 159].
F [fl] = È T̂ + Vê Í (3.14)
Então, fl̃(r) define seu próprio ‚˜(r), o Hamiltoniano H̃ e ˜ (r1 , r2 , . . . , rn ). Esta última
função ˜ (r1 , r2 , . . . , rn ), pode ser utilizada como uma tentativa para o sistema com potencial
externo ‹(r). A energia E0 , de acordo com o princı́pio variacional, é dada pela Equação
3.15 [158, 159].
⁄ ⁄
E0 = E‚ [fl] = F [fl] + fl(r)‚(r)dr Æ E‚ [fl̃] = F [fl̃] + fl̃(r)‚(r)dr (3.15)
No ano seguinte à publicação dos Teoremas de Hohenberg e Kohn, foram publicadas

as equações de Kohn-Sham, que dizem como determinar na prática a densidade eletrônica
para um sistema real. Estas duas publicações formam a base da Teoria do Funcional
da Densidade, que revolucionou a forma de tratar problemas com átomos, moléculas e
sólidos, com maior simplicidade e precisão considerável se comparada aos métodos ab
34
initio Hartree-Fock e pós-Hartree-Fock, além de apresentar um custo computacional mais
baixo do que métodos correlacionados tradicionais como interação de configurações, MP2
e coupled cluster [151, 156, 157].
Para a densidade eletrônica do estado fundamental, que satisfaz o princı́pio estacionário
requisitado pelo principio variacional (Equação 3.15), o potencial quı́mico dos elétrons, µ,
mede a tendência do elétron sair de um sistema em equilı́brio [151, 156, 157].
; 5⁄ 6<
” E‚ [fl] ≠ µ fl(r)dr ≠ N =0 (3.16)
A energia total pode ser escrita separando o potencial externo em um funcional trivial
da densidade eletrônica (Equação 3.17) [156].
⁄
E0 = È T̂ + Vê Í + fl(r)‚(r)dr (3.17)
Kohn e Sham reescreveram a Equação 3.17, mostrando a repulsão eletrônica de Coulomb,

criando uma nova função universal G[fl] (Equação 3.18) [156].
1 ⁄ ⁄ fl(r1 )‚(r2 ) ⁄
E‚ [fl] = G[fl] + dr1 dr2 + fl(r)‚(r)dr (3.18)
2 |r1 ≠ r2 |
em que, G[fl] = Ts [fl] + Exc [fl]
O funcional da energia cinética de um sistema de elétrons que não interagem, Ts [fl],
tem a mesma densidade eletrônica do sistema de elétrons que interagem. Exc , além de
incluir o termo de troca e correlação, inclui a parte residual da energia cinética T [fl] ≠ Ts [fl],
sendo que T [fl] é a energia cinética exata para o sistema de elétrons que interagem [156].
A partir de um sistema de referência de elétrons que não interagem com um Hamiltoni-
ano que tenha um potencial local efetivo, ‚ef (r), é possı́vel escrever um novo Hamiltoniano
(Equação 3.19) [151, 156, 157].
1
H KS = ≠ Ò2 + ‚ef (r) (3.19)
2
Utilizando a mesma aproximação utilizada no método Hartree-Fock, é possı́vel escrever
a função KS , aproximada por um produto anti-simetrizado de N funções de onda de um
elétron, Âi (ri ), representado pelo determinante de Slater (para um sistema de camada
fechada) na Equação 3.20 [151, 156, 157].
- -
- Â1 (r1 ) Â2KS (r1 ) · · · ÂN (r1 ) --
- KS KS
- -
- Â1 (r2 ) Â2KS (r2 ) · · · ÂN (r2 ) --
- KS
1 KS
KS
=Ô -
- .. .. .. .. -
- (3.20)
N! -
- . . . . -
-
- KS -
-Â1 (rN ) Â2KS (rN ) · · · ÂN
KS
(rN )-
35
A partir da equação de Schrödinger de um elétron são obtidos os orbitais de Kohn-Sham
(KS), ÂiKS (Equação 3.21) [151, 156, 157].
3 4
1
≠ Ò2 + ‚ef ÂiKS = Ái ÂiKS (3.21)
2
Estabelecendo o potencial efetivo, é possı́vel estabelecer uma conexão entre o sistema
real e o sistema hipotético, tornando a densidade eletrônica resultante igual à densidade
eletrônica real (Equação 3.22), e assim se tem a energia cinética precisa (Equação 3.23)
[151, 156, 157].
N
ÿ
fls (r) = 2|ÂiKS (r)|2 = fl0 (r) (3.22)
i
N
ÿ 1
Ts [fl] = ÈÂiKS ≠ Ò2i ÍÂiKS (3.23)
i 2
A partir da expressão da energia, é obtido o potencial efetivo (Equação 3.24) [151, 156,
157].
⁄
fl(r1 )
‚ef (r) = ‚(r) + dr1 + ‚xc (r) (3.24)
|r ≠ r1 |
”Exc [fl]
em que, ‚xc (r) =
”fl(r)
As equações de Kohn-Sham são resolvidas por meio de um problema auto-consistente,

chamado de KS-SCF, Kohn-Sham Self Consistent Field, e as soluções delas equivalem a
resolução exata do problema variacional da DFT [151, 156, 157]. O processo chamado SCF
consiste em calcular a energia do sistema a cada nova conformação gerada com intuito
de encontrar a conformação de mais baixa energia do sistema. Este processo é parado
quando o critério de convergência previamente fixado para o valor de energia é alcançado.
A acuracidade de um cálculo DFT depende da qualidade do funcional de troca e
correlação, uma vez que, em princı́pio, é a única parte da teoria de Kohn-Sham que é
aproximada. Assim, vêm sendo desenvolvidos funcionais de troca-correlação mais precisos
e algoritmos de integração numérica mais eficientes [159–161].
O termo de potencial de troca (exchange) e correlação, ‚xc (r), inclui todos os termos
não triviais da correlação e necessita de aproximações para um sistema de muitos corpos.
A aproximação mais simples é a da densidade local (LDA, Local Density Approximation),
proposta por Kohn e Sham, que gerou o funcional LSDA que inclui a diferenciação entre a
densidade dos 2 spins [156, 162].
A fim de considerar a não-homogeneidade da densidade eletrônica prevista pela LSDA,
foram propostas funcionais GGA (Aproximação do Gradiente Generalizado). Assim foi
possı́vel corrigir o comportamento de superestimar as interações em torno do mı́nimo
36
Funcional Origem correlação Origem Troca Hartree-Fock (%)
B3LYP LYP B88 20
B3PW91 PW91 B88 25
OLYP LYP OPTX 0
M06-L M06-L M06-L 0
Tabela 1: Porcentagens de Hartree-Fock e origens da troca e da correlação dos funcionais

B3LYP, B3PW91, OLYP e M06-L
de van der Waals [159, 163]. Visando a necessidade de incluir a troca (para descrever a
indistinguibilidade eletrônica), foram desenvolvidos os funcionais hı́bridos, que incluem
diferentes porcentagens de troca Hartree-Fock [61,164,165]. Na Tabela 1 estão apresentadas
as origens da troca e da correlação de alguns funcionais e a porcentagem de Hartree-Fock
para cada um.
Em 1965, o método KS (Kohn-Sham) tornou possı́vel encontrar o funcional da energia
cinética exata (Ts ) para um sistema de uma partı́cula, dada pela Equação 3.25 [151].
N = - - >
ÿ - 1 2-
Ts = „i -≠ Ò -- „i
- (3.25)
i=1 2
A letra “s” subscrita mostra que a energia cinética foi calculada a partir de um
determinante de Slater. É possı́vel também escrever esta equação dependente da densidade
exata (Equação 3.26), a partir dos orbitais naturais (N O), vindos da matriz densidade
exata. Os números de ocupação no orbital, ni , correspondem ao número de elétrons em
cada orbital, portanto ficam entre 0 e 1 [151, 156, 157].
= - - >
{
ÿ - 1 2- N O
T[flexact ] = ni „N O -≠ Ò - „ (3.26)
i=1
i -
2 - i
{
ÿ - -2 {
ÿ
em que, flexact = ni --„N O -- eN= ni
i=1 i=1
Como a matriz exata não é conhecida, a densidade aproximada é escrita em funções
de onda auxiliares de um elétron, funções essas que descrevem os chamados orbitais de
Kohn-Sham (Equação 3.27) [151, 156, 157].
N
ÿ
fl(r) = |„i (r)|2 (3.27)
i=1
A inclusão deste termo significou uma grande melhoria na descrição do gap eletrônico
em diversos sistemas em que as aproximações LDA e GGA deixavam a desejar, assim
como na descrição de comprimentos de ligação [166]. A grande desvantagem deste método
é que os elementos da matriz de troca são não locais, o que gera um custo computacional
muito grande.
37
3.4 Forças de dispersão
Interações fracas, como forças de van der Waals, não são bem descritas pela DFT.
Os funcionais GGA não reproduzem bem interações em torno do mı́nimo de van der
Waals e o funcional LDA superestima essas interações. De qualquer forma, os dois tipos
de funcionais não são capazes de reproduzir a curva de longo alcance das interações de
dispersão [103, 167]. Tendo em vista a necessidade de incluir interações de van der Waals
em muitos estudos, como por exemplo a formação de agregados, tem-se desenvolvido
aproximações para descrever melhor a energia de dispersão.
Parâmetros empı́ricos ab initio chamados DCACPs (Dispersion Corrected Atom-
Centered Potentials) foram desenvolvidos recentemente desejando corrigir as limitações
dos funcionais GGA (generalized gradient approximation) [103, 167].
A correção DCACP Õ s consiste na introdução de potenciais efetivos centrados no núcleo
de cada átomo. Cada potencial é determinado por um processo de calibração dado por
cálculos de referência em sistemas representativos. Já foram parametrizados os átomos de
H, N, C, O, S, Si, P, halogênios e gases nobres [167]. O método é baseado no funcional
representado na Equação 3.28 de forma minimizada, onde rmin é a distância de equilı́brio
molecular e rmid é a distância no ponto médio dos cálculos de referência. Eref (r) é a
energia de interação de referência em r, FIˆ é termo de força para átomo Iˆ e wIˆ é um
fator de ponderação para que FIˆ e as contribuições de energia tenham a mesma ordem de
magnitude [103].
5 6
q
min
{‡i }
P (r)= {‡
min
i}
|E ref (r min )≠E(rminÕ ≠{‡i })|2 +|E ref (r mid )≠E(rmid {‡i })|2 + w1 |F1 (rminÕ {‡i })|2 (3.28)
i
O potencial DCACP, definido na Equação 3.29, é definido pelas variações dos parâmetros
‡i , que minimizam o funcional da Equação 3.28 e definem os potenciais não-locais do
átomo centrado em RI , onde r = |r ≠ RI | é a distância da posição do núcleo I, o vetor r é
o vetor unitário na direção de r ≠ RI e Yl m denota um harmônico esférico [103].
+1
ÿ
V1DCACP (r, rÕ ) = Ylm (r̂)p1 (r)‡1 p1 (rÕ )Ylm
ú
(r̂Õ ) (3.29)
m=≠1
3.5 Modelo Contı́nuo de Solvatação

Desde de a década de 70, pesquisadores vem tentando descrever moléculas em fase
gasosa, e dada a grande importância do meio em um grande número de fenômenos, os
estudos para simular solvatação também se iniciaram, sendo que nos anos 90 houve um
avanço maior nesses estudos [104].
Hoje, a abordagem mais utilizada é a descrição do solvente como um contı́nuo dielétrico.
O sucesso dessa se deve à facilidade de utilização, baixo custo computacional e boa
38
concordância com resultados experimentas. Muitos modelos a utilizam [105, 106, 168] e
vem-se desenvolvendo melhorias no algoritmo computacional e parametrização de outros
solventes [108, 169–176].
Sabe-se que as interações eletrostáticas são as mais importantes para descrever um
solvente, além das forças de dispersão e repulsão de troca. As eletrostáticas, num modelo
contı́nuo dielétrico, são representadas pelo mesmo. As outras forças, quando incluı́das,
vem de modelos empı́ricos ou abordagens aproximadas [104].
Numa representação por contı́nuo dielétrico, cada molécula de solvente explicita
é substituı́da por dipolos pontuais, com movimento de dipolo µ ˛ , que interage com a
distribuição de carga do soluto, gerando a contribuição eletrostática. Assim, numa região
de volume V , contendo n moléculas de solvente, tem-se o vetor de polarização P˛ [14],
conforme Equação 3.30, onde µ ˛ i é o momento de dipolo da molécula i e <> significa uma
média térmica.
1 ÿ n
P˛ = <µ
˛> (3.30)
V i=1
Ou seja, P˛ é o vetor dipolo médio por unidade de volume. Os dipolos discretos então
são substituı́dos por um campo vetorial contı́nuo representado por P˛ . Mas esse, não
descreve da melhor forma a interação soluto solvente, apenas descreve macroscopicamente
o dielétrico, mas o modelo contı́nuo dielétrico ignora essa questão.
Esse modelo também assume que P˛ segue a aproximação de resposta linear, ou seja,
na presença de um campo elétrico E, ˛ o vetor P˛ segue a relação P˛ = ‰E, ˛ sendo chi a
suceptibilidade elétrica do meio. Este último introduz o comportamento macroscópico do
dielétrico, uma forma mais simples de representar a Equação 3.30. O vetor E ˛ é gerado
pelas cargas do soluto e pelos dipolos do solvente, que são representados por P˛ .
Além disso, nesse modelo é necessário definir uma cavidade para o volume que o soluto
ocupa, e entorno dessa cavidade fica o contı́nuo dielétrico. O tamanho da cavidade é
definida por esferas centradas em cada átomo do soluto, se sobrepondo, formando assim
uma cavidade realista [104].
O potencial eletrostático Ïdip (R),
˛ gerado pelo contı́nuo dielétrico em um ponto R, ˛
para um dipolo µ ˛ localizado na posição ˛r, é representado pela Equação 3.31.
1 µ ˛ (R
˛ ≠ ˛r)
Ïdip (R)
˛ = (3.31)
4fiÁ0 |R˛ ≠ ˛r|3
Se a Equação 3.31 for integrada considerando todo o espaço que o contı́nuo dielétrico
ocupa, se obtém o potencial eletrostático Ïd gerado pelo dielétrico (Equação 3.32).
1 P˛ (R
˛ ≠ ˛r)
Ïd (R)
˛ = dVr (3.32)
4fiÁ0 |R
˛ ≠ ˛r|3
39
Essa forma do potencial eletrostático está envolvendo dipolos, porém seria mais útil se
envolvesse cargas ao invés de dipolos. Para fazer essa transformação, usa-se a relação da
Equação 3.33.
S T
P˛ V˛r .P˛ (R
˛ ≠ ˛r)
V˛r U V = + P. (3.33)
˛ ≠ ˛r|
|R ˛ ≠ ˛r|
|R ˛ ≠ ˛r|3
|R
Substituindo a Equação 3.33 na Equação 3.32, tem-se a Equação 3.34:
S T
⁄
˛ = 1 P˛ V 1 ⁄ Vr .P
Ïd (R) V˛r U -- - dVr ≠ - - dV (3.34)
4fiÁ0 -R˛ ≠ ˛r-- 4fiÁ0 d --R˛ ≠ ˛r-- r
Sendo o contı́nuo dielétrico limitado a duas superfı́cies: S1, que contém o soluto, e S2,
que delimita o contı́nuo e o meio exterior, pode-se aplicar o teorema da divergência na
primeira integral da Equação 3.34, obtendo a Equação 3.35.
1 j P˛ .˛n 1 ⁄ Vr .P
Ïd (R)
˛ = - - dAr + - - dV (3.35)
4fiÁ0 S1 +S2 -˛
-R ≠ ˛ r-- 4fiÁ0 d --R˛ ≠ ˛r-- r
Podemos assim definir ‡S = P˛ .˛n e ‡V = Vr .P , assim a Equação 3.35 pode ser reescrita
dessa forma:
1 j ‡ (˛r) 1 ⁄ ‡V (˛r)
Ïd (R)
˛ = - S - dAr + - - dV (3.36)
4fiÁ0 S1 +S2 -˛
-R ≠ ˛
r-
- 4fiÁ0 d --R˛ ≠ ˛r-- r
Como mostrado, o potencial eletrostático pode ser representado por densidades de

carga. A determinação dessas cargas depende do vetor de campo elétrico E ˛ e pode ser
representada pela Equação de Poisson. Para chegar nessa equação, é necessário aplicar
o teorema de Gauss da eletrostática para qualquer região do contı́nuo dielétrico. Esse
teorema diz que, em uma superfı́cie fechada, a integral de superfı́cie do campo elétrico é
igual a carga total Q dentro da superfı́cie dividido por Á0 (3.37).
j
˛ n.dAr = Q
E.˛ (3.37)
Á0
Sabendo que a carga total que é dada pela integral da densidade de carga externa fl e
de densidade de carga de polarização ‡V , tem-se a Equação 3.38 que pode ser reescrita
como a Equação 3.39 e rearranjada obtém-se a Equação 3.40.
j ⁄ ⁄
(EÁ
˛ 0 ).˛ndAr = fl(˛r)dVr + ‡V (˛r)dVr (3.38)
j ⁄ j
(EÁ
˛ 0 ).˛ndAr = fl(˛r)dVr + P˛ .˛ndAr (3.39)
j ⁄
(EÁ
˛ 0 + P˛ ).˛ndAr = fl(˛r)dVr (3.40)
40
O vetor da primeira integral é o deslocamento elétrico (D),
˛ e sabendo que a permissivi-
dade do meio é Á = Á0 + ‰, então D˛ = ÁE.˛ A Equação 3.40 pode ser reescrita conforme
Equação 3.41.
j ⁄
˛ ndAr =
D.˛ fl(˛r)dVr (3.41)
Utilizando o teorema da divergência , pode-se transformar a integral de superfı́cie em

uma integral de volume, obtendo a Equação 3.42.
j ⁄
˛ r=
˛ DdV
Ò fl(˛r)dVr (3.42)
Se o volume acima for muito pequeno, é possı́vel considerar os integrandos praticamente

constantes, assim a Equação 3.42 pode ser escrita na forma de equação diferencial:
˛ D
Ò. ˛ = fl(˛r) (3.43)
Sabendo que E
˛ é igual ao negativo do gradiente do potencial eletrostático, E
˛ = ÒÏ,
chegando na Equação 3.44.
fl(˛r)
Ò2 Ï(˛r) = ≠ (3.44)
Á
Onde, Ï é o potencial eletrostático total, obtido em vários pontos, ou seja, a soma
do potencial eletrostático do soluto (ÏS ) e do dielétrico (Ïd ), e fl é a densidade de carga
externa. ÏS é obtido da distribuição de carga do soluto,depois, sabendo Ï total, é possı́vel
calcular ÏSd . A Equação de Poisson serve tanto dentro do dielétrico quanto para o vácuo.
1 j ‡ (˛r) 1 j ‡ (˛r) 1 ⁄ Ò. ˛ P˛
Ïd (R)
˛ = - S - dAr + - S - dAr ≠ - - dV (3.45)
4fiÁ0 S1 -˛
r--
-R ≠ ˛ 4fiÁ0 S2 -˛
r--
-R ≠ ˛ 4fiÁ0 d --R˛ ≠ ˛r-- r
Se toda a densidade de carga do soluto está dentro da cavidade, fl=0, anulando o

último termo da Equação 3.45. E, se o limite da superfı́cie S2 for levado ao infinito, tem-se
a Equação 3.46, onde A é uma constante.
‡S (˛r) A
lim -- - Æ lim - - (3.46)
xæŒ ˛ ≠ ˛r-
-R
- xæŒ -
-R˛ ≠ ˛r--3
Agora pode-se reescrever a Equação 3.45 em termos apenas da integral em S1 (Equação

3.47). Nessa equação está a representação da interação do solvente (dielétrico) com o
soluto através de cargas de polarização sobre a superfı́cie da cavidade do soluto.
˛ = 1 j ‡ (˛r)
Ï(R) - S - dAr (3.47)
4fiÁ0 S1 -˛
-R ≠ ˛
r-
-
41
Outra expressão importante é a que dá as cargas de polarização (Equação 3.48).
dÏ
‡S (˛r) = (K ≠ 1)Á0 (3.48)
d˛n
onde, K = Á
Á0
=1+ ‰
Á0
Como é necessário saber Ï para obter as cargas de polarização e, ao mesmo tempo,

elas fazem parte do cálculo de Ï, é necessária uma abordagem interativa auto-consistente,
que usa cargas do soluto para obter o potencial eletrostático gerado por ÏS e depois
faz-se Ï1 = ÏS , onde Ï1 é o potencial eletrostático na primeira interação e na etapa
seguinte o mesmo é utilizado para gerar as cargas de superfı́cie. Assim, se chega numa
aproximação das cargas de polarização, obtendo o potencial total por Ï2 = ÏS + Ïd t onde
Ïd t é o potencial gerado pelo dielétrico através das cargas de superfı́cie Ï1 O processo é
repetido até convergirem as cargas de polarização e o potencial do dielétrico Ïd . Sabendo
o potencial do dielétrico, é possı́vel saber a interação soluto-solvente [104].
Por fim, retomando a Equação 3.51, pode-se retirar o primeiro o terceiro termos, depen-
dentes dos movimentos de translação e internos do soluto, assim como sua concentração,
já que o soluto se encontra sozinho e sem movimento, fixo numa região do espaço. Assim,
o potencial quı́mico do mesmo se reduz à energia livre de solvatação.
A energia livre de solvatação ( Gúsolv ) é um parâmetro que representa o grau de
interação soluto-solvente, e tem relação com o potencial quı́mico do soluto. O Gúsolv
pode ser determinado diretamente de forma experimental para espécies neutras. Supondo
que o soluto A está em equilı́brio entre as fases gasosa e lı́quida, podemos obter a relação
da Equação 3.49 [104].
[A]sol
= e≠ Gúsolv /RT
(3.49)
[A]g
Sabendo que o potencial quı́mico µ(A) do soluto, em fase lı́quida e gasosa, respectiva-
mente, é representada pela Equação 3.5.
µsol (A) = µúsol (A) + RT ln[A]sol

µg (A) = µúg (A) + RT ln[A]g (3.50)
No equilı́brio tem-se µsol (A) ≠ µg (A) = 0, e µúsol (A) ≠ µúsol (A) = Gúsolv (A). Assim
tem-se então a equação do potencial quı́mico de A em função do potencial quı́mico do
padrão de A como um gás ideal a 1 mol.L≠1 , do termo de concentração do soluto e da
energia livre de solvatação na Equação 3.51.
µsol (A) = µúg (A) + Gúsol (A) + RT ln[A]sol (3.51)
42
O processo de transferência pode ocorrer, reversı́vel, do soluto em uma posição fixa
em fase gasosa para uma posição fixa em solução. Ou seja, a energia livre de Gibbs é a
diferença entre os potenciais quı́micos em fase gasosa e lı́quida, que também é igual ao
trabalho (W) realizado sobre o sistema (Equação 3.52).
G = µúsol ≠ µúg = W = Gúsolv (3.52)
Considerando apenas forças eletrostáticas, pode-se utilizar o trabalho W para carregar

o soluto em solução e descarregá-lo em fase gasosa. Esse processo ocorre em função de um
parâmetro ⁄ que varia de 0 a 1, assim como a carga do soluto vai de 0 a fl(˛r) em cada
ponto da cavidade molecular (Equação 3.53).
fl(˛r, ⁄) = ⁄fl(˛r) (3.53)
O potencial eletrostático varia linearmente com ⁄, assim pode-se escrever a Equação

3.54.
Ï(˛r, ⁄) = ⁄Ï(˛r) (3.54)
Variando ⁄, carrega-se o soluto. Considerando um elemento de pequeno volume dVr , o

elemento dq de carga que o soluto recebe, variando com ⁄, será:
dq = (fl(˛r)dVr )d⁄ (3.55)
Carregando todos os pontos do espaço ocupado pelo soluto, faz-se a integral de todos
os elementos de carga dq:
⁄
dW = Ï(˛r, ⁄)d⁄fl(˛r)dVr (3.56)
Integrando ⁄ de 0 a 1, obtém-se o trabalho completo na Equação 3.57, que rearranjada

leva a Equação 3.58.
⁄ 1 ⁄
W = ⁄d⁄ Ï(˛r)fl(˛r)dVr (3.57)
0
1⁄
W = Ï(˛r)fl(˛r)dVr (3.58)
2
Quando usada no vácuo, a Equação 3.58, tem o potencial eletrostático gerado pela
molécula (Ï = ÏS ). Na fase lı́quida, esse potencial tem contribuição do dielétrico (Ï =
ÏS + Ïd ).Agora, sabendo o trabalho, pode-se escrever a expressão que dá a energia livre
de solvatação (Equação 3.59).
Gúsolv = W = Wsolução ≠ Wgás (3.59)
43
Utilizando a Equação 3.58, obtém-se:
1⁄ 1⁄
=
Gúsolv (ÏS (˛r) + Ïd (˛r))fl(˛r)dVr ≠ ÏS (˛r)fl(˛r)dVr (3.60)
2 2
que rearranjada dá a Equação 3.61:
1⁄
=
Gúsolv Ïd (˛r)fl(˛r)dVr (3.61)
2
Esta última equação mostra que a energia livre de solvatação é a metade da energia de
interação entre o dielétrico (representado pelas cargas de polarização de superfı́cie) e a
distribuição de carga da molécula [104].
O modelo de Born promove informações sobre como a energia de solvatação varia em
relação a carga, o raio da cavidade e a constante dielétrica do meio, conforme Equação
3.62, onde r é o raio da cavidade e q é a carga.
3 4
1 1 q2 1
Gúsolv = ≠ 1≠ (3.62)
2 4fiÁ0 r k
Observando a equação acima, tiram-se relações vistas experimentalmente como: dupli-
cando o valor da carga, a energia de solvatação quadruplica. Por outro lado, o aumento
do raio da cavidade, diminui a solvatação. Porém, uma falha desse cálculo se dá na
pequena variação da energia livre de solvatação diante a uma constante dielétrica alta. Isso
acontece pois, para descrever tal efeito, é necessário levar em conta interações especı́ficas
soluto-solvente que não são descritas neste modelo. Seria necessária uma cavidade que
dependesse do solvente ou até de acrescentar algumas moléculas explı́citas do solvente
[104].
Existe mais um termo necessário para o cálculo da energia livre de solvatação, o termo
que descreve a polarização do soluto, ou seja, que descreve como ocorre a deformação da
nuvem eletrônica do soluto diante das cargas de polarização do dielétrico. Sendo (0) a
função de onda do soluto em fase gasosa e (S) em solução, a Ep a energia de polarização
molecular é:
e - - f e - - f
(S) - 0- (S) (0) - 0- (0)
Ep = -Ĥ - ≠ -Ĥ - (3.63)
Enquanto (0) é autofunção do Hamiltoniano molecular H 0 , (S) é autofunção de H S ,

que é dado pela Equação 3.64, onde o segundo termo é a energia potencial de interação
das cargas de polarização do dielétrico, com cada elétron (˛r) e o núcleo (R)
˛ da molécula.
Ĥ S = Ĥ 0 + Vd (˛r, R)
˛ (3.64)
44
Então, incluindo a solvatação da molécula polarizada pelo dielétrico, dá a equação da
energia de solvatação (Equação 3.65),onde o primeiro termo é a interação do soluto com o
dielétrico e o segundo termo é a energia de polarização molecular.
1 e (S) -- - f
˛ -- (S) + Ep
Gúsolv = -Vd (˛
r, R) (3.65)
2
Dessa forma, substituindo a Equação 3.63 na Equação 3.65, tem-se a equação final da
energia de solvatação.
1 e (S) -- 0 - f e - -
˛ -- (S) ≠ (0) --Ĥ 0 -- (0)
f
Gúsolv = -Ĥ + (1/2)Vd (˛
r, R) (3.66)
2
O modelo contı́nuo de solvatação PCM [106, 109] é o mais conhecido e utilizado, além
de ser o modelo de solvatação mais acurado[106, 132, 133]. Neste modelo, a cavidade do
soluto é descrita por esferas sobrepostas, centradas em cada átomo do soluto, e o raio
depende da natureza de cada átomo. O potencial eletrostático gerado pelo dielétrico é
obtido pelo método de cargas aparentes de superfı́cie, e a densidade eletrônica, por meio
de cálculo ab initio, incluindo a polarização do soluto. A distribuição de cargas do soluto
é feita de forma contı́nua, sendo assim um método altamente realista [104].
Neste trabalho, é utilizado o modelo IEFPCM (Integral Equation Formulation Polari-
zable Continuum Model) [177, 178], que permite tratar em uma única abordagem, meios
complexos com dielétricos de natureza diferentes como lı́quidos isotrópicos, cristais lı́quidos
intrinsicamente anisotrópicos, matrizes sólidas ou soluções iônicas. Mais a fundo, este
método pode resolver o problema eletrostático de distribuição de carga da molécula dentro
da cavidade construı́da no meio complexo com uma equação linear envolvendo apenas
quantidades no limite da cavidade. Essas quantidades são definidas em termos da função
de Green [134].
3.5.1 Membrana simulada com modelo contı́nuo polarizável

Os métodos contı́nuos são conhecidos por sua eficiência na descrição de propriedades
eletrônicas de moléculas em meios homogêneos. Com o intuito de descrever um meio
heterogêneo, como as membranas, uma nova abordagem foi desenvolvida. Para entender
como esta abordagem é feita, é preciso primeiramente entender como a função de Green
foi adaptada para percorrer uma variação de dielétricos. A equação que define a função
eletrostática de Green GE (˛r, r˛Õ ) de um sistema com a posição dependente da constante
dielétrica, descrita por uma função Á(˛r), é a Equação 3.67 [134].
Ë È
Òr. Á(˛r).ÒrG
˛ E (˛r, r˛Õ ) = 4fi”(˛r, r˛Õ ) (3.67)
45
A fim de estudar interfaces difusas planares, é necessário assumir Á(˛r) variando no eixo
z, perpendicular ao plano. Para explorar a simetria de translação ao longo dos eixos x e y,
se reescreve a função de Green pra o meio dielétrico:
⁄ Œ
G (˛r, r˛Õ ) =
E
GE (q1 , z, z Õ )J0 (q1 |(r˛|| ≠ r˛||Õ )q1 .dq1 (3.68)
0
Onde r˛|| e r˛||Õ são projeções de ˛r e r˛Õ no plano de interface e J0 é a função de Bessel de
ordem zero. Juntando as Equações 3.67 e 3.68, usando as propriedades das funções de
Bessel, obtém-se uma equação diferencial monodimensional para GE (q1 , z, z Õ ):
C D
d d
Á(z). GE (q1 , z, z Õ ) ≠ q12 Á(z)GE (q1 , z, z Õ ) = ≠2”(z ≠ z Õ ) (3.69)
dz dz
A solução desse tipo de equação pode ser escrita como a Equação 3.70,onde U1 e U2 são
duas soluções linearmente independentes da equação homogênea associada (Equação 3.71)
Y
2
_
] U (z)U2 (z Õ )
Á(z Õ )W (z Õ ) 1
æ z > zÕ
GE (q1 , z, z Õ ) = (3.70)
_ 2
[ U (z Õ )U2 (z)
Á(z Õ )W (z Õ ) 1
æ z < zÕ
C D
d d
Á(z). Un (z) ≠ q12 Á(z)Un (z) = 0 (3.71)
dz dz
Com z æ +Œ, U1 (z) æ 0 e z Õ æ ≠Œ, U2 (z) æ 0. W é a Wronskiana de U1 e U2 . Essa
função de Green obtida representa bem a singularidade de Coulomb. Deve-se considerar
esta singularidade da GE (z, z Õ ) já que ˛r e r˛Õ estão muito próximos, portanto os efeitos de
variação de Á estão escondidos pelo dominando 1/|˛r ≠ r˛Õ |. Portanto é necessário reescrever
GE (q1 , z, z Õ ) como na Equação 3.72, onde está incluı́da a contribuição da imagem da
transformada de Fourier da função Green, GE img (q1 , z, z ).
Õ
1
GE (q1 , z, z Õ ) = e≠q1 .|z≠z | + GE
img (q1 , z, z ) (3.72)
Õ Õ
C(z, z )q1
Õ
C depende de z e z’ pois a constante dielétrica varia ao longo do eixo z. Pelo inverso

da transformada de Fourier, tem-se:
1
GE (˛r, r˛Õ ) = + GE
img (˛
r, r˛Õ ) (3.73)
C(z, z ).|˛r, r |
Õ ˛Õ
Para preservar a caracterı́stica de primeira ordem da singularidade de Coulomb, é

requerido que lim(z≠zÕ )æ0 C(z, z Õ ) = c(c ”= 0, c ”= Œ). Fora os erros numéricos, a constante
c deve ser igual Á(z) no eixo z. E, segundo os criadores do método, c pode ser obtido pelo
limite:
1
= lim q1 .eq1 |z≠z | .GE (q1 , z, z Õ ) (3.74)
Õ
C(z, z ) q1 æ+Œ
Õ
O grande ponto do IEF é que, o potencial eletrostático dentro de uma dada região I
(dentro da cavidade), pode ser descrito em termos de potencial e campo elétrico no limite
46
q
de uma região ( ) através de operadores integrais que envolvem a função de Green (G’)
adequada para aquela região. A expressão do potencial também contém uma integral de
volume na densidade de cargas localizada no interior dessa região (Equação 3.75)
⁄
4fiV (˛r) = (S .ˆ V )(˛r) ≠ (D .V )(˛r) + 4fi
I I I
GI (˛r, r˛Õ )fl(r˛Õ ).dr˛Õ (3.75)
q
Onde ˆ I u indica ÁI .n̂.Òu, e n̂ é o vetor normal a apontando para fora de I, e ÁI é a
constante dielétrica na região I. Os operadores S I e DI são definidos abaixo.
⁄
(S I .u)(˛r) = q GI (˛r, ˛s)u(˛s).d˛s (3.76)
⁄
(D .u)(˛r) = q ˆ˛sI GI (˛r, ˛s)u(˛s).d˛s
I
(3.77)
O valor do potencial e do campo elétrico no limite da região pode ser determinado

impondo as condições de contorno próprias entre as várias regiões que o espaço pode ser
dividido. Assim é possı́vel reescrever o potencial e o campo elétrico na região de contorno
em termos de cargas aparentes de superfı́cie colocadas no contorno. O potencial dentro
da cavidade pode ser expressado em termos de cargas aparentes de superfı́cie (‡), e a
densidade de carga colocada dentro da região (Equação 3.78).
⁄
V (˛r) = (S I .‡)(˛r) + GI (˛r, r˛Õ )fl(r˛Õ ).dr˛Õ (3.78)
Esse potencial dentro da cavidade (região I), no vácuo, é uma simples função de Green.
Mas se há um meio (região E), é necessário levar em conta as contribuições de S I .‡ e
V, pois são a polarização molecular induzida do meio dielétrico, e será chamado de VR .
Para obter ‡ é necessário impor condições de contorno na superfı́cie da cavidade, ou seja,
a continuidade do potencial e do componente do vetor normal do vetor deslocamento
dielétrico (Equação 3.79).
Ë È
S E (2fi + DI ) + (2fi ≠ DE )S I .‡ = ≠S E .ˆV 0 ≠ (2fi ≠ DE )V 0 (3.79)
ú
O ı́ndice E e I se referem aos operadores construı́dos usando GE e GI , respectivamente,

e V 0 é o potencial no vácuo juntamente com a distribuição de carga dentro da cavidade.
Discretizando a superfı́cie da cavidade em pequenas porções (chamados tesserae), cada
operador é transformado em uma matriz e a densidade de carga contı́nua da superfı́cie
(‡) se transforma em um conjunto de cargas pontuais, coletadas no vetor q. A equação
anterior é transformada numa equação de matriz (Equação 3.80).
Ë È
S E (2fiI + DI ) + (2fiI ≠ DE )S I A≠1 q = S E .E 0 ≠ (2fiI ≠ DE )V 0 (3.80)
ú
Onde, E 0 é o vetor coletando os componentes normal a porção (tesserae) do campo

dielétrico gerado pela distribuição de carga da cavidade e A é a matriz diagonal das áreas
47
cada porção. As expressões de S I e DI estão em Mennucci, 1998 [179] e de S E e DE estão
em Frediani, 2004 [134].
Retomando a equação de energia eletrostática Eelec entre a densidade de carga da
molécula fl e o meio dielétrico, escrita em termos de fl e do potencial do campo de reação:
⁄
Eelec = d˛rVR (˛r)fl(˛r) (3.81)
Pode-se definir um Hamiltoniano Hef f para a molécula, adicionando uma energia de
interação eletrostática, apropriada para a densidade de carga molecular flM (˛r), para o
Hamiltoniano no vácuo. Em solução, a energia mais baixa do autovalor de Hef f , minimiza
um funcional energético com a forma da Equação 3.82.
1
G[flM ] = E0 [flM ] + Eelec [flM ] (3.82)
2
Onde E0 [flM ] é a energia da molécula em vácuo, calculado para um flM genérico. G[flM ]
é a energia livre. A contribuição eletrostática do solvente Gelec é dada pela Equação 3.83,
onde flsol
M é a densidade de carga molecular em solução e flM , em vácuo.
vac
Gelec = G[flsol
M ] ≠ E0 [flM ]
vac
(3.83)
Importante observar que não importa saber ao certo o que o meio dielétrico é de fato.
Uma vez que o modelo contı́nuo dielétrico é assumido, a única quantidade que resta saber
sobre o meio é o campo de reação.
Assumindo a aproximação de Born-Oppenheimer e a formulação de Kohn-Sham para
E0 [flM ] e, expandindo os orbitais à uma função de base finita, a minimização do funcional
da Equação 3.82 dá uma equação tipo Kohn- Sham que inclui termos relativos a interação
eletrostática molécula-dielétrico F Õ C = SCÁ , onde F Õ = F (P ) + 1/2(j + y + X(P )). Sendo
P a matriz densidade, F(P) é o operador Kohn-Sham no vácuo. A interação dos elétrons
da molécula com a polarização induzida do núcleo (y) é representada por j e a interação
eletrônica, induzida por elétrons, é representada por X(P). Essas matrizes são escritas em
termos de carga aparente de superfı́cie q. As expressões para j, y e X(P) são as mesmas
pra moléculas em meios homogêneos e podem ser achadas em Cammi, 1995 [180].
Como visto até agora, a diferença entre o cálculo para o estado fundamental entre o
meio homogêneo e um dielétrico não homogêneo, é nos valores da carga aparente q. Isso
também vale para o cálculo de energias de excitação, no mesmo esquema de TD-DFT,
resolvendo a equação do pseudo-autovalor:
SQ R Q RT Q R
A Bb 1 0 bV aXw b
Ua ≠wa =0 (3.84)
B A 0 ≠1 Yw
onde as matrizes A e B são dadas por:
0
Aai,bj = ”ab ”ij (Áa ≠ Ái ) + Kai,bj + Kai,bj
P CM
(3.85)
48
0
Bai,bj = Kai,jb + Kai,jb
P CM
(3.86)
As expressões para os K 0 é o mesmo para moléculas isoladas e podem ser encontradas

em [110]. O efeito do solvente é representado pelo termo K P CM , descrito na Equção 3.87.
ÿ
P CM
Kst,uv = qd (˛
si , [Âsú Ât ])V (˛
si , [Âuú Âv ] (3.87)
i
V é o potencial eletrostático gerado pela distribuição de carga Âuú Âvú (Âs , Ât , Âu e Âv

são orbitais moleculares) no ponto s˛i , na superfı́cie da cavidade e qd é a carga aparente
localizada neste ponto para a polarização do solvente induzida por Âs e Ât [134].
3.5.1.1 Construção do Perfil de Constante Dielétrica
O uso de uma permissividade dependente da posição em uma escala de comprimento

microscópico, ou seja, perfil de constante dielétrica, representado por Á(˛r), já havia sido
utilizada ha muitos anos, porém com resposta linear [181]. A extensão para respostas
não-lineares leva a formulação de dois fenômenos: eletrostrição, que é a deformação de um
dielétrico sob influencia de um campo elétrico; e a saturação do dielétrico. Este último
gerou muitas propostas de perfil Á(˛r). Em métodos de mecânica molecular (MM) ou
hı́bridos mecânica quântica e MM (QM/MM), a permissividade dielétrica dependente da
distância do soluto e é incluı́da de forma empı́rica, ou fixando um valor para Á(˛r), ou
incluindo dependência átomo-atomo [182, 183].
Mas o efeito fı́sico que defende a introdução de Á(˛r), se refere à limitação do movimento
molecular que impõe um limite para a molécula de soluto, que, por exemplo, para a água,
origina numa diminuição da resposta do dielétrico, numa escala de comprimento molecular.
Ou seja, esse efeito considera a porção do lı́quido em uma região de separação de fases.
Para o modelo PCM, a constante dielétrica representa um parâmetro que descreve a
resposta média do solvente em relação a densidade de carga do soluto (34), e, estendendo
este conceito para uma interface, é construı́da uma permissividade dielétrica, que varia
ao longo da espessura da interface. Outro motivo para a aplicação da permissividade
variando continuamente é que assim se resolvem os problemas numéricos relacionados a
divergência não fı́sica do potencial de imagem numa interface nı́tida [134].
Graças à flexibilidade da função eletrostática de Green, qualquer perfil contı́nuo, que não
atravessa o ponto zero, pode ser utilizada. Assim, resta apenas criar um perfil que represente
a membrana de bicamada lipı́dica, e será possı́vel avaliar a solvatação e a influencia da
mesma na energia de excitação. Infelizmente não há dados experimentais de permissividade
em interfaces ou membranas, apenas simulações das mesmas [139, 184]. Porém, existem
estudos sobre perfis de densidade de solvente d(z) em interfaces lı́quido/lı́quido e lı́quido/gás
49
foram publicados [185, 186] e com esses perfis, foi possı́vel montar uma função que os
descrevessem (Equação 3.88).
5 3 46
dbulk z ≠ z0
d(z) = 1 ± tanh (3.88)
2 D
em que dbulk é a densidade aparente e o sinal ± depende da região do espaço que
o lı́quido considerado ocupa. A princı́pio, a densidade interfacial pode ser gerada pelo
cruzamento gradual entre os dois lı́quidos dependente do tempo, mas em muitos casos, a
interface permanece quase nı́tida. Já o modelo PCM leva em conta a média das várias
configurações de solventes na interação soluto-solvente, uma vez que o modelo descreve o
solvente através de uma média da constante dielétrica macroscópica [134].
Levando em consideração que para d=0, a constante dielétrica Á deve ser igual a 1,
a melhor forma de representar a dependência de Á em d é Á = 1 + kd, onde k é uma
constante que pode ser determinada assumindo Ábulk = 1 + kdbulk . Quando a interface está
entre dois lı́quidos diferentes, deve adicionar a suscetibilidade elétrica ‰ dos dois solventes
[‰ = (Á ≠ 1)/4fi].
5 3 46 5 3 46
Á1 ≠ 1 z ≠ z01 Á2 ≠ 1 z ≠ z02
Á(z) = 1 + 1 + tanh + 1 + tanh (3.89)
2 D1 2 D2
Assumindo z01 = z02 = z0 e D1 = D2 = D:
3 4
Á1 + Á2 Á1 ≠ Á2 z ≠ z0
Á(z) = + tanh (3.90)
2 2 D
Essa função é praticamente uma constante com o valor de Á1 para z >> z0 ou de Á2 para
z << z0 , dessa forma, ela descreve corretamente as constante dielétrica aparente dos dois
meios. Na região de interface, a permissividade muda suavemente de Á2 para Á1 . A largura
da zona interfacial pode ser ajustada através do parâmetro D. Pode ser verificado que, a
região em que a permissividade é sensivelmente diferente das suas constantes dielétricas
aparentes, é ¥ D/6. No caso, utiliza-se W=D/6 como uma estimativa da largura da
interface [134].
Para membranas, o perfil de permissividade é um pouco mais complexo (Equação 3.10).
Consideram-se três constantes dielétricas aparentes: Á1 para o lı́quido fora da membrana
(água), Á2 para a parte da monocamada e Á3 para o final desta (meio da bicamada). Duas
interfaces sucessivas definem a largura da monocamada, W12 , sendo que W12 = |z12 ≠ z23 |.
5 3 4 3 46
1 z ≠ z12 z ≠ z23
Á(z) = Á1 + Á3 (Á2 ≠ Á1 ) tanh ≠ (Á2 ≠ Á3 ) tanh (3.91)
2 D12 D23
Este último, foi o perfil utilizado para simular uma membrana de bicamada lipı́dica
durante o Programa Doutorado Sanduı́che realizado pela aluna junto ao grupo da Profa.
Mennucci na Università di Pisa, Itália.
50
3.6 Dinâmica Molecular
A Dinâmica Molecular (MD) foi introduzida por Alder e Wainright na década de 50,
mas apenas no inı́cio dos anos 70 cientistas computacionais começaram a obter resultados
similares aos experimentais. Rahman, em 1969, estudou propriedades do argônio lı́quido,
aplicando o potencial de Lennard-Jones e, a partir deste, muitos estudiosos procuraram
desenvolver um método para diferente tipos de sistemas a nı́vel atômico molecular [187].
Na década de 1980, uma série de campos de força para água, proteı́nas e DNA,
e programas de simulação por dinâmica molecular (AMBER [188], CHARMM [189],
GROMOS [190–192] e OPLS [193]) se tornaram disponı́veis, o que estimulou a aplicação
do método no campo da biofı́sica. Na sequência, estudos de sistemas lipı́dicos surgiram,
mesmo que no inı́cio com modelos simplificados de lipı́dios e ausência da influência de
solvente. Com o passar do tempo, os modelos foram estendidos para representar todos os
átomos do sistema e incluir efeito de solvente (água) e, a partir desses estudos, foi visto
que a dinâmica molecular, mesmo com algumas limitações, pode dar ideias detalhadas de
como se movimentam lipı́dios e proteı́nas [194].
Propriedades de transporte e equilı́brio, de um sistema clássico de muitos corpos,
são possı́veis de serem calculadas por simulação de dinâmica molecular. O sistema é
considerado clássico quando o movimento nuclear das partı́culas do sistema obedece a
mecânica clássica, o que é uma aproximação viável para muitos sistemas [187].
A MD é um método de simulação computacional que utiliza o movimento individual
de cada partı́cula de um sistema (átomos ou moléculas) para descreve-lo, podendo ele
ser sólido, lı́quido ou gasoso. Este movimento é descrito pela mudança de posições e
velocidades das partı́culas ao longo do tempo e esse conjunto de informações constroem
uma trajetória que é gerada através da integração das equações de movimento de Newton,
Lagrange ou Hamilton. Essa integração é feita por algoritmos que funcionam segundo o
esquema da Figura 11, em seguida, cada passo do algoritmo será comentada [187].
3.6.1 Condições Iniciais

Todas as condições que descrevem inicialmente o sistema são descritas, assim como
a simulação de forma geral: posições (coordenadas) de cada partı́cula e sua velocidade,
temperatura e pressão do sistema, número de passos da integração a ser feita, parâmetros
do campo de força, entre outros.
3.6.2 Cálculo dos potenciais

Existem interações das quais as partı́culas estão sujeitas que são promovidas por
potenciais. Para partı́culas ligadas, os potenciais são: potencial harmônico (VE ), potencial
angular (V◊ ) e potencial de diedro (V„ ). Para interações de partı́culas não-ligadas, presentes
51
Figura 11: Fluxograma de um algoritmo genérico de Dinâmica Molecular [187].
em sı́tios de moléculas diferentes, assim como de uma mesma molécula: potencial de

Lennard-Jones (VLJ ) e potencial de Coulomb (VC ). A soma de todas as interações descritas
formam o campo de força (Equação 3.92), também chamado de superfı́cie de potencial, ou
seja, uma função de potencial total (VT ), que depende da posição (r) de cada uma das n
partı́culas do sistema (r1 , r2 , ..., rn ) [187].
ÿ ÿ ÿ ÿ ÿ
VT (r1 , r2 , ..., rn ) = VE + V◊ + VÏ + VLJ + VC (3.92)
Classicamente, pode-se representar uma ligação quı́mica como uma mola unindo dois
átomos. A lei de Hooke permite calcular o potencial harmônico linear, ou potencial
harmônico de estiramento (Equação 3.93), onde kE representa a constante de força de
estiramento, r é a distância entre os átomos e r0 é a distância no equilı́brio [187].
1
VE = kE (r ≠ r0 )2 (3.93)
2
O potencial harmônico angular representa a abertura ou fechamento do ângulo ◊ de
ligação formado por três átomos. Para obter o potencial pode-se adaptar a formula anterior
segundo Equação 3.94, onde K◊ é a constante de força e ◊0 é o ângulo entre os três átomos
no equilı́brio [187].
1
V◊ = k◊ (◊ ≠ ◊0 )2 (3.94)
2
O potencial de diedro descreve a torção de uma ligação, onde os ângulos de diedro são
„, ângulo entre os planos formados pelos átomos abc e bcd (Figura 12), sendo que o zero
corresponde a configuração CIS, em que a e d estão do mesmo lado [187].
Existem dois tipos de potencial de diedro: o impróprio e o próprio. O impróprio é
um potencial harmônico cuja função é manter a geometria planar de grupos como anéis
52
Figura 12: Representação do potencial de diedro [187].
aromáticos ou impedir que grupos girem. O potencial de diedro próprio permite a rotação
de grupos e pode ser descrito por uma série de Fourier truncada no terceiro termo, como
representado na Equação 3.95, onde n é o numero de mı́nimos para a torção de uma
determinada ligação quı́mica, „ é o ângulo diedral indicado na Figura 12 e é a defasagem
do ângulo diedral [187].
C 3
D
ÿ ÿ
V0 + Vn cod(nÏ + ) (3.95)
Diedro n+1
O potencial de Lennard-Jones as interações de van der Waals entre os átomos (ou

moléculas) a e b ligados. É possı́vel obte-lo pela Equação 3.96, onde rab representa a
distância entre os átomos a e b, o parâmetro Áab é referente a profundidade do poço de
potencial e ‡ab indica o valor de rab quando VLJ é nulo. O esquema da Figura 13 ajuda o
entendimento [187].
SA B12 A B6 T
‡a b ‡a b
VJL = 4Áab U ≠ V (3.96)
rab rab
O esquema da Figura N ajuda o entendimento. Quando a distância rab é pequena, a
interação é repulsiva, por uma sobreposição das densidades eletrônicas. Se a distância é
maior, a interação é do tipo dipolo induzido [187].
O potencial que descreve as interações eletrostáticas é o de Coulomb. Ele pode
ser descrito pela Equação 3.97, onde rab é a distância entre as partı́culas a e b que
interagem, que são carregadas com cargas qa e qb, respectivamente, e Á0 é a constante de
permissividade no vácuo [187].
qa qb
VC = (3.97)
4fiÁ0 rab
53
Figura 13: Representação do potencial de Lennard-Jones [187].
3.6.3 Equações de movimento

Em sistemas conservativos, a força que atua em cada átomo é possı́vel ser calculada
pela Equação 3.98, a partir da superfı́cie de potencial, sendo que Fi é a força que atua
sobre a partı́cula i [187].
ˆVT (r1 , r2 , ..., rn )

Fi = ≠ (3.98)
ˆri
A partir do momento que se encontra a força, é possı́vel encontrar também a aceleração
a de cada partı́cula, de acordo com a segunda lei de Newton, representada na Equação
3.99, onde mi é a massa do átomo e t é o tempo [187].
Fi d2 ri (t)
Fi = mi ai , onde : ai = ∆ ai = (3.99)
mi dt2
Integrando a equação proposta, encontra-se as coordenadas da partı́cula passado o
tempo t. Este processo é repetido várias vezes até o tempo requerido, porém esta integração
não é possı́vel ser feita analiticamente, deve ser resolvida de forma numérica, por algoritmos
conhecidos. Aqui falaremos de dois deles [187].
3.6.3.1 Algoritmo de Verlet
É possı́vel escrever a posição de uma partı́cula em movimento, em relação a um intervalo

de tempo ”t, da seguinte forma: r(t + ”t). Analogicamente, podemos escrever a posição
anterior ao tempo ”t: r(t ≠ ”t). Ambas funções podem ser expandidas em séries de Taylor
54
Figura 14: Representação esquemática do algoritmo leap-frog, sendo r a posição e v as veloci-
dades no tempo [187].
com intuito de buscar a aceleração (Equação 3.100) [187].

1 2 1 2 ...
1 1
r(t + ”t) = r + r”t + r̈(”t)2 + r (”t)3 + ...
122
1
1 6 2 ...
1
(3.100)
r(t ≠ ”t) = r ≠ r”t + 2
r̈(”t)2 ≠ 6
r (”t)3 + ...
Somando as duas equações, temos a Equação 3.101.
Ë È
r(t + ”t) = 2r(t) + a(”t)2 ≠ r(t ≠ t”) + O (”t)4 (3.101)
em que O[(”t)4 ] é o erro de quarta ordem em ”t referente ao truncamento das séries.

Substituindo pela aceleração do termo O, é possı́vel encontrar a equação que possibilita
encontrar as novas coordenadas de posição de cada partı́cula decorrido o tempo t + ”t,
dada uma posição inicial r(t), assumindo força constante no intervalo ”t. Esse processo é
repetido até o tempo requerido [187].
3.6.3.2 Algoritmo de leap-frog
O algoritmo leap-frog, uma variação do algoritmo de Verlet, foi utilizado neste trabalho.
Este calcula as posições das partı́culas no tempo t e suas velocidades na metade do intervalo
de integração, como mostrado na Figura 14 [187].
Fazendo a mesma expansão mostrada na seção anterior, chega-se na equação de
velocidade (Equação 3.102).
A B A B
”t ”t F (t)
v t+ =v t≠ + ”t (3.102)
2 2 m
A partir da velocidade pode ser calculada a posição da partı́cula (Equação 3.103).
A B
”t
v (t + ”t) = r(t) + v t ≠ ”t (3.103)
2
Assim como o algoritmo anterior, leap-frog também pode ser repetido até o tempo
requerido [195]. Este método foi escolhido por algumas vantagens que o mesmo retém:
rapidez na realização dos cálculos e aparição natural da velocidade no próprio algoritmo.
55
Entretanto, segundo a Figura 14, a velocidade encontrada sempre estará em defasagem com
a posição e consequentemente não será possı́vel ter a posição e a velocidade da partı́cula
ao mesmo tempo [187].
Por fim, a etapa de saı́da escreve (no output) as posições e velocidades no tempo de
integração requerido. A partir do output gerado, é possı́vel calcular a média de várias
propriedades do sistema, como energia, temperatura, pressão, entre outras [187].
3.6.4 Cálculo de propriedades

Para calcular uma observável, é necessário expressá-la numa função da posição e
momento de todas as partı́culas do sistema. Assim, temos a definição de temperatura para
um sistema (clássico) de muitos corpos, em relação a todos os seus graus de liberdade
(Equação 3.104).
= >
1 – 1
mv2 = kB T (3.104)
2 2
Esta equação entra quadraticamente no Hamiltoniano do sistema, para mensurar a
energia cinética total do sistema, que depois é dividida pelo número de graus de liberdade
N f (= 3N -3 para sistema de N partı́culas com momento total fixo) obtendo assim a
temperatura instantânea (já que a energia cinética do sistema flutua) segundo Equação
3.105
N
ÿ mi vi2 (t)
T (t) = (3.105)
i=1 kB Nf
Ò
A flutuação da temperatura do sistema é da ordem de 1/ Nf , e Nf sendo da ordem
de 102 ≠ 103 , essa flutuação estatı́stica da temperatura é da ordem de 5-10%. Para uma
estimativa acurada da temperatura, são necessárias várias medições das flutuações da
mesma [194].
3.6.5 Limitações e aspectos importantes da dinâmica molecular

Apesar de ser um método vastamente aplicado para tratar sistemas grandes devido a
baixa complexidade das equações envolvidas, a dinâmica molecular tem suas limitações e
possı́veis erros. Os erros na dinâmica molecular podem ocorrer na má escolha do sistema
modelo (assim como em qualquer simulação), o modelo ser modificado irreversivelmente
durante o cálculo ou o tempo não ser suficiente para a medida desejada [194].
Existem algumas limitações na dinâmica molecular: I) interações de van der Waals,
valores de equilı́brio para ligações, ângulos e diedros, e constantes de força, que podem ser
obtidos experimentalmente ou por mecânica quântica. Mas devido a forma simples da
função que representa o potencial, frente ao potencial real, não garantem bons resultados;
omissão da polarizabilidade atômica nos campos de força comuns influenciam os parâmetros
56
de campo de força, assim o efeito médio é retido porem não bem representado; é difı́cil
determinação da interação de van der Waals e potenciais de diedros; II) máximo de tempo
gasto em cada passo para tornar a dinâmica viável; e III) tratamento clássico do sistema
impossibilita considerar reações quı́micas sem tratar parte do sistema quanticamente,
porém isso não é uma limitação para simulação de sistemas lipı́dicos [196].
É importante que sejam levados em consideração o tempo e a escala em que os
fenômenos a serem estudados acontecem. Movimentos vibracionais estão dentre os mais
rápidos, poucos picosegundos. Isomerizações dos diedros da cauda lipı́dica ocorrem em
dezenas de picosegundos, e ficam mais devagar quando se aproximam da “cabeça” do
lipı́dio, demorando centenas de picosegundos. E os diedros dos grupos da “cabeça” dos
lipı́dios ainda demoram mais por conta da forte interação entre eles. Ou seja, a dinâmica
molecular de sistemas lipı́dicos são demorados, na escala de nanosegundos para rotações
de fosfolipı́dios, difusão lateral ou inserção de moléculas, por exemplo [196].
Outro ponto importante a ser levado em consideração é a adição de condições periódicas
de contorno. Em experimentos, é necessário utilizar um grande número de moléculas,
geralmente da ordem do número de Avogadro, o que é inviável para cálculos computacionais.
Porém, se reduzido esse número, efeitos de superfı́cie podem alterar os resultados. Portanto,
são utilizadas as condições periódicas de contorno, capazes de evitar interações com os
planos-limite. Isso acontece pois o método promove a interação das moléculas da superfı́cie
do sistema com as imagens da própria caixa, replicando o sistema infinitas vezes em todas
as direções do espaço. Dessa forma, se uma partı́cula “sair” da caixa, esta “entrará” do
lado oposto à sua saı́da, com a mesma velocidade que saiu [187].
Porém, o uso das condições periódicas de contorno, faz com que uma partı́cula possa
interagir com ela mesma através da sua imagem, ou então interagir mais de uma vez com
a mesma partı́cula. Além disso, para sistemas muito grandes, não é eficiente calcular
todas as interações. Portanto é necessário o uso de um raio de corte (cutoff ) R 6 L/2 que
impeça as interações duplas, onde L é o comprimento da aresta da caixa cúbica. Assim as
interações só ocorrem quando a distância entre as partı́culas é menor que R, interações
com outras partı́culas mais distantes são negligenciadas. Interações de van der Waals
rapidamente diminuem com a distância, já para interações coulombicas, principalmente
entre dipolos e cargas, essa distância é maior. O formato mais comum do cutoff é de dupla
esfera (uma pra todas as interações e uma maior para as eletrostáticas). Um método mais
acurado é o de Ewald que calcula as interações eletrostáticas resolvendo a equação de
Poisson [197–199].
3.6.6 Dinâmica Molecular de sistemas lipı́dicos

Existem muitos campos de força utilizados na literatura para descrever membranas:
Lipid11 [200], CHARMM [201], GAFF [202] e GROMOS [203] são os mais utilizados.
57
Uma das primeiras considerações a serem feitas quando se deseja realizar uma dinâmica
molecular de sistemas lipı́dicos é sobre a escala de tempo: vibrações de ligações e ângulos,
movimentos libracionais e pequenas flutuações de diedro, assim como difusão e correlação
orientacional das moléculas de água e de pequenas moléculas, acontecem na mesma escala,
alguns picosegundos. Outros movimentos, como dos diedros da “cabeça” da membrana e
a interação delas, são mais lentos. A rotação da “cauda” no seu próprio eixo, é da escala
de nanosegundos e a difusão lateral de moléculas, dezenas de nanosegundos. Portanto, é
necessária uma avaliação sobre o dado a ser obtido com a simulação para saber o quanto
ela deverá durar. Quanto ao tamanho, hoje existe a limitação entre 100 e 200 moléculas
de lipı́deo, mas normalmente são utilizadas de 50 a 100 [196].
Normalmente a temperatura T e o número de partı́culas N são mantidos constantes
durante a simulação. Porém, o volume e a pressão devem ser ajustados portanto deve-se
definir as dimensões e pressão nas direções lateral e perpendicular. Mantendo a pressão
constante, é possı́vel obter a área por lipı́deo, um parâmetro (já mencionado anteriormente)
que pode também ser medido experimentalmente e auxilia a simulação para essas escolhas
[196].
A temperatura do sistema é dada pela energia cinética de todos os átomos, e ela tende
a se afastar do valo de partida devido o aquecimento gerado pelas forças externas ou ficção,
flutuações no processo de equilı́brio e eventuais erros de integração, portanto é necessário
um controle de temperatura. A pressão depende das forças e posições de todos os átomos
do sistema, determinando se o sistema expande ou contrai e assim o tamanho da caixa.
Os métodos de controle de temperatura e pressão são muitos, os dois mais utilizados são
weak coupling scheme [204], que é relativamente simples e não permite interpretações sobre
flutuações termodinâmicas no sistema, e o segundo é o extended system approach [205–207]
onde graus de liberdade são adicionados para simular um êmbolo para acoplamento de
pressão (barostato) e termostato para temperatura, sendo assim mais complexo, com
um conjunto mecânico-estatı́stico bem definido [152]. Neste trabalho foi utilizado como
barostato o algoritmo de Berensen [204], que altera as coordenadas e o tamanho da caixa
a cada passo. Quando a pressão muda em relação a uma pressão de referência, a pressão
do sistema relaxa de acordo com uma cinética de primeira ordem (Equação 3.106).
dP P0 ≠ P
≠ (3.106)
dT ·p
Para controle da temperatura, foi utilizado o “banho” termostático Langevin, que
corrige as alterações de temperatura do sistema lentamente, tendendo a temperatura
inicial.
58
3.7 Método hı́brido: Mecânica Quântica e Mecânica Molecular
Os métodos contı́nuos, como o PCM aqui descrito, são adequados para estudar propri-
edades eletrônicas de moléculas em meios homogêneos, e, até por esse motivo, também
foi descrito nesse trabalho uma forma de simular meios heterogêneos criando um gra-
diente dielétrico com PCM. Porém, para descrever propriedades eletrônicas em meios
heterogêneos, em que essas propriedades dependem da posição do soluto, o método hı́brido
chamado QM/MM (do inglês, quantum mechanical and molecular mechanical) é o método
mais conhecido para essa problemática e vem sendo bastante utilizado para descrever
efeitos de solvente em espectros de absorção [208–212]. Inclusive, encontra-se na literatura
trabalhos com membranas tratados por QM/MM [213–216].
O método QM/MM consiste em descrever explicitamente todo o meio que se deseja
estudar, tratando por mecânica quântica (QM) apenas a região do sistema em que os
fenômenos dependentes de elétrons acontecem e, todo o resto do sistema, por mecânica
molecular (MM). A energia e distribuição de carga da região tratada por MM é descrita
por funções clássicas de potencial e distribuição de carga. A energia das duas regiões do
sistema estão acopladas pelas mudanças nas cargas quânticas e no potencial eletrostático
das cargas e dipolos induzidos da região clássica e considerando as interações eletrostáticas
e de van der Waals entre os átomos das duas regiões. Assim, é incluı́do no cálculo o
efeito dielétrico e a polarização da região clássica e a orientação do momento de dipolo
do solvente. Os primeiros a descrever o tratamento de sistemas por QM/MM foram A.
Warshel e M. Levitt [217].
Para chegar na energia total do sistema não basta simplesmente somar as energias
das duas regiões. Termos acoplados devem ser considerados com atenção especial para
onde existem ligações quı́micas entre as regiões, principalmente se o limite entre elas inclui
ligações covalentes. Neste limite, existem átomos que devem ser considerados no cálculo de
energia das duas regiões. Existem vários formalismos para descrever a energia do sistema.
Neste trabalho, foi utilizada a forma aditiva, que é descrita pela Equação 3.107, em que
os subscritos indicam o tipo de cálculo e entre parênteses, a região do sistema que foi
considerada, sendo S o sistema inteiro, I, a região interna (tratada por QM), L são os
átomos que fazem a fronteira entre as duas regiões, também tratado por QM, e O a região
externa (tratada por MM) [218]. Para entender melhor L, ver as referências [218–220].
EQM/M M (S) = EM M (O) + EQM (I + L) + EQM/M M (I, O) (3.107)
O terceiro termo, chamado termo de acoplamento, coleta termos de interação entre as

duas regiões. Considerando as interações presentes nos campos de força, esse termo inclui
interações de ligação (b), van der Waals (vdW ) e eletrostáticas (el), como mostrado na
59
Equação 3.108 [218].
EQM/M M (I, O) = EQM/M

b
M + EQM/M M + EQM/M M
vdW el
(3.108)
Para este trabalho, foi escolhido o método QM/MMPol para tratar o corante inserido
na membrana. Isso porque, o método QM/MMPol inclui uma terceira região, ao redor
da região interna tratada por QM, para ser tratada por MMPol. Ou seja, é uma região
que inclui uma polarização que, em outras palavras, tem o mesmo papel que o método
de solvatação PCM, portanto descrevendo a influência do solvente sob o corante, de
grande importância quando o foco é descrever espectros eletrônicos. A função de onda do
soluto, no caso o corante (região tratada por QM), é descrita pela Equação 3.109 em que
Ĥ0 é o Hamiltoniano da fase gasosa do sistema do soluto e o operador Ĥenv introduz o
acoplamento entre soluto e solvente. Esse último termo é exatamente o que difere MMPol
do PCM [221].
Ĥef f | Í = (Ĥ0 + Ĥenv ) | Í = E | Í (3.109)

No método QM/MMPol, a região MM é descrita por um campo de força clássico
polarizável. As forças eletrostáticas são descritas por cargas atômicas parciais em que a
polarização é explicitamente tratada adicionando polarizabilidades isotrópicas em pontos
selecionados nas moléculas do solvente, como descrito na Equação 3.110. O operador
ĤQM/M M , que descreve a interação soluto-solvente é descrito pela Equação 3.111 e a energia
da região tratada por MM é descrita pela Equação 3.112, em que V̂ (rm) e Êasoluto (ra ) são
os operadores de potencial eletrostático e de campo elétrico, juntamente com elétrons e
núcleos do soluto em cada sı́tio MM. Os subscritos m (n) e a se estendem pelas cargas
MM qm e indus dipolos µind a localizados em rm e ra , respectivamente. Na Equação 3.111,
HQM/M M e HQM/M M descreve interações entre a região interna e as cargas e dipolos
el pol
induzidos da região externa, respectivamente. Na Equação 3.112, HM el

M descreve a energia
eletrostática das cargas MM, enquanto HM M representa a interação de polarização entre
pol
essas cargas e dipolos induzidos [221].
Ĥenv = ĤQM/M M + ĤM M (3.110)
ÿ 1 ÿ ind soluto
ĤQM/M M = ĤQM/M
el
M + ĤQM/M M =
pol
qm V̂ (rm ) ≠ µ Ê (ra ) (3.111)
m 2 a a a
ÿ ÿ qm qn 1 ÿ ind ÿ qm (ra ≠ rm )
ĤM M = ĤM
el
M + ĤM M =
pol
≠ µ (3.112)
m n>m rmn 2 a a m |ra ≠ rm |3
Lembrando que o termo HM el

M entra no Hamiltoniano efetivo apenas como uma
constante energética, enquanto a contribuição de HM M é considerada explicitamente
pol
60
no operador Fock por causa da dependência explicita dos dipolos induzidos na função de
onda QM. Além disso, em QM/MMPol não são consideradas contribuições de dispersão
e repulsão em HQM/M M e HM M como na maioria dos métodos QM/MM, descritos por
potenciais empı́ricos independentes dos graus de liberdade QM. Os dipolos induzidos
em cada sı́tio MM polarizável é dado pela Equação 3.113, em que a aproximação linear
foi assumida, negligenciando qualquer contribuição de caracter magnético em relação ao
campo de força, usando uma polarizabilidade isotrópica –a para cada ponto selecionado
na região externa. O termo Easolvente se refer ao campo elétrico total do solvente calculado
no sı́tio a e contem a soma das contribuições dos pontos de carga e momentos de dipolo
induzido no solvente. Ou seja, a Equação 3.113 deve ser resolvida interativamente, em
cada passo do SCF [221].
Ó Ô
a = –a (Ea
µind soluto
+ Esolvente
a q; µind ) (3.113)
Como uma alternativa para resolver mutualmente a polarização entre os dipolos, é a

aproximação de inversão de matriz, reformulando a Equação 3.113 para a Equação 3.114,
em que B é uma matriz 3Nx3N em que N é o número de sı́tios polarizáveis e o vetor E
coleta o campo elétrico do soluto e a distribuição de carga permanente do solvente. Na
Equação 3.114 é possı́vel observar a ligação entre QM/MMPol e PCM, em que a polarização
do solvente e expressada em termos de pontos de carga aparentes distribuı́das na superfı́cie
da cavidade do soluto. Essas cargas são exatamente o dipolo induzido do QM/MMPol
determinado pelo campo elétrico vindo do soluto (ou do potencial eletrostático em outras
formulações do modelo QM/MMPol) [221].
µind = BE (3.114)
61
4 Objetivos
Este trabalho tem como objetivo geral estudar, utilizando métodos de quı́mica quântica,
derivados de porfirinas, ftalocianinas e clorinas, livres e complexadas com ı́ons de metais
de transição, e com diferentes ligantes, visando sua utilização em PDT.
Como objetivos especı́ficos realizar:
• um estudo sistemático de diferentes metodologias baseadas em métodos quânticos

visando estabelecer um procedimento ótimo para o estudo dessas moléculas;
• uma avaliação de diversas propriedades como área, volume, dipolo, energia livre de
solvatação e dos estados excitados dos fotossensibilizadores;
• um estudo da dimerização, que pode alterar o processo de excitação do fotossensibi-

lizador;
• uma avaliação da interação corante-bicamada lipı́dica, importante propriedade para

PDT, por meio de simulação clássica (dinâmica molecular) e quântica (modelo
contı́nuo de solvatação), com o intuito de comparar esses dois métodos;
• e uma avaliação da fosforêscencia do fotossensibilizador quando atravessa a bicamada

lipı́dica.
5 Metodologia
Neste trabalho, a proposta é a realização de estudos teóricos de porfirinas, ftalocianinas

e clorinas, livres e complexadas com diferentes ı́ons metálicos (Zn+2 , Al+3 e Si+4 ), com e
sem diferentes ligantes. As substituições nas ftalocianinas sempre são feitas na posição –.
Quando o substituı́nte possui hidroxila, a intenção foi aumentar a solubilidade em água.
Substituı́ntes que dão a molécula carga positiva, grupos amina, tem o intuito de favorecer
a interação com membranas de bicamada lipı́dica. Já nas porfirinas as substituiçõs foram
feitas sempre na posição meso, com substituintes aromáticos, visando evitar a formação
de agregados. As clorinas não foram substituı́das, apenas complexada com Zinco II.
A primeira parte do trabalho consistiu em um estudo metodológico para obtenção de
geometria e espectros, com intenção de escolher uma metodologia ótima e rápida para
tratar uma grande quantidade de moléculas. Com base na revisão da literatura apresentada,
o método DFT tem sido largamente utilizado para o estudo dessas classes de compostos
dado o seu baixo custo em relação a acuracidade do cálculo. Entretanto, outros métodos
ab initio e semi-empı́ricos serão empregados neste trabalho visando a escolha do melhor
método para cada propriedade procurada. Assim, primeiramente foi feita a otimização das
geometrias de 2 ftalocianinas, uma livre e outra complexada com Zn+2 , escolhidas para
esta parte do trabalho por sua maior complexidade em relação às porfirinas e clorinas.
As metodologias testadas foram: os funcionais B3LYP, B3PW91 e M06L, com a base
6-31g(d), funcional B3LYP e bases DGDZVP e LanL2DZ e com o método PM6. Tanto
os funcionais quanto as bases, foram utilizados em outros trabalhos para os grupos de
moléculas em questão, conforme citado na Revisão da Literatura. Estes funcionais foram
escolhidos pois têm diferentes porcentagens de troca e correlação em suas composições
(vide Tabela 1). Como todas as moléculas propostas neste projeto consistem de sistemas
altamente conjugados, podendo envolver até 18 elétrons fi, é necessário que a função de
base a ser utilizada nos cálculos seja polarizada pois esta possui elevado número quântico
angular no conjunto de bases. Foram escolhidas bases da famı́lia 6-31G, pois tem sido
utilizada amplamente na literatura, da famı́lia DGauss, que foi desenvolvida especialmente
para cálculos baseados na DFT e a base LanL2DZ, que utiliza um pseudo-potencial para
os elétrons do ”caroço”e costuma descrever bem átomos metálicos [153, 154].
Para análise de espectros vibracionais foram utilizadas as mesmas metodologias acima.
Já para os espectros de absorção, foi incluı́do o funcional OLYP com base 6-31g(d) e o
método semi-empı́rico ZINDO, parametrizado para espectros de absorção. Os espectros
vibracionais e de absorção, e geometrias foram comparados com dados experimentais,
obtidos pelo grupo do Prof. Anderson Orzari Ribeiro, também da UFABC, que tem
se dedicado à sı́ntese e caracterização de ftalocianinas livre, complexadas com zinco e
derivados, entre outros dados experimentais da literatura, visando validar uma metodologia
para otimização e outra (ou a mesma) para obtenção de espectros.
A descrição da solvatação de moléculas é importante na descrição das propriedades
moleculares a serem estudadas neste projeto, pois estas variam de acordo com o meio em que
o fotossensibilizador se encontra. Dentro destas propriedades estão: estrutura molecular,
análise conformacional, espectros vibracional e eletrônico, interações intermoleculares
(estudo da agregação dos corantes propostos), além de mecanismos de reação em terapia
fotodinâmica e a eficiência do fotossensibilizador nesta terapia. Neste trabalho, a influência
do solvente foi analisada utilizando o modelo contı́nuo de solvatação IEFPCM. Para o
estudo metodológico, foi empregado o solvente THF, o mesmo empregado nos estudos
experimentais. Entretando, a água também está sendo utilizada para outras análises, já que
este é o solvente com o qual o corante interage durante a terapia in vivo, e clorofórmio, já
que as constantes dielétricas do meio externo e interno da membrana podem ser simuladas
por esses solventes, respectivamente. O pacote computacional utilizado para esses estudos
foi o Gaussian 09.
Uma vez selecionada a melhor metodologia, na segunda etapa do trabalho, foram
estudadas outras propriedades como potencial de ionização, afinidade eletrônica, transições
eletrônicas e propriedades SAR, visando melhor entender sua aplicação em PDT. Para
melhor analisar todas as propriedades obtidas, foram realizadas análises de componentes
principais (PCA) e hierárquica (HCA), com o software Pirouette, pela Profa. Káthia M.
Honório (EACH/USP), utilizando dados escalonados.
Além disso, derivados dessas moléculas, tendo como substituı́ntes carboxilas, aminas,
entre outros e complexadas com os ı́ons metálicos Zn+2 , Al+3 e Si+4 , estão sendo avaliadas
com o objetivo de descobrir qual ı́on metálico e substituinte aumentam a solubilidade em
água e o rendimento em PDT, possibilitando sugerir novas estruturas ou modificações nas
moléculas já existentes. Dentro das moléculas estudadas, três porfirinas são medicamentos
R R R
já aprovados pela ANVISA para uso em PDT: Foscan• , Levulan• e Visudyne• para
comparação com as moléculas propostas. As ftalocianinas, porfirinas e clorinas estudadas
são apresentadas nas Figuras 15, 16 e 17, respectivamente. As estruturas otimizadas se
encontram no Apêndice A, Figuras 72, 73 e 74.
Tendo em vista que a agregação dessas moléculas é um fator importante, na terceira
parte deste trabalho foram realizados cálculos também com a metodologia chamada
DCACPs (Dispersion Corrected Atom Centered Potentials) [222], utilizando o programa
CPMD, para descrever as forças de dispersão.
A quarta parte deste trabalho consistiu em avaliar a interação corante-bicamada lipı́dica
e como essa interfere na absorção e fosforescência do corante. Pacotes computacionais
de dinâmica molecular de fase condensada são capazes de simular várias biomoléculas,
incluindo lipı́dios, componente crucial de membrana de bicamada lipı́dica, responsável
pelos processos que envolvem entrada e saı́da de ı́ons e substâncias nas células. Para que
a geração de oxigênio singleto seja maior, o fotossensilibizador deve atingir a região da
64
F 4H F Al 4H
F Zn 4H F 1nh3
F 1nh3 4c F 2nh3
Figura continua na próxima página.
65
F 2nh3t F 3nh3
F 4nh3 F nh2ch3
F n3ch3 F 1oacc0
66
F n2acc0 F Zn ac2e
F Zn bc2e F Zn cd2e
F Zn c2ef F Zn c2eg
67
F Zn c2eh
Figura 15: Estruturas das ftalocianinas estudadas. Esfera cinza = carbono, branca = hidrogênio,
azul = nitrogênio, vermelha = oxigênio, rosa = alumı́nio, roxa = zinco e verde =
cloro.
membrana que mais contém moléculas de oxigênio dissolvidas, ajudando assim, a eficiência
da PDT [51].
A forma tradicional de simular essa interação é por cálculos de dinâmica molecular
(MD). Na literatura existem vários trabalhos que simulam membranas de bicamada lipı́dica
com diferentes pacotes computacionais de MD, inclusive a membrana POPG em questão
[61, 63, 64, 66–69]. Porém, é um método complexo pois a penetração da molécula induz
uma distorção na membrana, que descrita de forma discreta, assim como o solvente
que a circunda, torna o método custoso. Devido a essa complexidade e elevado custo
computacional deste método, foram feitos também cálculos com o modelo de solvatação
IEFPCM, para o qual a membrana foi descrita como um gradiente dielétrico, ao invés de
ser discreta, o que diminui consideravelmente o tempo de cálculo. Assim sendo, a quarta e
última parte deste trabalho, consistiu em simular a interação entre corante e membrana
de bicamada lipı́dica de duas formas, afim de obter o espectro UV-visı́vel do corante:
(I-a) por dinâmica molecular clássica, utilizando o pacote computacional AMBER12
[223], com o programa AmberTools13 [224] que inclui Lipid11 [200], campo de força pra
lipı́dio modular, descreve de forma mais robusta a dinâmica dos fosfolipı́dios (desenvolvido
para ser compatı́vel com outros campos de força do Amber). Nele está incluso também
parâmetros do General Amber Force Field (GAFF) [202] utilizado para o fotossensibilizador,
sendo que as cargas RESP do mesmo foram calculadas com HF/6-31g(d) no pacote
computacional Gaussian 09 (simulando solvente água por IEFPCM), pois, apesar de
ser um método custoso, esta é a abordagem de carga padrão aplicado nos campos de
68
P 4H P Al 4H
P Zn 4H P Si 2Cl
P 4fenil P 4b1cA
69
P 4b1cB P 4b2cAC
P 4b2cAT P 4b3cA
P 4b4cA P 4b4cB
70
P Si 2ch3 P Si 2fenil
Levulan Visudyne
Figura 16: Estruturas das porfirinas estudadas. Esfera cinza = carbono, branca = hidrogênio,
azul = nitrogênio, vermelha = oxigênio, rosa = alumı́nio, roxa = zinco, verde =
cloro e amarelo=silı́cio.
força GAFF e tem funcionado bem tanto para proteı́nas quanto para pequenas moléculas
[225, 226]. Alguns trabalhos na literatura utilizaram AMBER para estudos de membranas
de bicamada lipı́dica, inclusive a POPG [227–229]. Este método fornece, além de dados
sobre a penetração/estabilidade do corante na membrana, como fornece conformações para
realização de cálculos QM/MMPol (quantum mechanical/ molecular mechanical polarized)
[208, 230] que gerará o espectro UV-visı́vel. Os cálculos QM/MMPol permitem que exista
interação dos dipolos polarizáveis da mecânica molecular com a função de onda completa
da mecânica quântica, mantendo a conservação de energia da dinâmica molecular. Foram
selecionadas apenas dois corantes (F 2nh3 e P 4b2cAT) para realizar a interação com
membrana de bicamada lipı́dica e apenas um corante, F 2nh3 para realizar os cálculos
QM/MMPol, devido à complexidade e elevado custo computacional desses métodos.
O modelo da membrana de bicamada utilizada é aniônica, foi feita com 128 lipı́dios (64
em cada camada) do tipo palmitoil-oleil-fosfatidil-glicerol (POPG), sendo as dimensões da
membrana 6 x 6 x 4 nm e foram adicionados ao sistema moléculas de água e contra-ı́ons
utilizando gerador de input CHARMM-GUI Website Tool [231, 232]. Esses contra ı́ons
71
Foscan C 4H
C Zn 4H
Figura 17: Estruturas das clorinas estudadas. Esfera cinza = carbono, branca = hidrogênio,
azul = nitrogênio e roxa = zinco.
são 128 átomos de sódio como contra ı́ons da membrana e 2 átomos de cloreto para
neutralizar o fotossensibilizador, já que a molécula possui 2 cargas positivas. A hidratação
da membrana foi feita com 8078 moléculas de água, gerando uma espessura de 6 nm,
descrita pelo modelo TIP3P [193]. Para os fotossensibilizadores, previamente otimizados
com DFT/B3LYP/LanL2DZ, foram utilizadas as cargas RESP calculadas com HF/6-31g(d)
no pacote computacional Gaussian 09;
(I-b) Utilizando as conformações do sistema geradas pela metodologia “I-a”, é possı́vel
fazer um cálculo QM/MMPol, onde a molécula é tratada com mecânica quântica (QM, do
inglês: Quantum Mechanics) e, dentro de um raio de corte de 20 Å centrado na molécula,
os átomos são descritos por uma carga e uma polarizabilidade. Fora desse raio de corte, os
átomos são tratados por MM (Mecânica Molecular), ou seja, apenas por cargas parciais. A
partir disso, é extraı́do o espectro UV-visı́vel de várias conformações extraı́das da dinâmica
molecular;
(II) utilizando o modelo contı́nuo de solvatação (IEFPCM) para simular a membrana
por meio de um contı́nuo dielétrico que abrange toda a variação da constante dielétrica ao
longo da membrana fosfolipı́dica. Já com este método foi possı́vel realizar o estudo de
72
Etapa Parâmetros
Volume constante
Pressão não fixada
Minimização
Algorı́timo SHAKE = desligado
Cutoff = 10 Å
Número de passos = 2500; tempo de cada passo = 0,002 ps
Algorı́timo SHAKE = ligado
Banho termostático = Langevin
Temperatura inicial = 0 K; Temperatura final = 100 K
1 Aquecimento
Volume constante
Pressão não fixada
Cutoff = 10 Å
Lipı́deos fixados
Número de passos = 50000; tempo de cada passo = 0,002 ps
Temperatura inicial = 100 K; Temperatura final = 300 K
2 Aquecimento
Pressão constante (condições periódicas de contorno)
Pressão anisotrópica simulada pelo barostato de Berendsen [164]
Cutoff = 10 Å
Lipı́deos fixados
Número de passos = 500000; Tempo de cada passo = 0,002 ps
Produção Temperatura Constante = 300 K
Pressão Constante (condições periódicas de contorno)
Pressão anisotrópica simulada pelo barostato de Berendsen [164]
Cutoff = 10 Å
Tabela 2: Parâmetros utilizados em cada passo da dinâmica molecular realizada
interação com mais moléculas, pelo seu baixo custo computacional e complexidade.
Para as duas dinâmicas realizadas, em caixa de tamanho 90 Å3 , utilizando condições
periódicas de contorno, primeiramente foi feita uma minimização, com o intuito de
encontrar um mı́nimo de energia local, para definir as velocidades iniciais e remover
os “maus contatos”. Depois da minimização, foram realizadas 2 etapas de aquecimento,
mantendo os lipı́deos fixos, a primeira mantendo o volume constante e segunda mantendo
a pressão constante. O segundo aquecimento foi programado para aumentar a temperatura
lentamente até a temperatura necessária para realizar a etapa de produção. E, finalmente,
a etapa de produção foi realizada, somando 200 ns, sendo o tempo de cada passo 2 fs. Os
parâmetros de cada etapa estão na Tabela 2.
Além disso, a mesma metodologia (II) foi utilizada para simular a energia de emissão
dessas moléculas. Primeiramente, as moléculas foram otimizadas no estado tripleto. Depois
foram calculadas as energias dos estados tripleto excitado e singleto fundamental (estados
73
envolvidos no processo P da Figura 1) mantendo a geometria do estado tripleto. A
diferença de energia entre esses dois estados então, seria correspondente a energia de
emissão dessas moléculas. Esse cálculo foi realizado para cada ponto da membrana feita
com PCM para algumas das moléculas estudadas nesse trabalho.
74
6 Resultados e Discussão
6.1 Estudo Metodológico

6.1.1 Otimização de geometria
As estruturas de ftalocianina livre (F 4H) e ftalocianina complexada com Zinco II
(F Zn 4H) obtidas em fase gasosa com as metodologias: funcionais B3LYP, B3PW91,
M06L utilizando a base 6-31g(d) e com B3LYP/ DGDZVP, B3LYP/LanL2DZ e PM6
foram sobrepostas com a estrutura cristalográfica das mesmas, obtidas por Zugenmaier et
al. [126] e Cui et al. [129], respectivamente. De cada sobreposição foi gerado um valor de
RMSD (Root Mean Square Deviation), apresentados na Tabela 3.
Todas as metodologias empregadas produziram estrutura muito próximas às cristalo-
graficas um vez que os valores de RMSD são bastante baixos. Apesar dos baixos valores
de RMSD para o método 4, a dificuldade para convergir o cálculo fez com que o mesmo
fosse excluı́do. Com intuito de obter mais uma forma de avaliar os métodos e não levar em
conta apenas a estrutura de raiox-X como referência para escolha da melhor metodologia
para otimização, foram calculados os espectros de absorção, em tetrahidrofurano (THF),
utilizando o método TD-DFT/B3LYP/6-31g(d) para geometrias obtidas pelos métodos
1, 5 e 6, para F 4H (Tabela 4) e F Zn 4H (Tabela 5). São apresentadas a transição
eletrônica de mais alta força do oscilador referente à cada uma das principais bandas
de absorção caracterı́sticas desse tipo de composto, bandas Q e Soret, sendo que para
moléculas com simetria D2h (não complexadas com metal) a banda Q se divide em Qx , Qy
e para moléculas complexadas com metal, simetria D4h , há apenas uma banda, Qx , pois as
duas transições ficam degeneradas. Além disso, é apresentada a diferença entre as bandas
Qy e Soret para a molécula livre e entre Qx e Soret para a complexada, assim como os
erros entre os valores teóricos e experimentais (experimentais obtidos pelo Prof. Anderson
Molécula
Metodologia
F 4H F Zn 4H
1 B3LYP/6-31g(d) 4,77 x 10≠02 4,61 x 10≠03
2 B3PW91/6-31g(d) 4,75 x 10≠02 8,24 x 10≠03
3 M06L/6-31g(d) 4,78 x 10≠02 4,14 x 10≠03
4 B3LYP/DGDZVP 4,83 x 10≠02 1,07 x 10≠02
5 B3LYP/LanL2DZ 5,90 x 10≠02 3,83 x 10≠02
6 PM6 9,10 x 10≠02 6,49 x 10≠02
Tabela 3: Valores de RMDS gerados pela sobreposição das geometrias calculadas pelas me-
todologias (funcional/base) de 1 à 6, com a estrutura cristalográfica para F 4H e
F Zn 4H
Qx Qy Soret Qy -Soret
Metodologia
⁄máx (nm) Erro (%) ⁄máx (nm) Erro (%) ⁄máx (nm) Erro (%) ⁄máx (nm) Erro (%)
1 B3LYP/6-31g(d) 622,0 9,7 621,5 5,0 335,5 0,6 286,0 9,6
5 B3LYP/LanL2DZ 638,0 7,4 637,0 2,6 342,5 -1,5 294,5 7,0
6 PM6 644,0 6,4 630,0 3,7 333,0 1,3 297,0 6,2
Experimental 689,0 - 654,0 - 337,5 - 283,0 -
Tabela 4: Comprimentos de onda máximo (⁄máx ) de absorção (nm) referentes às principais
bandas do espectro UV-visı́vel (Qx , Qy e Soret), diferença entre os ⁄máx das bandas
Qy e Soret e erros (%) destes em relação aos dados experimentais (em THF) para
F 4H calculados com B3LYP/6-31g(d), com geometrias obtidas pelos métodos 1, 5 e
6, em THF (IEFPCM)
Qx Soret Qx -Soret
Metodologia
⁄máx (nm) Erro (%) ⁄máx (nm) Erro (%) ⁄máx (nm) Erro (%)
1 B3LYP/6-31g(d) 614,5 7,9 333,0 3,1 281,5 13,0
5 B3LYP/LanL2DZ 630,0 5,5 342,0 0,4 288,0 11,0
6 PM6 657,5 1,4 337,0 1,9 320,5 0,9
Experimental 667,0 - 343,5 - 323,5 -
Tabela 5: Comprimentos de onda máximo (⁄máx ) de absorção (nm) referentes às principais
bandas do espectro UV-visı́vel (Qx e Soret), a diferença entre os ⁄máx das bandas
Qx e Soret e erros (%) destes em relação aos dados experimentais (em THF) para
F Zn 4H calculados com B3LYP/6-31g(d), com geometrias obtidas pelos métodos 1,
5 e 6, em THF (IEFPCM)
Orzari Ribeiro/UFABC). Foram avaliados também os mesmos dados em vácuo e THF

para todas as metodologias utilizadas e elas se encontram no Apêndice A, tabelas 20 e 21.
Com os dados das Tabelas 4 e 5, observa-se que os dados de espectro de absorção para
as geometrias B3LYP/LanL2DZ (5) e PM6 (6) para as duas moléculas apresentaram erros
baixos em relação ao espectro experimental. Entretanto, o método 6 não apresentou as
transições referentes à banda Q como degeneradas para F Zn 4H. Portanto, a metodologia
escolhida para otimização, B3LYP/LanL2DZ, se confirma. As estruturas otimizadas com
a metodologia escolhida se encontram no Apêndice A, Figuras 72, 73 e 74.
6.1.2 Espectro Vibracional

Uma metodologia que melhor reproduzisse o espectro vibracional também foi buscada.
Segundo Seoudi, 2005 [130], o principal pico presente no espectro vibracional experimental
da ftalocianina livre, que a caracteriza, aparece em 1006 cm≠1 , correspondente à deformação
angular N– H, de carácter muito forte. Sobre ftalocianina complexada com Zinco II, Seoudi,
2005, afirma que o forte pico correspondente ao estiramento C–N do anel piridı́nico em
1061 cm≠1 , caracteriza a molécula. Os mesmos picos foram encontrados nos espectros
experimentais obtidos por Anderson Ozari Ribeiro (dados não publicados), em 1004
(F 4H) e 1061 cm≠1 (F Zn 4H). Estas vibrações foram buscadas nos resultados obtidos,
porém foram encontradas em números de onda que não correspondem ao adotado pelos
experimentais. Portanto foram também avaliadas as vibrações correspondentes a estes
76
F 4H F Zn 4H
Metodologias Def. ang. N–H Est. C–N Est. C–N Est. C–C
‹ (cm )≠1
‹ (cm≠1 ) Erro ‹ (cm ) ‹ (cm≠1 ) Erro
≠1
B3LYP/6-31g(d) 820 1064 6,0 1171 1089 2,6

B3PW91/6-31g(d) 834 1078 7,4 1186 1091 2,8
M06L/6-31g(d) 812 1143 13,8 1175 1093 3,0
B3LYP/DGDZVP 824 1058 5,4 1168 1081 1,9
B3LYP/LanL2DZ 889 1034 3,0 1138 1079 1,7
Experimental - 1004 - - 1061 -
Tabela 6: Número de onda (‹) em cm≠1 do principal pico do espectro vibracional experimentais
(fase sólida) e calculados (fase gasosa) por diversas metodologias (funcional/base),
de F 4H e F Zn 4H e erros (%) destes em relação aos dados experimentais
números de onda, e o erro (%) foi calculado a partir destes. São apresentados na Tabela
6 os números de onda (‹) experimentais (obtidas em pastilhas de KBr) e calculados
(fase gasosa) com as mesmas metodologias empregadas para obter as geometrias: B3LYP,
B3PW91, M06L utilizando a base 6-31g(d), B3LYP/ DGDZVP e B3LYP/LanL2DZ, em
fase gasosa.
Tanto para F 4H quanto para F Zn 4H, os menores erros de números de onda calculados
em relação ao experimental, foram obtidos pela metodologia B3LYP/LanL2DZ, sendo
assim, este foi o método escolhido para obter o espectro vibracional doravante. Entre-
tanto, é importante ressaltar que o pico com carácter muito forte obtido com os cálculos
B3LYP/LanL2DZ (1038 cm≠1 ), corresponde ao estiramento C–N no anel piridı́nico e não
deformação angular N–H, como Seoudi propõe [?]. Esta última vibração foi encontrada
nos cálculos em 889 cm≠1 . O mesmo acontece com F Zn 4H, o pico com carácter forte,
que Seoudi atribui a um estiramento C–N do anel pirrol, nos cálculos mostram uma
deformação angular C–C no anel benzil, em 1079 cm≠1 . De qualquer forma a vibração
escolhida para a caracterização de cada molécula, feita por Seoudi, 2005 entre outros, é
considerada válida considerando a diferença entre os espectros experimentais das duas
moléculas (Figura 18), e portanto o trabalho vai focar em reproduzir tal vibração. Na
Figura 19 e 20, são apresentados os espectros experimental e calculado com a metodologia
escolhida sobrepostos para F 4H e F Zn 4H, respectivamente.
Visando estabelecer apenas uma metodologia para otimizar todas as moléculas a
serem estudadas no presente trabalho, foi escolhida a metodologia 5 (B3LYP/LanL2DZ),
considerando que: com as metodologias de 1 a 4 o custo computacional é mais elevado;
dentre as metodologias 5 e 6, a última foi a que forneceu maiores valores de RMSD e
espectro vibracional com maiores erros; a base LanL2DZ inclui efeitos relativı́sticos, o que
pode ser importante na otimização de ftalocianinas complexadas com metais de transição.
77
Figura 18: Espectros vibracionais experimentais (em pastilha de KBr) de F 4H e F Zn 4H
sobrepostos.
6.1.3 Espectro de absorção

Foram calculados os espectros de absorção com as seguintes metodologias: ZINDO;
DFT/B3LYP, B3PW91, OLYP e M06L com a base 6-31g(d), B3LYP/DGDZVP e
B3LYP/LanL2DZ, em fase gasosa e em THF, sendo a geometria otimizada com B3LYP/6-
31g(d). Analisando resultados prévios, a combinação OLYP/6-31g(d) se mostrou melhor
para o cálculo do espectro de absorção e B3LYP/LanL2DZ para o cálculo de otimização,
a inclusão de OLYP/6-31g(d) utilizando a geometria otimizada por B3LYP/LanL2DZ
também foi necessária.
Levando em consideração que a inclusão do efeito do solvente se faz necessária para
comparação com resultados experimentais, nas Tabelas 7 e 8 apenas são apresentados
resultados em THF, mesmo solvente utilizado por Prof. Anderson Orzari Ribeiro, o
qual concedeu os resultados. Os resultados calculados em fase gasosa se encontram no
Apêndice A, Tabelas 22 e 23. Como o método ZINDO é semi-empı́rico e já parametrizado
para reproduzir espectros de absorção, não foram incluı́dos os efeitos do solvente. Como
mencionado anteriormente, pela diferença de simetria entre moléculas livres e complexadas
com metal, aparecem duas transições para a molécula livre (Qx e Qy ) e apenas uma
transição da banda Q para a molécula complexada.
O método que melhor descreve as principais caracterı́sticas espectrais para ambas as
moléculas foi a metodologia OLYP/6-31g(d), com geometria obtida por B3LYP/LanL2DZ.
Na Figura 21 são apresentados os orbitais envolvidos nas transições relativas às bandas
Qx (133æ 135), Qy (133æ 134) e Soret (120æ 134) para F 4H e, na Figura 22, relativas
78
Figura 19: Espectros vibracionais experimental (em pastilha de KBr) e calculado
(B3LYP/LanL2DZ, em fase gasosa), de F 4H, sobrepostos.
Qx Qy Soret Qy ≠ Soret
Metodologia
⁄máx Erro ⁄máx Erro ⁄máx Erro ⁄máx Erro
B3LYP/6-31g(d) 622,0 9,7 621,5 5,0 335,5 0,6 286,5 9,6
B3PW91/6-31g(d) 616,0 10,6 615,0 6,0 341,0 -1,0 274,0 13,4
M06L/6-31g(d) 629,0 8,7 628,5 3,9 314,0 7,4 314,5 0,6
OLYP/6-31g(d) 644,0 6,5 642,0 1,8 330,0 2,1 311,5 1,6
B3LYP/DGDZVP 634,0 8,0 634,0 3,1 348,0 -3,1 286,0 9,6
B3LYP/LanL2DZ 628,0 8,9 620,0 5,2 359,0 -6,4 261,0 17,5
ZINDO 853,0 -24,3 798,0 -28,1 324,0 4,7 474,0 -67,5
OLYP/6-31g(d) com
663,5 3,8 661,0 -1,1 374,0 -10,8 287,0 9,3
geometria B3LYP/LanL2DZ
Experimental 689,0 - 654,0 - 337,5 - 316,5 -
Tabela 7: Comprimentos de onda máximo (⁄máx ) de absorção (nm) experimental e calculado

com diversas metodologias, em THF (exceto para ZINDO, em fase gasosa), referentes
às bandas Qx , Qy e Soret, diferença entre Qy e Soret e os erros (%) entre o ⁄máx
experimental e calculado, para F 4H
às bandas Qx (147æ 148 e 147æ 149) e Soret (134æ 148 e 134æ 149) para F Zn 4H,
calculados com o método escolhido, em THF.
Em relação às Figuras 21 e 22, observa-se que os orbitais HOMO (highest occupied
molecular orbital), LUMO (lowest unoccupied molecular orbital) e LUMO+1 apresentam
caráter mais anti-ligante que os orbitais mais internos (que contribuem para a banda
Soret). O HOMO é mais distribuı́do por toda a molécula, embora tenha participação
apenas de carbonos e LUMO e LUMO+1 apresentam participação de 2 nitrogênios cada
79
Figura 20: Espectros vibracionais experimental (em pastilha de KBr) e calculado
(B3LYP/LanL2DZ, em fase gasosa), de F Zn 4H, sobrepostos.
Q Soret Q ≠ Soret
Metodologia
⁄máx Erro ⁄máx Erro ⁄máx Erro
B3LYP/6-31g(d) 614,5 7,9 333,0 3,2 281,5 5,0
B3PW91/6-31g(d) 609,0 9,5 331,0 3,8 278,0 6,3
M06L/6-31g(d) 622,5 7,1 371,0 -7,4 251,5 17,5
OLYP/6-31g(d) 636,0 4,9 362,0 -5,1 274,0 7,8
B3LYP/DGDZVP 626,5 6,5 338,0 1,6 288,5 2,4
B3LYP/LanL2DZ 616,0 8,3 347,0 -1,0 269,0 9,8
ZINDO 822,0 -19,3 324,0 4,0 498,0 -57,3
OLYP/6-31g(d) com
654,0 2,0 336,0 2,2 318,0 7,1
Experimental 667,0 - 343,5 - 295,5 -
Tabela 8: Comprimentos de onda máximo (⁄máx ) de absorção (nm) experimental e calculado

com diversas metodologias, em THF (exceto para ZINDO, em fase gasosa), referentes
às bandas Q e Soret, diferença entre Q e Soret e os erros entre ⁄máx experimental e
calculado, para F Zn 4H
além dos carbonos. Além disso, LUMO e o LUMO+1 apresentam participação de átomos
ao longo de um eixo (sendo que um deles tem seus orbitais no eixo x e outro no eixo
y). Como esperado, sempre as duas transições referentes à banda Q, são HOMO æ
LUMO e/ou HOMO æ LUMO+1, e como os orbitais virtuais estenderam-se cada um
ao longo de um eixo, tem-se as bandas Qx e Qy . A banda Soret envolve um orbital
preenchido bastante interno (120 para F 4H e 134 para F Zn 4H), com caráter ligante,
envolvendo apenas carbonos, que no processo de transição eletrônica, passa a concentrar a
80
120 133 (HOMO) 134 (LUMO) 135
Figura 21: Orbitais envolvidos nas transições relativos as bandas Qx , Qy e Soret, calculados
com OLYP/6-31g(d) em THF (IEFPCM) para F 4H.
134 147 (HOMO) 148 (LUMO) 149
Figura 22: Orbitais envolvidos nas transições relativos as bandas Qx e Soret, calculados com
OLYP/6-31g(d) em THF (IEFPCM) para F Zn 4H.
carga ao longo de um eixo que corresponde a LUMO ou LUMO+1. Com base no que foi
exposto até aqui, o procedimento adotado para as demais moléculas foi otimização com
DFT/B3LYP/LanL2DZ, assim como cálculo de espectros infravermelho, e simulação dos
espectros de absorção com TD-DFT/OLYP/6-31g(d).
6.2 Análise de propriedades

Visando propor novas moléculas para aplicação em PDT, foram estudadas diversas
ftalocianinas, porfirinas e clorinas que foram selecionadas juntamente com colaboradores
experimentais visando aplicação em PDT. Serão apresentadas nesta seção análises de
várias propriedades relacionadas à essa aplicação.
6.2.1 Propriedades de Solvatação

Dentre as estratégias para o desenvolvimento de novos fotossensibilizadores pode ser
citada a busca pelo aumento da solubilidade em água, para facilitar a administração em
meio biológico, e a diminuição da agregação desses compostos. Assim, grupos volumosos
e/ou carregados são adicionados à estrutura da molécula. Nesse sentido, visando verificar
como essas mudanças estruturais afetam a solubilidade de porfirinas, ftalocianinas e
clorinas, foi calculada a energia livre de solvatação ( G) para os compostos deste trabalho,
já que esta propriedade envolve tanto a entalpia quando a entropia do sistema, refletindo
81
o quanto o meio interfere nas propriedades eletrônicas do sistema. Foi estudada a variação
de solubilidade de acordo com a mudança dos substituintes e do metal complexado. No
Apêndice A, a Tabela 24 mostra a G em fase gasosa ( Gf g ), o G em solução aquosa
( Gag ) e a diferença entre essas energias ( Gsolv ) para todas as moléculas estudadas.
Para auxiliar na análise, foi feito o gráfico apresentado na Figura 23 com o Gsolv de cada
molécula. Como não foi possı́vel convergir alguns cálculos referentes a molécula F ac2e,
os dados de Gsolv da mesma não foram obtidos, portanto a mesma não é incluı́da em
nenhum dos gráficos que envolve Gsolv .
82
83
ΔGsolv'
0,000%
!0,700%
!0,650%
!0,600%
!0,550%
!0,500%
!0,450%
!0,400%
!0,350%
!0,300%
!0,250%
!0,200%
!0,150%
!0,100%
!0,050%
Figura 23:
F_4H%(0)%
P_4H%(0)%
Livres%
C_4H%(0)%
F_Al_4H%(0)%
P_Al_4H%(0)%
F_Zn_4H%(0)%
P_Zn_4H%(0)%
C_Zn_4H%(0)%
Complexadas%
P_Si_4H%(0)%
P_Si_2ch3%(0)%
P_Si_2fenil%(0)%
F_1oacc0%(0)%
F_n2acc0%(0)%
F_Zn_bc2e%(0)%
F_Zn_cd2e%(0)%
clorinas. Entre parênteses, a carga de cada molécula.

F_Zn_c2ef%(0)%
F_Zn_c2eg%(0)%
F_Zn_c2eh%(0)%
P_4fenil%(0)%
Foscan%(0)%
Levulan%(0)%
Visudyne%(0)%
F_1nh3%(1)%
F_1nh3_4c%(1)%
F_2nh3%(2)%
Com%subsOtuintes%
F_2nh3t%(2)%
F_3nh3%(3)%
F_4nh3%(4)%
F_nh2ch3%(1)%
F_n3ch3%(1)%
P_4b1cA%(1)%
P_4b1cB%(1)%
P_4b2cAC%(2)%
P_4b2cAT%(2)%
P_4b3cA%(3)%
P_4b4cA%(4)%
P_4b4cB%(4)%
Gsolv (eV) de todas as moléculas estudadas. Colunas em azul representam ftalocianinas, as em vermelho, porfirinas e as em verde,
O gráfico da Figura 23 mostra claramente que a adição de grupos carregados tem efeito
maior sobre a solubilidade em água do que a complexação por ı́ons metálicos ou a adição
de substituintes neutros. Entretanto, como o modelo utilizado não explicita as ligações de
hidrogênio, a Gsolv calculada para compostos com grupos carboxı́licos, como no caso da
F n2oacc0, deve estar subestimada.
Mais especificamente analisando as contribuições das diferentes mudanças nas estruturas
dos compostos:
• dentre as famı́lias estudadas não observa-se muita diferença no Gsolv , sendo que a
ftalocianina livre o possui mais elevado, seguido da porfirina livre e depois a clorina
livre. O mesmo acontece quando as mesmas complexadas com os ı́ons metais são
comparadas entre si;
• a complexação com ı́ons metálicos favorece ligeiramente a solubilização, sendo que

o Al favorece em 25% as ftalocianinas e 50% as porfirinas, já o Zn favorece 53%
as ftalocianinas, 42% as porfirinas e 64% as clorinas. O metal de transição Si se
mostrou o que mais favorece, 70% quando o ligante axial é o Cl, porém com o ligante
fenil esse favorecimento cai para 58% e com o ligante CH3 cai para 23%;
• a adição de grupos fenila à porfirina livre (P 4fenil) não acusa diminuição drástica
de solvatação;
• dentre os compostos neutros, observa-se que os que possuem ligantes com éter são
os mais favorecidos (F Zn bc2e, F Zn cd2e, F Zn c2ef, F Zn c2eg e F Zn c2eh) ,
seguido do composto Foscan, que possui 4 anéis fenı́licos com uma substitução
álcool em cada um deles, e depois os compostos com ácidos carboxı́licos (F 1oacc0 e
F n2oacc0), Levulan que possui como ligante duas cadeias carbônicas terminadas
em álcool e o Visudyne, com ligantes esteres;
• compostos carregados apresentam mais solubilidade quanto maior a carga, sendo

que até três substituições, o ligante N H3 é mais eficiente para torna-lo mais solúvel,
e a partir de quatro substituições, o ligante piridina se torna mais eficiente;
• o alongamento da cadeia do ligante de F 1nh3 4c em relação a F 1nh3 aumenta

relativamente pouco o Gsolv ;
• aparentemente, a substituição de um hidrogênio por um grupo metil, de F nh2ch3

para F n3ch3, deixando o ligante mais volumoso, diminuiu ligeiramente o Gsolv ;
• as posições cis e trans não mostram diferença considerável no Gsolv , assim como as
A e B do ligante metil no anel piridı́nico nas moléculas P 4b1cA, P 4b1cB, P 4b4cA
e P 4b4cB.
84
Propriedades como dipolo, volume e área relacionam a estrutura molecular com a
atividade biológica da mesma [233], podendo indicar formas de interação desses fotos-
sensibilizadores com a membrana celular. Muito utilizadas em quı́mica medicinal, essas
propriedades ajudam na sı́ntese e planejamento de novos fármacos. Tanto o volume quanto
a área grid foram calculados pelo método em que é utilizada uma sonda do tamanho de
uma molécula de solvente (no caso, água) para montar uma espécie de malha (grid) ao
redor da molécula) e a partir dessa malha são calculados o volume e área grid. Já a área
aproximada é calculada pelo método de Hasel et al. [234] onde o raio de van der Waals é
tomado como base para o cálculo da área.
Ao que importa neste trabalho, sabe-se que quanto menor o dipolo da molécula (obtido
por cálculo DFT/B3LYP/LanL2DZ) e maior seu volume (assim como a área), maior a
capacidade da mesma interagir com meios hidrofóbicos como as membranas. Na Tabela 9
estão os valores de carga total da molécula, área grid, área aproximada, volume e dipolo
para todas as moléculas estudadas.
Com intuito de correlacionar propriedades, foram construı́dos gráficos correlacionando
o Gsolv com o volume (Figura 24) e com o dipolo (Figura 25 e 26).
85
Molécula Carga Área grid Área aproximada Volume Dipolo
F 4H 0 480,9 731,3 1328,5 0,0023
F Al 4H 0 501,3 758,3 1390,5 3,7214
F Zn 4H 0 482,7 736,2 1331,0 0,0009
F 1nh3 1 572,6 829,2 1482,8 33,3466
F 1nh3 4c 1 645,1 882,5 1592,4 44,6118
F 2nh3 2 665,2 909,6 1637,4 41,0710
F 2nh3t 2 665,5 909,3 1637,6 0,0081
F 3nh3 3 759,0 991,5 1792,8 26,0069
F 4nh3 4 1086,2 854,0 1947,7 0,0046
F nh2ch3 1 663,2 874,3 1579,6 32,6599
F n3ch3 1 708,3 886,8 1618,9 32,0383
F 1oacc0 0 594,0 835,3 1491,4 2,7238
F n2acc0 0 647,5 909,6 1664,3 1,8813
F Zn ac2e 0 883,2 1091,4 1967,8 3,3644
F Zn bc2e 0 920,9 1126,2 2027,7 3,0185
F Zn cd2e 0 936,9 1144,8 2055,7 2,0904
F Zn c2ef 0 964,4 1209,3 2179,2 6,3298
F Zn c2eg 0 987,1 1238,2 2210,7 7,5199
F Zn c2eh 0 1062,4 1297,0 2326,8 2,6030
P 4H 0 345,1 497,1 871,6 0,0000
P Al 4H 0 356,1 523,2 928,4 4,4625
P Zn 4H 0 348,5 505,8 870,0 0,0005
P Si 2Cl 0 360,8 521,8 955,7 0,0030
P 4fenil 0 638,3 905,2 1683,9 0,0001
P 4b1cA 1 690,7 928,1 1717,5 16,4964
P 4b1cB 1 684,2 929,2 1723,3 17,9573
P 4b2cAC 2 742,1 953,4 1761,3 25,0918
P 4b2cAT 2 742,4 949,4 1764,5 0,0352
P 4b3cA 3 796,2 973,4 1813,2 17,9188
P 4b4cA 4 851,5 1008,8 1871,3 0,0483
P 4b4cB 4 835,1 1023,9 1881,3 0,4345
P Si 2ch3 0 349,2 548,2 1007,6 0,9967
P Si 2fenil 0 425,5 683,9 1305,5 0,0160
Levulan 0 735,8 826,1 1559,6 4,0947
Visudyne 0 875,1 961,8 1827,7 3,3767
Foscan 0 707,4 957,1 1774,7 3,8808
C 4H 0 506,2 355,2 888,3 2,3260
C Zn 4H 0 504,7 358,2 886,4 2,3125
Tabela 9: Carga, área grid (Å2 ), área aproximada (Å2 ), volume (Å3 ) e dipolo (Debye) de todas
as moléculas estudadas.
86
2400,00%
F_Zn_c2eh%
F_Zn_c2eg%
2200,00%
F_Zn_c2ef%
F_Zn_cd2e%
F_Zn_bc2e%
2000,00%
F_4nh3%
P_4b4cB% P_4b4cA%
P_4b3cA% Visudyne%
1800,00% F_3nh3% Foscan%
Volume'(Å3)'
P_4b2cAC% P_4b2cAT%
P_4b1cA% P_4b1cB%
P_4fenil%
F_2nh3t% F_2nh3% F_n2acc0%
F_n3ch3%
1600,00%
F_1nh3_4c% Levulan%
F_nh2ch3%
F_1oacc0%
87
F_1nh3%
F_Al_4H%
1400,00%
F_Zn_4H% F_4H%
P_Si_2fenil%
1200,00%
P_Si_2ch3%
1000,00%
P_Si_4H% P_Al_4H%
C_Zn_4H% C_4H%
P_Zn_4H% P_4H%
800,00%
G0,750% G0,650% G0,550% G0,450% G0,350% G0,250% G0,150% G0,050% 0,050%
ΔGsolv'
Figura 24: Gsolv (eV) e volume (Å3 ) de todas as moléculas estudadas.

Sabe-se que o aumento do volume molecular desfavorece a solvatação em água, porém,
analisando o gráfico da Figura 24, nota-se que essa variação é baixa frente ao impacto
causado na solvatação pela adição de cargas. Se as moléculas neutras forem comparadas,
a molécula com menor Gsolv é a C 4H, molécula do grupo das livres, ou seja, com menor
volume. Já a neutra com maior Gsolv é a F Zn c2eh, com 0,120 eV, e o grupo dela é o
com maior volume. Agora, se comparadas a neutra com maior Gsolv e a carregada com
Gsolv que é a F 4nh3, com 0,661 eV, nota-se a maior importância de se adicionar ligantes
carregados para aumentar a solvatação ao invés de ligantes apenas volumosos.
88
50,00)
45,00) F_1nh3_4c)
F_2nh3)
40,00)
35,00)
F_1nh3) F_nh2ch3)
F_n3ch3)
30,00)
Dipolo&(Debye)&
F_3nh3) P_4b2cAC)
25,00)
89
20,00)
P_4b3cA) P_4b1cB)
P_4b1cA)
15,00)
10,00)
F_Zn_c2eg)
F_Zn_c2ef)
5,00) F_Zn_bc2e)
F_Zn_c2eh)
P_4b4cB)
F_4nh3) P_4b4cA) F_2nh3t) P_4b2cAT) F_Zn_cd2e)
0,00)
:0,700) :0,600) :0,500) :0,400) :0,300) :0,200) :0,100) 0,000)
ΔGsolv&
Figura 25: Gsolv (eV) e dipolo (Debye) de todas as moléculas estudadas. As moléculas no quadro vermelho estão representadas na Figura 26.
20,00%
18,00% P_4b1cB%
16,00% P_4b1cA%
14,00%
12,00%
Dipolo&(Debye)&
10,00%
90
8,00%
6,00%
P_Al_4H%
Foscan% Levulan%
4,00%
Visudyne% F_Al_4H%
F_1oacc0% C_Zn_4H%
F_n2acc0% C_4H%
P_Si_2fenil%
2,00%
P_Zn_4H%
P_Si_4H%
P_4fenil%
P_Si_2ch3%
F_Zn_4H% F_4H% P_4H%

0,00%
D0,090% D0,080% D0,070% D0,060% D0,050% D0,040% D0,030% D0,020% D0,010%
ΔGsolv&
Figura 26: Gsolv (eV) e dipolo (Debye) das moléculas no quadro vermelho da Figura 25.
Analisando os gráficos das Figuras 25 e 26, observa-se que assim como para o volume,
a variação do Gsolv em relação ao dipolo é muito baixa frente à adição de cargas. As
moléculas neutras ficam agrupadas, sem apresentar muita variação no dipolo e no Gsolv .
Já entre as carregadas é importante ressaltar que, mesmo as moléculas com dipolo mais
alto como F 1nh3 4c e F 2nh3, não são as mesmas que apresentam maior Gsolv , e sim as
mais carregadas como F 4nh3 e P 4b4cB, que tem dipolo praticamente nulo.
6.2.2 Propriedades eletrônicas

Uma das análises feitas para verificar a capacidade de um fotossensibilizador é do GAP
de energia entre os orbitais HOMO e LUMO ( H≠L ), afim de saber quanto esse é capaz
de absorver luz. Nas Tabelas 25 e 26, que se encontram no Apêndice A, estão os valores
de energia desses orbitais das ftalocianinas, porfirinas e clorinas, respectivamente, em
fase gasosa, clorofórmio e água, calculados por OLYP/6-31g(d) e IEFPCM. Para melhor
analisar os dados dessas Tabelas, foram feitos os gráficos apresentados nas Figuras 27 e 28.
91
#
e#
e#
h#
e#
g#
4c
f#
#
#
h3
c2
d2
2e
2e
2e
c2
c0
c0
H#
3#
#
3t#
3_
4H
3#
3#
3#
3#
_b
_4
2c
ch
_a
ac
ac
_c
_c
_c
_c
h
h
Al_
nh
1o
1n
1n
2n
2n
3n
4n
n3
n2
Zn
Zn
Zn
Zn
Zn
Zn
Zn
H#
F4
F_
F_
F_
F_
F_
F_
F_
F_
F_
F_
F_
F_
F_
F_
F_
F_
F_
F_
0,080#
0,070#
0,060#
0,050#
ΔH>L#(u.a.)##
0,040#
92
0,030#
0,020#
0,010#
0,000#
Fase#gasosa# Clorofórmio# Água#
Figura 27: H≠L (u.a.) de todas as ftalocianinas estudadas. As colunas em vermelho representam dados simulados em fase gasosa, as verdes em
clorofórmio e as azuis em água.
#
nil
#
#
h3
AC
AT
e#
H#
H#
A#
A#
A#
B#
B#
#
2fe
4H
#
4H
nil
yn
2c
lan
n#
_4
_4
1c
1c
2c
2c
3c
4c
4c
#
#
4fe
Al_
sca
ud
Si_
Si_
Si_
4H
4H
4b
4b
4b
4b
4b
4b
4b
Zn
Zn
vu
Vis
C_
C_
P_
P_
P_
P_
P_
P_
P_
P_
P_
P_
P_
P_
P_
P_
Fo
Le
0,080#
0,070#
0,060#
0,050#
ΔHHL#(u.a.)##
0,040#
93
0,030#
0,020#
0,010#
0,000#
Fase#gasosa# Clorofórmio# Água#
Figura 28: H≠L (u.a.) de todas as porfirinas e clorinas estudadas. As colunas em vermelho representam dados simulados em fase gasosa, as verdes
em clorofórmio e as azuis em água.
De acordo com os gráficos das Figuras 27 e 28, primeiramente observa-se que pratica-
mente não há variação do H≠L independente da complexação com metais e/ou adição de
ligantes. Para as porfirinas, observa-se que a adição de ligantes fenı́licos e piridı́nicos faz
com que esse H≠L diminua, mais acentuadamente em clorofórmio. Observa-se também
que a complexação tende a aumentar ligeiramente o H≠L . Não há diferença significativa
em relação a variação das posições dos ligantes cis e trans, porém um pouco considerável
de P 4b1cA para P 4b1cB e de P 4b4cA para P 4b4cB.
Foram analisados também os gráficos de densidade eletrônica dos orbitais de fronteira
desses compostos, que participam das transições referentes a banda Qx , com o intuito
de saber quais partes das moléculas estão contribuindo para as mesmas. A adição de
ligantes e do metal complexado pode acarretar na alteração do rendimento quântico do
fotossensibilizador. Segundo o Modelo de Quatro Orbitais de Gouterman, a porfirina livre
tem simetria D2h , assim como a ftalocianina. É possı́vel observar tal simetria nos gráficos
obtidos dos orbitais que participam das transições das bandas Q, HOMO-1, HOMO,
LUMO e LUMO+1, para a molécula P 4H, representados na Figura 29.
HOMO-1 HOMO LUMO LUMO+1
Figura 29: Orbitais de fronteira HOMO-1, HOMO, LUMO e LUMO+1 de porfirina livre
(P 4H), calculados com OLYP/6-31g(d) em THF (IEFPCM).
Quando a porfirina é complexada por um metal de transição, a simetria da molécula

passa a ser D4h , assim como a ftalocianina complexada. Na figura 30 é possı́vel observar
os orbitais que participam da transição da banda Q para a molécula P Zn 4H.
Figura 30: Orbitais de fronteira HOMO-1, HOMO, LUMO e LUMO+1 da porfirina complexada
com Zn (P Zn 4H), calculados com OLYP/6-31g(d) em THF (IEFPCM).
Nos orbitais HOMO e HOMO-1 da P Al 4H se observa a participação do Al, juntamente

com o cloro, porém não a participação no orbital LUMO nem LUMO+1 (Figura 31). Já
94
HOMO LUMO
Figura 31: Orbitais de fronteira HOMO e LUMO da porfirina complexada com Al (P Al 4H),
calculados com OLYP/6-31g(d) em THF (IEFPCM).
o Zinco nunca participa dos orbitais HOMO e HOMO-1, porém participam um pouco
dos orbitais LUMO, apesar de a presença de metais não alterar significativamente o
H≠L apresentado na Figura 28. Para todas as moléculas com ligantes, não se observa
a participação do ligante em HOMO e HOMO-1, porém há participação em LUMO e

ainda mais em LUMO+1, como pode-se observar por exemplo na Figura 34. A P 4fenil
apresenta participação dos seus ligantes em HOMO e LUMO+1, fazendo cair menos de
0,010 eV o H≠L de energia (Figura 33).
HOMO LUMO LUMO+1
Figura 32: Orbitais de fronteira HOMO, LUMO e LUMO+1 de porfirina P 4b1cA, calculados
com OLYP/6-31g(d) em água (IEFPCM).
Foram analisados os orbitais de fronteira de todas as ftalocianinas e observa-se que os

orbitais HOMO de todas as moléculas não apresentam participação do ligante, exceto uma
baixa participação de um dos oxigênios do ligante de F 1oacc0 e do nitrogênio de F n2acc0.
Essa analise corresponde ao baixo H≠L de energia dessas moléculas, apresentado na
Tabela 25 e Figura 34. Já os orbitais LUMO, se apresentam ora no eixo x, ora no eixo y,
quando não complexados, pois apresentam simetria D2h . Já para as moléculas complexadas
HOMO LUMO+1
Figura 33: Orbitais de fronteira HOMO e LUMO da porfirina P 4fenil, calculados com OLYP/6-
31g(d) em água (IEFPCM).
95
com metal, de simetria D4h , apresentam os orbitais LUMO distribuı́dos por toda a molécula.
Nos dois casos, sem participação de ligantes. Tanto para os orbitais HOMO quanto para
LUMO, os metais de complexação não participam, porém o H≠L de energia chega a cair
pela metade, em relação as não complexadas.
HOMO F 1oacc0 HOMO F n2acc0
Figura 34: Orbital de fronteira HOMO para as moléculas F 1oacc0 e F n2acc0, calculados com
OLYP/6-31g(d) em água (IEFPCM).
Já as clorinas, apesar de serem similares as porfirinas, não apresentam a mesma simetria,
sendo C2v , tanto as livres quanto as complexadas, por terem uma dupla de um dos anéis
saturada. Essa simetria causa uma menor simetria nos orbitais e menor degenerêscencia
das transições referentes a banda Q, comparado com a porfirina, como pode-se observar
nas Figuras 35 e 36. Observando os dados de orbitais de fronteira das clorinas, o Zinco não
participa de nenhum dos orbitais analisados, assim como o H≠L não altera com relação a
clorina não complexada.
Figura 35: Orbitais de fronteira HOMO-1, HOMO, LUMO e LUMO+1 de porfirina complexada
com Zn (P Zn 4H), calculados com OLYP/6-31g(d) em água (IEFPCM).
Figura 36: Orbitais de fronteira HOMO-1, HOMO, LUMO e LUMO+1 de porfirina complexada
com Zn (P Zn 4H), calculados com OLYP/6-31g(d) em água (IEFPCM).
96
Experimentalmente, já se sabia que a geração de oxigênio singleto das porfirinas e
clorinas diminui com a complexação por metal por deslocar a densidade eletrônica para
o mesmo. Em porfirinas complexadas com Zinco II, o rendimento de oxigênio singleto
chega a cair quatro vezes em relação a porfirina livre, porém o mesmo não acontece com
as ftalocianinas que ficam mais fotoestáveis e mais geradoras de oxigênio singleto quando
complexadas (com Alumı́nio e Zinco II) [87, 235, 236].
Segundo o Teorema de Koopmans, a energia necessária para retirar um elétron de uma
molécula é conhecida como potencial de ionização e é dado pela Equação 6.1, onde N é o
número de elétrons. Em simulação computacional esse teorema pode ser utilizado dentro
da teoria da DFT e corresponde ao oposto da energia do orbital HOMO. Pelos Gráficos
37 e 38 é possı́vel analisar a energia de HOMO das ftalocianinas, porfirinas e clorinas
estudadas, respectivamente.
I = E(N ≠ 1) ≠ E(N ) = ≠‘N (6.1)
97
%
e%
e%
h%
e%
g%
4c
f%
%
%
h3
c2
d2
2e
2e
2e
c2
c0
c0
H%
3%
%
3t%
3_
4H
3%
3%
3%
3%
_b
_4
2c
ch
_a
ac
ac
_c
_c
_c
_c
h
h
Al_
nh
1o
1n
1n
2n
2n
3n
4n
n3
n2
Zn
Zn
Zn
Zn
Zn
Zn
Zn
H%
F4
F_
F_
F_
F_
F_
F_
F_
F_
F_
F_
F_
F_
F_
F_
F_
F_
F_
F_
0,000%
!0,050%
!0,100%
!0,150%
!0,200%
EH%(u.a.)%%
!0,250%
98
!0,300%
!0,350%
!0,400%
!0,450%
!0,500%
Fase%gasosa% Clorofórmio% Água%
Figura 37: Energia do orbital HOMO (u.a.) de todas as ftalocianinas estudadas. As colunas em vermelho representam dados simulados em fase
gasosa, as verdes em clorofórmio e as azuis em água.
%
nil
%
%
h3
AC
AT
e%
H%
H%
A%
A%
A%
B%
B%
%
2fe
4H
%
4H
nil
yn
2c
l an
n%
_4
_4
1c
1c
2c
2c
3c
4c
4c
%
%
4fe
Al_
sca
ud
Si_
Si_
Si_
4H
4H
4b
4b
4b
4b
4b
4b
4b
Zn
Zn
vu
Vis
C_
C_
P_
P_
P_
P_
P_
P_
P_
P_
P_
P_
P_
P_
P_
P_
Fo
Le
!0,050%
!0,150%
EH%(u.a.)%%
!0,250%
!0,350%
99
!0,450%
!0,550%
Figura 38: Energia do orbital HOMO (u.a.) de todas as porfirinas e clorinas estudadas. As colunas em vermelho representam dados simulados em
fase gasosa, as verdes em clorofórmio e as azuis em água.
Analisando os gráficos das Figuras 37 e 38, primeiramente se observa como a energia
de HOMO é diminuı́da quando em fase gasosa, principalmente quando as moléculas estão
carregadas, mostrando a importância de incluir efeitos do solvente nas simulações. Percebe-
se também, para as moléculas carregadas, uma queda nessa energia quando o solvente é o
clorofórmio em relação à água. Para as demais moléculas não há variação considerável na
energia de HOMO em relação aos solventes, mesmo com diferentes metais complexados e
ligantes adicionados. De qualquer forma, não se observa mudança considerável na energia
de HOMO em água em relação às complexações e substituições, porém uma ligeira queda
nas moléculas carregadas em clorofórmio.
Chama-se de afinidade eletrônica a capacidade da molécula de receber um elétron,
que corresponde à energia do orbital LUMO. Pelos Gráficos 39 e 40 é possı́vel analisar a
energia de LUMO das ftalocianinas, porfirinas e clorinas estudadas, respectivamente.
100
c%
e%
e%
h%
e%
g%
f%
%
%
_4
h3
c2
d2
2e
2e
2e
c2
c0
c0
H%
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%
t%
4H
%
h3
h3
h3
h3
h3
h3
_b
_4
2c
ch
_a
ac
ac
_c
_c
_c
_c
Al_
nh
1o
1n
1n
2n
2n
3n
4n
n3
n2
Zn
Zn
Zn
Zn
Zn
Zn
Zn
H%
F4
F_
F_
F_
F_
F_
F_
F_
F_
F_
F_
F_
F_
F_
F_
F_
F_
F_
F_
0,000%
!0,050%
!0,100%
!0,150%
!0,200%
EL%(u.a.)%%
101
!0,250%
!0,300%
!0,350%
!0,400%
!0,450%
!0,500%
Figura 39: Energia do orbital LUMO (u.a.) de todas as ftalocianinas estudadas. As colunas em vermelho representam dados simulados em fase
gasosa, as verdes em clorofórmio e as azuis em água.
%
nil
%
%
h3
AC
AT
e%
H%
H%
A%
A%
A%
B%
B%
%
2fe
4H
%
4H
nil
yn
2c
lan
n%
_4
_4
1c
1c
2c
2c
3c
4c
4c
%
%
4fe
Al_
sca
ud
Si_
Si_
Si_
4H
4H
4b
4b
4b
4b
4b
4b
4b
Zn
Zn
vu
Vis
C_
C_
P_
P_
P_
P_
P_
P_
P_
P_
P_
P_
P_
P_
P_
P_
Fo
Le
!0,050%
!0,150%
EL%(u.a.)%%
!0,250%
102
!0,350%
!0,450%
!0,550%
Figura 40: Energia do orbital LUMO (u.a.) de todas as porfirinas e clorinas estudadas. As colunas em vermelho representam dados simulados em
fase gasosa, as verdes em clorofórmio e as azuis em água.
Assim como para a energia de HOMO, observa-se a mesma tendência em relação a
adição de solvente e a constante dielétrica do solvente em questão. As moléculas carregadas
são mais sensı́veis à presença do dielétrico, principalmente para solventes menos polares.
Esse comportamento em relação as energias de HOMO e LUMO era esperado já que pela
análise dos orbitais de fronteira, praticamente não há participação dos ligantes e baixa
participação dos metais complexados.
6.2.2.1 Espectro de absorção
Nesta seção, apenas as bandas Q serão analisadas, já que a banda Soret se encontra
fora da janela terapêutica de PDT para câncer. Visando também melhor representar
o meio em que a terapia ocorre, os solventes clorofórmio e água foram escolhidos pela
similariedade entre suas constantes dielétrias e os meio interno e externo, respectivamente,
da bicamada lipı́dica. Como escolhido no estudo metodológico apresentado anteriormente,
todos os cálculos de espectros de absorção daqui em diante foram calculados da seguinte
forma: otimização da geometria molecular com DFT/B3LYP/LanL2DZ seguido do cálculo
TD-DFT/OLYP/6-31g(d), e quando com solvente, o modelo IEFPCM foi aplicado. Nas
Tabelas 10 e 11 são apresentados os dados gerados para espectro de absorção em clorofórmio
e água, respectivamente, para todas as ftalocianinas estudadas.
103
Dipolo de transição
Molécula Carga Energia ⁄máx (nm) f Orbitais Contribuição
x y z
1,87 665 0,4274 133-135 0,58431 -0,0582 -0,0013 0,0000
F 4H 0
1,87 662 0,4979 133-134 0,58423 0,0015 -3,2933 0,0000
147-148 -0,1471 3,0604 -0,4500
F Al 4H 0 1,81 686 0,4249 0,68856
147-149 -0,0222 0,4495 3,0639
147-148 -3,2118 -0,0582 0,0000
F Zn 4H 0 1,89 657 0,4774 0,68964
147-149 0,0580 -3,2117 0,0000
1,85 672 0,4570 145-146 0,49316 -3,0554 0,08679 0,1314
F 1nh3 1
1,89 657 0,4913 145-147 0,49352 -0,8822 -3,1367 0,0475
1,86 668 0,4592 153-155 0,58415 3,1002 0,6211 0,3210
F 1nh3 4c 1
1,87 662 0,4905 153-154 0,58364 0,6458 -3,2032 0,0915
1,87 665 0,4711 157-159 0,46679 2,9633 -1,2200 -0,1998
F 2nh3 2
1,87 663 0,4963 157-158 0,46732 -1,4500 -2,9542 -0,075
1,82 679 0,4807 157-158 0,58300 3,1615 0,8513 -0,1808
F 2nh3t 2
1,90 654 0,4984 157-159 0,58234 0,8572 -3,1604 -0,0668
1,86 667 0,5401 169-170 0,58565 3,3391 0,8303 -0,1345
F 3nh3 3
1,88 659 0,4551 169-171 0,58398 0,8187 -3,0296 -0,1690
1,87 664 0,4838 181-183 0,66935 -3,1208 -0,8963 -0,1893
F 4nh3 4
1,87 662 0,5518 181-182 0,68191 -1,0374 3,3063 -0,1078
1,85 672 0,4598 153-154 0,43522 -3,0499 0,9147 0,1661
F nh2ch3 1
1,89 657 0,4914 154-155 0,43540 0,9351 3,1223 -0,0640
1,85 672 0,4638 157-158 0,44553 -3,0575 0,9214 0,2421
F n3ch3 1
1,89 657 0,4933 157-159 0,44567 0,9363 3,1273 -0,0931
1,82 681 0,4237 152-153 0,55588 -1,8012 2,5019 -0,0001
F 1oacc0 0
1,86 667 0,4919 152-154 0,56016 2,5978 2,0116 0,0001
1,86 666 0,4669 170-173 0,58109 3,1927 0,0705 -0,2099
F n2acc0 0
1,87 662 0,4922 170-172 0,58051 0,0858 -3,2730 0,0102
1,76 706 0,4336 215-216 0,58708 -2,8879 1,3141 -0,1205
F Zn ac2e 0
1,80 688 0,5058 215-217 0,59278 -1,3915 -3,0813 0,1734
1,75 707 0,4335 219-220 0,58680 -3,0984 0,6949 -0,1065
F Zn bc2e 0
1,80 689 0,5043 219-221 0,59293 -0,7027 -3,3039 0,1786
1,76 706 0,4398 223-224 0,58722 -3,1485 0,5515 -0,0994
F Zn cd2e 0
2,23 688 0,5045 223-225 0,59281 -0,5385 -3,3335 0,1685
1,76 705 0,4548 236-237 0,58786 -3,1909 0,6083 -0,1000
F Zn c2ef 0
1,80 687 0,5035 236-238 0,59222 -0,6038 -3,3164 0,1639
1,76 705 0,4592 240-241 0,58795 3,2424 -0,3735 -0,0817
F Zn c2eg 0
1,80 687 0,5071 240-242 0,59209 0,3511 3,3645 0,1548
1,76 706 0,4488 250-251 0,58756 3,2275 0,0118 -0,1271
F Zn c2eh 0
1,80 688 0,5045 250-252 0,59286 -0,0604 3,3754 0,1914
Tabela 10: Energia (eV), comprimento de onda ⁄máx (nm), força do oscilador (f ), orbitais
envolvidos e suas contribuições, e dipolo de transição das transições, calculadas via
DFT/OLYP/6-31g(d) em clorofórmio (IEFPCM), responsáveis pelas bandas Q das
ftalocianinas estudadas
104
x y z
1,87 662 0,3948 133-135 0,58020 2,9339 0,0041 0,0000
F 4H 0
1,88 661 0,4614 133-134 0,58015 -0,0045 3,1683 0,0000
147-148 -0,4132 2,9794 0,0956
F Al 4H 0 1,81 686 0,3946 0,58101
147-149 -0,0040 0,0962 -2,9828
147-148 3,0974 -0,0910 0,0000
F Zn 4H 0 1,90 652 0,4475 0,58659
147-149 0,0907 3,0974 0,0000
1,96 667 0,4280 145-147 0,57800 2,9619 -0,7772 -0,1283
F 1nh3 1
1,89 658 0,4627 145-146 0,57801 0,7908 3,0645 -0,0452
1,86 665 0,4294 153-155 0,54050 3,0305 -0,3400 0,3206
F 1nh3 4c 1
1,87 663 0,4529 153-154 0,53995 -0,3018 -3,1295 -0,0074
1,87 663 0,4381 157-159 0,50241 -0,0671 3,0918 0,0031
F 2nh3 2
1,87 663 0,4742 157-158 0,50248 3,1973 0,2786 -0,2173
1,85 669 0,4505 157-159 0,56472 -3,0186 -0,8871 0,1724
F 2nh3t 2
1,89 657 0,4639 157-158 0,56301 -0,8851 3,0410 0,0674
1,87 664 0,5087 169-170 0,56699 3,0462 1,3621 -0,0956
F 3nh3 3
1,87 661 0,4318 169-171 0,56513 1,4097 -2,7168 -0,1870
1,87 664 0,4838 181-183 0,66935 -3,1208 -0,8963 -0,1893
F 4nh3 4
1,87 662 0,5518 181-182 0,68191 -1,0374 3,3063 -0,1078
1,86 667 0,4297 153-155 0,57848 2,9500 -0,8382 -0,1619
F nh2ch3 1
1,88 658 0,4598 153-154 0,57831 0,8636 3,0351 -0,0591
1,86 667 0,4353 157-159 0,57691 2,9571 -0,8695 -0,2334
F n3ch3 1
1,89 658 0,4628 157-158 0,57667 0,8884 3,0372 -0,0871
1,82 681 0,3864 152-153 0,55303 -1,6288 2,4530 0,0000
F 1oacc0 0
1,87 665 0,4593 152-154 0,55783 2,5554 1,8766 0,0001
1,87 664 0,4399 170-173 0,58030 3,0956 -0,0024 -0,2020
F n2acc0 0
1,88 661 0,4591 170-172 0,57953 0,0143 -3,1602 0,0155
1,77 702 0,3994 215-216 0,58166 -2,7300 1,3255 -0,1181
F Zn ac2e 0
1,80 686 0,4684 215-217 0,58780 1,3645 -2,9484 0,1638
1,76 704 0,4124 219-220 0,58251 -3,0220 0,6441 -0,1000
F Zn bc2e 0
1,80 687 0,4696 219-221 0,58790 -0,6121 -3,1963 0,1703
1,76 703 0,4197 223-224 0,58329 -3,0743 0,5055 -0,0944
F Zn cd2e 0
1,81 686 0,4703 223-225 0,58812 -0,4641 -3,2219 0,1643
1,77 702 0,4326 236-237 0,58412 -3,1232 0,4803 -0,0938
F Zn c2ef 0
1,81 685 0,4659 236-238 0,58768 -0,4460 -3,2069 0,1611
1,77 701 0,4375 240-241 0,58417 3,1655 -0,2745 -0,0743
F Zn c2eg 0
1,81 685 0,4690 240-242 0,58740 0,2206 3,2408 0,1487
1,77 702 0,4286 250-251 0,58364 3,1458 0,0128 -0,1201
F Zn c2eh 0
1,81 686 0,4682 250-252 0,58788 -0,0910 3,2451 0,1826
envolvidos e suas contribuições, e dipolo de transição das transições, calculadas
via DFT/OLYP/6-31g(d) em água (IEFPCM), responsáveis pelas bandas Q das
ftalocianinas estudadas
105
Para as porfirinas e clorinas, são apresentados os resultados obtidos para espectro de
absorção em clorofórmio e água nas Tabelas 12 e 13, respectivamente.
Todas as ftalocianinas estudadas tem ⁄máx de absorção dentro da janela terapêutica
proposta para tratamentos de câncer (500-800 nm), apresentando comprimentos de onda
em torno de 660 nm. Apenas o grupo F Zn x2ex, que possui grupo éter e álcool, apresenta
um leve aumento da banda Qx para em torno de 700 nm. Já as porfirinas e clorinas,
possuem todas as suas moléculas dentro da faixa terapêutica quando em água, sendo que o
grupo de porfirinas contendo ligantes piridinicos (grupo P 4bxc) apresentam um aumento
relativamente alto em relação à porfirina livre, e tem seus comprimentos de onda em torno
de 770 nm. No solvente clorofórmio, uma das moléculas, P 4b1cAB, apresenta sua banda
Qx fora da janela terapêutica, em 910 nm. Outros porfirinas contendo ligantes sobem o
⁄máx para em torno de 620 nm. A presença de ı́ons metálicos, para todas as famı́lias, não
mostram alterar o ⁄máx , exceto para Si com fenil como ligante axial, levando a banda Qx
da porfirina para 620 nm.
A variação de ⁄máx praticamente não varia comparando o efeito dos diferentes solventes,
sendo que as ftalocianinas apresentam um aumento em torno de 3 nm da água para o
clorofórmio, sendo que a molécula que mais varia é a F 2nh3t, 10 nm. Já as porfirinas são
mais sensı́veis aos seus ligantes. Em geral apresentam a mesma variação em torno de 3 nm
de aumento da água para o clorofórmio, assim como as ftalocianinas, porém ligantes como
a piridina fazem com que a diferença entre ⁄máx simulado em clorofórmio e água aumente
bastante, como é o caso da P 4b1cB, com um aumento de 175 nm. Ligantes como fenil,
álcool ou ácido carboxı́lico não apresentam variação maior que 3 nm. Já para os ligantes
axiais do Si complexado, apenas o ligante fenil faz com que essa variação aumente 30 nm
da água para o clorofórmio.
A força do oscilador é sempre em torno de 0,4 para as ftalocianinas e relativamente
baixo para as porfirinas e clorinas, exceto quando há piridinas como ligantes (famı́lia
P 4bxc), álcool (Levulan e Foscan) ou ácido carboxı́lico e cetona (Visudine). A complexação
por metais de transição causa uma queda na força do oscilador de todas as moléculas,
independente do ligante axial do Si. Em relação ao solvente, todas as moléculas, pelo
menos em uma das transições, apresentam uma queda na força do oscilador quando em
clorofórmio, exceto F Al 4H, que apresenta um leve aumento em sua única transição e
P Al 4H juntamente com P Zn 4H e P 4fenil que não apresentam variação da força do
oscilador nos diferentes solventes.
Todas as transições com maior contribuição referentes as bandas Q envolvem orbitais
HOMO-1, HOMO, LUMO e LUMO+1. Ora uma das transições é de HOMO para LUMO
e a outra HOMO para LUMO+1 (ftalocianinas e Foscan), ora é de HOMO para LUMO e
a outra HOMO-1 para LUMO (porfirnas e clorinas, exceto Foscan).
Também foi avaliada a variação do comprimento de onda de absorção da banda Qx
versus a energia livre de solvatação na água (Figura 41).
106
x y z
2,13 581 0,0031 81-82 0,54044 0,2451 -0,0049 0,0003
P 4H 0
2,27 546 0,0006 81-83 0,49598 -0,0029 -0,1070 0,0000
95-97 0,49130 -0,0027 -0,0581 0,0000
P Al 4H 0 2,26 549 0,0002
95-96 0,49130 0,0580 0,0027 0,0000
95-96 0,49457 0,0156 0,0190 -0,0027
P Zn 4H 0 2,27 546 0,0000
95-97 0,49454 -0,0195 0,0158 0,0000
104-105 0,55646 0,0030 0,1588 -0,0002
P Si 4H 0 2,20 563 0,0014
95-97 0,55632 -0,1576 0,0028 -0,0004
1,99 622 0,0484 161-162 0,56313 0,0005 -0,9954 0,0000
P 4fenil 0
2,12 586 0,0675 161-163 0,53515 1,1407 -0,0004 0,0129
1,68 737 0,2401 165-166 0,48671 2,3841 0,3790 -0,0061
P 4b1cA 1
1,73 718 0,1944 164-166 0,51609 2,0393 -0,6598 0,0183
1,36 910 0,0406 165-166 0,67190 -1,0243 0,4006 -0,0817
P 4b1cB 1
1,61 769 0,0177 164-166 0,68239 -0,6626 -0,0993 -0,0194
1,57 789 0,2653 169-170 0,68008 2,6246 0,0174 0,0077
P 4b2cAC 2
1,63 758 0,0002 168-170 0,60457 0,0254 0,0727 -0,0009
1,60 777 0,3793 169-170 0,59653 3,0929 0,3674 0,0237
P 4b2cAT 2
1,71 724 0,1087 168-170 0,60446 -1,3364 0,8973 0,0140
1,67 744 0,1993 173-174 0,58029 -2,1600 -0,4627 0,0268
P 4b3cA 3
1,71 724 0,0852 173-175 0,54812 0,3410 1,3832 0,0143
1,82 681 0,0352 177-179 0,53021 -0,0075 0,8879 0,0012
P 4b4cA 4
1,85 671 0,1698 177-178 0,59369 1,9362 0,0042 -0,0246
1,87 664 0,0081 177-178 0,61781 0,1232 0,4023 -0,0298
P 4b4cB 4
1,94 639 0,0027 177-179 0,53323 0,1790 -0,1506 -0,0346
2,23 556 0,0000 104-106 0,48970 -0,0066 0,0086 0,0001
P Si 2ch3 0
2,24 554 0,0018 104-105 0,55579 0,1816 0,0198 0,0001
1,99 622 0,0025 136-137 0,63237 0,0000 -0,2274 -0,0051
P Si 2fenil 0
1,99 622 0,0009 136-138 0,64065 -0,0109 -0,0061 0,1348
2,02 613 0,0018 151-152 0,42429 -0,1130 0,1514 -0,0062
Levulan 0
2,15 576 0,0222 150-152 0,38480 0,0729 0,6451 -0,0091
2,00 621 0,0099 185-187 0,49114 0,2292 -0,3860 -0,0340
Visudyne 0
2,11 587 0,0448 185-186 0,51302 -0,9120 0,1732 0,0682
1,99 622 0,0349 177-178 0,57617 0,4889 -0,6891 -0,0009
Foscan 0
2,11 588 0,0400 177-179 0,55248 -0,7369 -0,4881 0,0005
2,17 572 0,0863 82-83 0,59427 -0,0019 1,2776 0,0000
C 4H 0
2,28 544 0,0068 81-83 0,55564 0,3481 0,0009 0,0001
2,21 561 0,1465 96-97 0,63727 -0,0002 1,6445 -0,0003
C Zn 4H 0
2,30 540 0,0050 95-97 0,55729 -0,2983 0,0000 -0,0001
envolvidos e suas contribuições, e dipolo de transição das transições, calculadas via
DFT/OLYP/6-31g(d) em clorofórmio (IEFPCM), responsáveis pelas bandas Q das
porfirinas estudadas
107
x y z
2,15 577 0,0003 81-82 0,53755 0,2368 0,0052 -0,0001
P 4H 0
2,28 543 0,0003 81-83 0,49312 0,0026 0,0781 0,0000
95-96 0,37108 -0,0001 -0,0578 0,0000
P Al 4H 0 2,27 546 0,0002
95-97 0,37107 0,0576 -0,0001 0,0230
95-96 0,48381 0,0085 -0,0038 0,0001
P Zn 4H 0 2,27 546 0,0000
95-97 0,48379 -0,0037 -0,0088 -0,0031
104-105 0,54680 0,0071 0,1297 0,0000
P Si 4H 0 2,22 558 0,0009
104-106 0,54671 0,1289 -0,0070 0,0000
2,00 620 0,0485 161-162 0,56122 -0,0006 0,9948 0,0000
P 4fenil 0
2,12 589 0,0625 161-163 0,53327 -1,0967 0,0004 -0,0017
1,79 694 0,2826 165-166 0,55772 2,5400 0,0828 -0,0063
P 4b1cA 1
1,87 664 0,0780 164-166 0,55980 1,2091 -0,4933 0,0230
1,69 735 0,0533 165-166 0,61238 -1,0406 0,4463 -0,0873
P 4b1cB 1
1,9 653 0,0013 164-166 0,56231 0,1560 0,0485 -0,0152
1,74 712 0,2373 169-170 0,66217 2,3592 0,0156 0,0096
P 4b2cAC 2
1,78 697 0,0131 168-170 0,53036 -0,0030 0,5490 -0,0013
1,71 727 0,3413 169-170 0,59048 2,84 0,2459 0,0196
P 4b2cAT 2
1,83 676 0,0803 168-170 0,58348 -1,1203 0,7305 0,0178
1,76 703 0,1609 173-174 0,53141 1,9272 0,0860 -0,0177
P 4b3cA 3
1,82 680 0,0916 173-175 0,48183 0,8821 1,1280 -0,0151
1,85 670 0,0347 177-179 0,53083 -0,0099 0,8747 0,0012
P 4b4cA 4
1,89 657 0,1500 177-178 0,58301 1,8014 0,0043 -0,0228
1,90 652 0,0085 177-178 0,60483 0,1119 0,4103 -0,0274
P 4b4cB 4
1,98 624 0,0022 177-179 0,51568 0,1581 -0,1386 -0,0346
2,25 551 0,0003 104-106 0,48151 0,0614 0,0290 0,0001
P Si 2ch3 0
2,25 551 0,0013 104-105 0,50956 0,1541 0,0025 0,0001
2,09 592 0,0026 136-137 0,51314 0,0004 0,2255 0,0018
P Si 2fenil 0
2,10 591 0,0009 136-138 0,53140 0,0108 0,0020 -0,1298
2,03 610 0,0015 151-152 0,41362 -0,1340 -0,1144 0,0064
Levulan 0
2,16 573 0,0232 150-152 0,38794 -0,0662 -0,6583 -0,0092
2,00 619 0,0075 185-187 0,49008 -0,2161 -0,3245 0,0312
Visudyne 0
2,12 586 0,0473 185-186 0,53015 -0,9316 0,1960 0,0724
1,99 623 0,0343 177-178 0,58255 0,5410 -0,6412 0,0003
Foscan 0
2,10 592 0,0329 177-179 0,54197 -0,5904 -0,5398 -0,0007
2,18 570 0,0761 82-83 0,59168 -0,0017 1,1950 0,0001
C 4H 0
2,29 542 0,0048 81-83 0,54933 -0,2935 -0,0006 -0,0001
2,22 559 0,1261 96-97 0,63083 -0,0001 1,5230 -0,0002
C Zn 4H 0
2,29 541 0,0050 95-97 0,54863 -0,2985 0,0000 0,0000
envolvidos e suas contribuições, e dipolo de transição das transições, calculadas
via DFT/OLYP/6-31g(d) em água (IEFPCM), responsáveis pelas bandas Q das
108
710%
F_Zn_cd2e%
F_Zn_bc2e%
F_Zn_c2eh%
F_Zn_c2eg% F_Zn_c2ef%
690%
F_Al_4H%
F_nh2ch3%
F_1oacc0%
670% F_1nh3% F_n3ch3%

F_n2acc0%
F_4nh3% F_3nh3% F_2nh3% F_2nh3t% F_1nh3_4c%
F_4H%
λ"de"absorção"da"banda"Qx"em"água"
F_Zn_4H%
650%
630%
Foscan% P_4fenil%
Visudyne%
P_4b3cA% P_4b2cAC%
109
610%
P_4b1cB% Levulan%
P_4b2cAT%
P_Si_2fenil%
590% P_4b4cB%
P_4b4cA% P_4H%
570% C_4H%
P_Si_4H% C_Zn_4H%
P_4b1cA% P_Si_2ch3%
550%
P_Al_4H% P_Zn_4H%
530%
H0,700% H0,600% H0,500% H0,400% H0,300% H0,200% H0,100% 0,000%
ΔGsolv"
Figura 41: Gsolv (eV) e comprimento de onda de absorção da banda Qx (nm) de todas as moléculas estudadas.
Da mesma forma que para o volume e o dipolo, comparando o Gsolv com o compri-
mento de onda de absorção da banda Qx , não é possı́vel estabelecer uma tendência. A
adição de ligantes com carga continua acentuada no gráfico e não há um padrão em relação
ao ⁄máx da banda Qx .
6.2.3 Análise de componentes principais (PCA) e hierárquica (HCA)

Até aqui foram feitas comparações para propriedades individuais de todo o conjunto
de moléculas estudado, ou algumas avaliações de pares de propriedades. No entanto,
para uma melhor avaliação dos dados obtidos, foi solicitado à Profa. Kathia M. Honório
(EACH/USP) colaboração no emprego de ferramentas estatı́sticas dado o elevado volume
de resultados. Embora não tenhamos dados de atividade biológica para as moléculas
inicialmente estudadas, foram incluı́das as propriedades estruturais e eletrônicas obtidas
para três fármacos: Levulan, Visudyne e Foscan, com o intuito de avaliar, mesmo que
qualitativamente, como as demais moléculas (com excessão da P Zn ac2e, para qual alguns
cálculos de mecânica quântica não convergiram) se assemelham a esses fármacos.
O primeiro passo, foi avaliar a correlação entre as propriedades calculadas (variáveis)
para o conjunto de moléculas estudadas (amostras) (Figura 42. As variáveis foram: carga
(carga), presença de metal metal, área aproximada (Areap) em Å2 , área grid (Areag) em
Å2 , volume (Vol) em Å3 , dipolo (Dip) em Debye , energia de HOMO (HOMO) e energia de
LUMO (LUMO) em u.a., diferença entre as energias de HOMO e LUMO (HOMO-LUMO)
em u.a., energia livre de solvatação (Solvat) em u.a., comprimento de onda de absorção
(em água) da banda Qx (CompOnd) em nm e força do oscilador (oscila). Desse gráfico é
possı́vel verificar que as variáveis Areag e Areap tem alta correlação com o volume, bem
como HOMO-LUMO com as energias dos orbitais individualmente, devendo assim serem
retiradas das análises seguintes.
110
2
3
4
5
6
7
111
8
9
10
11
12
Carga Metal Areap Areag Vol Dip HOMO LUMO HOMO-LUMO solvat CompOnd
Figura 42: Gráfico de correlação de todas as variáveis estudadas.

Figura 43: Análise HCA para amostras de todas as moléculas, considerando nove das doze
variáveis estudadas.
112
Figura 44: Análise HCA para variáveis, considerando nove das doze estudadas, para todo o
conjunto de moléculas.
113
3
Visudyne
F_Zn_c2eh
F_Zn_c2eg
F_Zn_c2ef
2
F_Zn_cd2e
F_Zn_bc2e
F_n2acc_0
1 F_1nh3
F_1oacc_0
Factor2
F_n3ch3 P_4b1cA
F_4H
F_1nh3_4cF_2nh3
114
P_4b2cACP_4b2cAT
F_nh2ch3
0 F_3nh3 F_Al_4H F_Zn_4H
P_4b1cB
P_4fenil
F_2nh3t Foscan
F_4nh3
-1 Levulan
P_4b3cA
P_Si_2fenil C_Zn_4H
P_Zn_4H
P_Al_4H
P_Si_4H
C_4H
P_4b4cA
P_4b4cB P_4H P_Si_2ch3
-2
-4 -2 0 2
Factor1
Figura 45: Análise PCA, gráfico de scores considerando nove das doze variáveis estudadas, para todo o conjunto de moléculas.
Vol
oscila HOMO
0.4
CompOnd
0.2
Dip solvat
Factor2
115
Metal
0.0
-0.2 Carga
LUMO
-0.4 -0.2 0.0 0.2 0.4

Factor1
Figura 46: Análise PCA, gráfico de loadings considerando nove das doze variáveis estudadas, para todo o conjunto de moléculas.
A seguir, retirando essas três variáveis (áreas e diferença entre energia de HOMO e de
LUMO), foram realizadas as análises HCA (Hierarchical Cluster Analysis), apresentadas
nas Figuras 43 e 44, e PCA (Principal Components Analysis), apresentadas nas Figuras
45 e 46. Na HCA, verifica-se que porfirinas e ftalocianinas não são totalmente distinguidas
entre si. Inclusive, os fármacos Levulan e Foscan são agrupados já no inı́cio, embora o
primeiro seja uma porfirina e o segundo, uma clorina, enquanto Visudyne, também porfirina,
encontra-se bastante separado e mais correlacionado a ftalocianinas. A contribuição das
variáveis para a formação dos agrupamentos é dada no gráfico da Figura 44. Volume e
força do oscilador separam a maior parte das ftalocianinas no grupo superior, uma vez
que essas moléculas são as que apresentam maiores valores para essas variáveis, mas é
interessante notar que modificações estruturais como as realizadas as porfirinas P 4b2cA
(CIS e TRANS ) as faz serem agrupadas com as ftalocianinas. A análise PCA confirma essa
distinção observada na análise HCA para os fármacos. Entretanto, as demais amostras
não encontram-se completamente agrupadas. Por esse motivo, foram refeitas as análises
considerando:
• retirada da variável metal, pois sendo um valor de presença ou ausência, poderia

trazer equı́vocos à interpretação baseada em dados fı́sicos-quı́micos;
• neste mesmo sentido, foi retirada a variável carga, uma vez que o dipolo deve refletir
melhor a distribuição de cargas da molécula como um todo;
• dentre as propriedades referentes ao espectro de absorção, preferiu-se retirar HOMO

e ComprOnd e manter LUMO, pois esta variável contribuiu mais significativamente
para a separação das amostras na primeira análise PCA.
Desse modo, as Equações 6.2 e 6.3 as Figuras 47, 48, 49 e 50 apresentam as análises
refeitas considerando apenas cinco variáveis restantes.
P C1 = 0, 544V ol + 0, 297Dip ≠ 0, 489LUMO ≠ 0, 427Solvat + 0, 442Oscila (6.2)
P C1 = ≠0, 122V ol + 0, 669Dip ≠ 0, 229LUMO ≠ 0, 523Solvat + 0, 460Oscila (6.3)
116
Figura 47: Análise HCA para amostras de todas as moléculas, considerando cinco variáveis.
117
Figura 48: Análise HCA para variáveis, considerando cinco delas, para todas as moléculas.
118
F_1nh3_4c
F_1nh3
F_nh2ch3
F_n3ch3
P_4b1cA
P_4b2cAC F_3nh3
F_Zn_4H F_Zn_c2eg
C_Zn_4H F_Al_4H
F_1oacc_0 F_Zn_c2ef
F_4H P_4b1cB
F_n2acc_0 F_Zn_bc2e
0 F_Zn_cd2e
Factor2
C_4H
P_Zn_4H P_Al_4H F_Zn_c2eh
P_4H
P_Si_2ch3 Levulan F_2nh3
P_4fenil Foscan
119
P_Si_4H P_Si_2fenil F_2nh3t

P_4b2cAT P_4b3cA
Visudyne
F_4nh3
-2
P_4b4cB P_4b4cA
-3 -1 1
Factor1
Figura 49: Análise PCA, gráfico de scores considerando cinco variáveis, para todas as moléculas.
Dip
0.6
solvat
oscila
0.4
Factor2
120
LUMO
0.2
0.0
Vol
-0.2 0.2
Factor1
Figura 50: Análise PCA, gráfico de loadings considerenado cinco variáveis, para todas as moléculas.
Agora, foi criado um grupo com poucos integrantes que consistem das menores porfirinas
e clorinas, incluindo Levulan e Foscan, e um grande grupo com os demais compostos e o
Visudyne. O que também fica evidenciado pela análise de PCA; embora essas análises
sejam bastante preliminares e careçam de correlação com dados de testes biológicos; que
os compostos agrupados com Visudyne sejam promissores para as mesmas aplicações desse
fármaco, assim como os demais compostos com relação à atividade do Levulan e do Foscan.
É importante salientar que, embora um grupo pequeno e bastante similar estrutural-
mente tenha sido agrupado com Levulan e Foscan, foi verificado que algumas ftalocianinas
foram agrupadas bastante próximas ao Visudyne, que é uma porfirina, indicando que
propriedades semelhantes podem ser obtidas para estruturas um pouco diversas.
121
6.3 Dı́meros
Tendo em vista que quando ocorre a dimerização de um composto, este pode passar a
absorver em ⁄máx diferentes do que quando estão em monômeros e este fenômeno pode
alterar a eficiência da PDT [53,87,96], foram avaliadas as contribuições para a conformação
de dı́meros de algumas das moléculas estudadas.
Considerando que as interações existentes na formação de dı́meros são interações
de dispersão, foi com o programa CPMD [237], que permite a inclusão de correções no
funcional BLYP, chamadas DCACP’s, que foram realizados cálculos para este estudo. O
mesmo foi iniciado pela otimização de três dı́meros do tipo empilhado da ftalocianina
livre F 4H: o dı́mero Dim0, em que os monômeros são sobrepostos átomo a átomo, o
dı́mero Dim45, em que um dos monômeros foi rotacionado 45¶ em relação ao Dim0, e o
dı́mero Dim90, em que um dos monômeros foi rotacionado 90¶ também em relação ao
Dim0, fazendo com que os átomos de hidrogênio ligados aos nitrogênios do anel central
não eclipsaram (Figura 51).
As energias de interação (Tabela 14) mostram que os três dı́meros são estáveis em fase
gasosa ( Edim ¡ 0), e o Dim45 é o mais estável entre eles. O grande sistema fi conjudado
deve permitir diversos mı́nimos de energia para os dı́meros, mas o objetivo é avaliar se as
modificações na estrutura do corante desestabilizam a formação do dı́mero. Assim, para os
demais compostos, apenas foram avaliadas as estruturas de partida mais estáveis, ou seja,
em que um dos monômeros está rotacionado 45¶ em relação ao outro monômero, exceto
para três casos. Um deles são os dı́meros da molécula P Al 4H, em que foi necessário o
estudo de estruturas que alteram a posição do ligante axial do Alumı́nio, o Cloro. No
dı́mero DimC, os dı́meros estão contrários de forma que os ligantes axiais voltados para
fora; no DimF, as moléculas estão de frente, com os ligantes axiais voltados para dentro; e
no DimS, os monômeros estão em sequência, com os ligantes axiais voltados para o mesmo
lado. O segundo caso acontece com os dı́meros da molécula P Si 4H, em que um dos
dimeros (Dim45D) tem um dos seus monômeros deslocado no eixo x. E o terceiro caso,
um dos dı́meros da molécula P 4b2cAC está com rotação de 45¶ com os ligantes contendo
nitrogênio sobrepostos e o outro dı́mero está com a mesma rotação porém com os ligantes
contendo nitrogênio não sobrepostos.
Nas Figuras 51 a 58 são apresentadas as estruturas dos dı́meros estudados das moléculas
F 4H, P 4H, P Al 4H, P Zn 4H, P Si 4H, P 4fenil, P 4b2cAC e F 2nh3, respectivamente,
obtidos com a otimização incluindo DCACP’s.
Na Tabela 14 estão a menor distância entre os dois monômeros que compõem o dı́mero
(sempre entre os planos das moléculas), os valores de energia para todas as conformações
de dı́meros, a energia do monômero e a energia de dimerização, ou seja, a diferença dessa
energia para o dobro da energia de um monômero.
Para alguns dı́meros, a energia de dimerização é positiva, indicando que não há formação
do dı́mero em fase gasosa. É importante ressaltar a grande diferença causada pela adição
122
Dim0 Dim45 Dim90
Figura 51: Estruturas dos dı́meros de F 4H utilizados após otimização incluindo DCACP’s.
Figura 52: Estruturas do dı́mero de P 4H utilizados após otimização incluindo DCACP’s.
DimC DimF DimS
Figura 53: Estruturas dos dı́meros de P Al 4H utilizados após otimização incluindo DCACP’s.
123
Figura 54: Estrutura do dı́mero de P Zn 4H utilizado após otimização incluindo DCACP’s.
Dim45 Dim45D
Figura 55: Estruturas dos dı́meros de P Si 4H utilizados após otimização incluindo DCACP’s.
Figura 56: Estrutura do dı́mero de P 4fenil utilizado após otimização incluindo DCACP’s.
124
Dim45 Dim45S
Figura 57: Estruturas dos dı́meros de P 4b2cAC utilizados após otimização incluindo DCACP’s.
Figura 58: Estrutura do dı́mero de F 2nh3 utilizado após otimização incluindo DCACP’s.
Tabela 14: Energia do dı́mero, do monômero, energia de dimerização ( Efdim,DCACP

g ), em u.a.,
e distância (Å) entre os monômeros no dı́mero
de ligantes na energia de dimerização nos casos P 4b2cAC e F 2nh3, elevando essa energia,
indicando a não formação de dı́meros. Já para o ligante fenil, em F 4fenil, parece acontecer
o contrário, o ligante facilita a formação do dı́mero em relação a porfirina sem ligantes
P 4H.
Com intuito de avaliar a contribuição do solvente para a estabilização dos dı́meros,
foram realizados cálculos de energia para os dı́meros e monômeros em fase gasosa, água
e clorofórmio, com o modelo de solvatação IEFPCM, como implementado no pacote
computacional Gaussian 09. Para os dı́meros P 4b2cAC e F 2nh3 os cálculos no Gaussian 09
não convergiram. Com esses cálculos foi possı́vel realizar o ciclo termidinâmico apresentado
na Figura 59 e resolver as Equações 6.4 a 6.6.
Para os dı́meros DimC e DimF de P Al 4H, Dim45 de P Zn 4H e os dois dı́meros de
P Si 4H, a inclusão do efeito do solvente desfavoreceu a formação de dı́meros. Paraos
demais dı́meros, essa inclusão indicou facilitação na formação de dı́meros. Porém, nenhum
dos dı́meros apresentou troca de sinal no valor de G0solv . O dı́mero P 4H passou a ter
uma energia de simerização relativamente próxima de zero.
125
Figura 59: Ciclo termodinâmico usado no processo de dimerização.
j
dG = 0 ∆ G0 + Gúf gæsolv (D) ≠ G0solv ≠ 2 Gúf gæsolv (M ) = 0 (6.4)
G0solv = G0f g + Gúf gæsolv (D) ≠ f gæsolv (M )

Gmono (6.5)
= Edimero +
Gúsolv ≥ Gúf gæsolv (6.6)
sendo que G0solv = Geletr + Gvib + Grot + Gtrans

e Geletr >> Gvib + Grot + Gtrans , então G0solv ≥
= Geletr = Edim .
Os valores obtidos de G0solv com IEFPCM (Gaussian 09) e novamente a Efdim,DCACP

g
e, por fim, os G0solv em água e clorofórmio, estão na Tabela 15.
Molécula Conformação Gúf g≠clo Gúf g≠ag Efdim,DCACP

g G0solv,clo G0solv,ag
Dim0 0,0161 -0,0256 -0,0852 -0,1013 -0,1108

F 4H Dim45 -0,0146 -0,0216 -0,1023 -0,1169 -0,1239
Dim90 -0,0135 -0,0223 -0,0873 -0,1008 -0,1096
P 4H Dim45 -0,0118 -0,0172 0,0180 0,0062 0,0008
DimC 0,0042 0,0046 -0,1350 -0,1308 -0,1304
P Al 4H DimF 0,0108 0,0142 -0,1355 -0,1247 -0,1213
DimS -0,0073 -0,0184 -0,1909 -0,1982 -0,2093
P Zn 4H Dim45 0,0164 0,0244 -0,0873 -0,0709 -0,0629
Dim45 0,0091 0,0027 -0,0983 -0,0892 -0,0956
P Si 4H
Dim45D 0,0089 0,0118 0,0046 0,0135 0,0164
P 4fenil Dim45 -0,0013 -0,0051 -0,0256 -0,0269 -0,0307
Tabela 15: G0solv em clorofórmio e em água (obtido com IEFPCM), Edim,DCACP

fg e G0solv
em clorofórmio e em água, em u.a.
Com a adição do efeito do solvente na energia de dimerização, dos supostos dı́meros que
não indicavam dimerização, apenas o dı́mero 45 de P Si 4H passou a indicar dimerização.
Porém, para quase todos os dı́meros, exceto para DimC e DimF de P Al 4H, para o Dim45D
126
de P Si 4H e para o dı́mero de P 4fenil, a inclusão do efeito do solvente desfavoreceu a
formação de dı́meros. Apenas o dı́mero de P 4fenil, antes com energia de dimerização
positiva, passou a apresentar a energia de dimerização negativa após a inclusão de solvente.
O dı́mero de P 4H passou a ter uma energia de dimerização relativamente próxima de
zero.
Ainda é possı́vel aproveitar os dados para avaliar quais metais complexados ajudam
a formar dı́meros, visto que a complexação contribui para essa formação. No caso, as
energias de Gtotal em solvente mais negativas mostram que a complexação com Alumı́nio é
a menos efetiva para minimizar a formação de dı́meros. Em segundo lugar, o Dim45 com
Silı́cio, seguido do dı́mero com Zinco e por último o Dim45D com Silı́cio.
Além disso, observa-se que a ftalocianina livre tem maior capacidade de formar dı́meros
que a porfirina livre. Provavelmente isso se deve ao sistema de elétrons fi conjugados da
ftalocianina ser maior que o da porfirina, aumentando a interação entre os monômeros.
Outro ponto importante a ser avaliado na formação de dı́meros é se a absorção é afetada
pela agregação, tanto o comprimento de onda de absorção quanto a força do oscilador
dessa transição, já que podem haver interações construtivas ou destrutivas entre os orbitais
moleculares. A Tabela 16 mostra os comprimentos de onda máximo (⁄máx ) de absorção e
força do oscilador das principais transições dos dı́meros estudados e seus monômeros.
127
Fase gasosa Clorofórmio Água
Molécula Conformação Qx Qy Qx Qy Qx Qy
⁄máx (nm) f ⁄máx (nm) f ⁄máx (nm) f ⁄máx (nm) f ⁄máx (nm) f ⁄máx (nm) f
Monômero 644 0,2696 633 0,3341 655 0,4274 662 0,4979 662 0,3948 661 0,4614
Dim0 618 0,3519 604 0,4550 634 0,5834 626 0,7215 633 0,5336 627 0,6691
F 4H
Dim45 631 0,3448 629 0,3868 633 0,5800 630 0,6645 617 0,5309 611 0,6474
Dim90 613 0,3770 612 0,3752 631 0,6347 630 0,6309 632 0,5851 631 0,5808
Monômero 585 0,0010 548 0,0004 581 0,0031 546 0,0006 577 0,0003 543 0,0003
P 4H
Dim45 711 0,0000 692 0,0000 708 0,0000 689 0,0000 704 0,0000 685 0,0000
Monômero 554 0,0001 x x 549 0,0002 x x 546 0,0002 x x
DimC 620 0,0000 x x 609 0,0000 x x 604 0,0001 x x
P Al 4H
DimF 656 0,0011 x x 632 0,0004 x x 623 0,0003 x x
DimS - - x x 1077 0,0001 x x 804 0,0002 x x
Monômero 546 0,0002 x x 546 0,0000 x x 546 0,0000 x x
P Zn 4H
Dim45 599 0,0001 x x 598 0,0002 x x 598 0,0001 x x
Monômero 573 0,0012 x x 563 0,0014 x x 558 0,0009 x x
P Si 4H Dim45 643 0,0000 x x 633 0,0000 x x 643 0,0000 x x
Dim45D 650 0,0001 x x 641 0,0001 x x 650 x x
Monômero 622 0,0244 x x 622 0,0484 x x 620 0,0485 x x
P 4fenil
Dim45 708 0,0001 x x 708 0,0001 x x 706 0,0001 x x
128
Tabela 16: Comprimentos de onda máximo (⁄máx ) de absorção (nm) e força do oscilador das principais transições dos dı́meros estudados e seus
monômeros
É possı́vel observar que todos os dı́meros estão dentro da janela terapêutica da PDT,
apesar de em alguns casos como os dı́meros de P 4H e P Al 4H terem apresentado um
deslocamento de mais de 100 nm. O comprimento de onda de absorção, no caso da
ftalocianina, apresenta um leve deslocamento para ⁄máx menores, maior para os dı́meros
com menor interação. Já para as porfirinas, sempre o dı́mero apresenta comprimento de
onda maior. Esse deslocamento é menor quando há metal complexado, principalmente
para o Zinco. A substituição do ligante fenil, apesar de apresentar um deslocamento
relativamente alto de 86 nm do monômero para o dı́mero, ainda assim é menor do que o
deslocamento apresentado pela a porfirina livre (126 nm). Os dı́meros que apresentam
menor variação com relação ao comprimento de onda do monômero, são os dı́meros da
ftalocianina.
Observa-se uma interação construtiva, aumentando a força do oscilador das transições,
apenas para a ftalocianina, não chega a ser o dobro, porém sempre mais alto. Já para as
porfirinas, muitas das forças do oscilador se anulam completamente, indicando que quando
dimerizados, esses compostos perdem sua eficiência fotodinâmica.
Outra forma de avaliação encontrada foi comparar o quanto o dı́mero se solvata e o
comprimento de onda de absorção. O gráfico com essas informações estão na Figura 60.
129
0,0400%
P_4fenil%&%Dim45%
0,0200%
P_Zn_4H%
P_Al_4H%
P_Si_4H%
P_4fenil%
P_Si_4H%&%Dim45D%
P_4H%
F_4H%
0,0000% P_4H%&%Dim45%
500% 520% 540% 560% 580% 600% 620% 640% 660% 680% 700% 720% 740%
&0,0200%
&0,0400%
ΔΔGsolv'
Água%
Clorofórmio%
&0,0600%
130
Monômero%
P_Zn_4H%&%Dim45%
&0,0800%
P_Si_4H%&%Dim45%
&0,1000%
F_4H%&%Dim90% F_4H%&%Dim0%
&0,1200% F_4H%&%Dim45% P_Al_4H%&%DimF%

P_Al_4H%&%DimC%
&0,1400%
Comprimento'de'onda'(nm)'
Figura 60: Gráfico do Gsolvatação de cada dı́mero pelo seu comprimento de absorção máximo em água e clorofórmio, além dos ⁄máx de absorção
de cada monômero.
Não há mudança significativa no Gsolvatação em relação aos dois solventes, conse-
quentemente, no comprimento de onda também não.
6.4 Interação entre fotossensilizador e membrana de bicamada lipı́dica

A compreensão sobre interação do corante com a membrana é importante para a
aplicabilidade do fotossensibilizador. É necessário saber se este corante consegue penetrar
a membrana e como suas propriedades eletrônicas são alteradas ao longo do percurso pela
membrana, sabendo assim se o comportamento de absorção e emissão do corante está
sendo alterado, o que pode afetar no processo de PDT.
Normalmente, sistemas macromoleculares como membranas são tratados por DM.
No presente caso, em que é necessário acessar propriedades eletrônicas, os métodos
mais adequados são simulações do tipo Car-Parrinello, ou dinâmicas quânticas, que são
extremamente custosas computacionalmente, ou abordagens hibridas QM/MM, do tipo
oniom ou sequencial. Neste trabalho, será empregado um terceiro tipo de abordagem
QM/MM, que utiliza o modelo contı́nuo de solvatação e DM.
6.4.1 Dinâmica Molecular

Foram realizadas duas dinâmicas, com a bicamada lipı́dica do tipo POPG, uma com
o fotossensibilizador F 2nh3 e outra com o P 4b2cAT, que serão chamadas de Dinâmica
F e Dinâmica P, respectivamente. Essas moléculas foram escolhidas por apresentar
propriedades previamente estudadas, como maior Gsolv , mais promissoras e, além disso,
tomando como base a análise dos ligantes utilizados por Cordeiro et al. [72].
6.4.1.1 Equilı́brio da membrana
Para os dois cálculos de dinâmica molecular realizados, foram extraı́dos dados dos
200 ns de simulação obtidos, para certificar-se da espessura da membrana, verificando a
distância entre o centro de massa dos grupos fosfato das duas camadas (Figura 61).
Outra propriedade a ser analisada em uma dinâmica molecular de membranas é a
área ocupada por um lipı́deo. Esses dados também foram extraı́dos das duas dinâmicas,
mostrados na Figura 62.
Observando estes dois gráficos, é possı́vel dizer que a dinâmica entrou em equilı́brio
a partir do 100¶ ns. Sendo assim, foram medidos os dois parâmetros anteriores, fazendo
uma média a partir do 100 ns até o fim da simulação. A espessura da membrana no
equilı́brio foi 42,18 Å para a Dinâmica F e 42,75 Å para a Dinâmica P. A área por lipı́deo
51,65 Å2 da Dinâmica F e 50,93 Å2 da a Dinâmica P, condizem razoavelmente bem com
medições experimentais e cálculos computacionais encontrados na literatura, desta mesma
membrana (POPG) ou dessa mixada com outra (Tabela 17).
131
Figura 61: Gráfico da distância (Å) entre o centro de massa dos grupos fosfato das duas
camadas lipı́dicas da membrana pelo tempo de simulação (ns), onde a curva preta
representa Dinâmica F e a curva vermelha, Dinâmica P.
Figura 62: Gráfico da área (Å2 ) ocupada por um lipı́deo, pelo tempo de simulação (ns), onde a
curva preta representa Dinâmica F e a curva vermelha, Dinâmica P.
132
Referência Membrana Modo de obtenção Espessura (Å) Área por lipideo (Å2 )
Cowley, 1978 [238] POPG Experimental 39,0 66,0
DM [1] 39,7 ± 0,6 63,6 ± 1,2
Janosi, 2010 POPC/POPG
DM [2] 39,1 ± 0,6 63,4 ± 0,8
Róg, 2003 [227] POPE/POPG DM 38,7 63,9
Elmore, 2006 [68] POPG DM 42,7 ± 0,6 56,1
Zhao, 2007 [61] POPG DM 43,9 ± 0,2 53,0 ± 0,6
Polyansky, 2007 [239] POPG DM 39,4 56,5
Dickey, 2008 2008 [63] POPG DM 44,5 ± 0,5 54,8 ± 0,4
Tolokh, 2009 [71] POPG DM 36,3 66,3 ± 1,4
Experimental 36,3 66,3
Kucerka, 2012 [69] POPG Experimental 36,5 66,0
DM 36,7 66,0
DM [3] 37,8 57,1
Mao, 2013 [70] POPG
DM [4] 43,2 53,4
Tabela 17: Medições experimentais e cálculos computacionais, encontrados na literatura, para

os parâmetros espessura (Å) e área por lipı́deo (Å2 )
133
6.4.1.2 Equilı́brio da molécula
As DM partiram de configurações inspiradas nas configurações obtidas por Cordeiro

et al., com a mesma membrana (POPG) e moléculas semelhantes (porfirinas) também
carregadas positivamente [72]. Essa orientação mostra que as cargas positivas da molécula
se estabilizam em meio aos grupos fosfato dos lipı́deos da membrana, que possuem cargas
negativas (uma carga negativa por lipı́deo), como apresentado nas Figuras 63 e 64 para
Dinâmica F e Dinâmica P, respectivamente.
Além disso, foi analisada a orientação de cada molécula, definida pelo ângulo entre a
normal do plano da molécula e o eixo z (Figura 65). Observa-se que o gráfico apresenta
um equilı́brio em torno dessa posição. O ângulo de orientação da molécula F 2nh3 tem
média de 90,91¶ e da P 4b2cAT teve média de 79,89¶ .
Também foi feito um gráfico que ilustra a profundidade na qual cada molécula está
inserida na membrana. Este foi feito a partir da densidade de massa da molécula em
relação ao eixo z (Figura 66).
Observa-se que a molécula F 2nh3 foi inserida junto aos fosfatos da monocamada de
cima da membrana, já a molécula P 4b2cAT foi inserida na monocamada de baixo, por isso
os valores negativos de profundidade da molécula da membrana. A média da profundidade
da F 2nh3 na membrana foi 12,09 e da P 4b2cAT foi -18,50. Além disso, juntamente com
as Figuras 63 e 64, também é possı́vel observar que o centro de massa da porfirina está
mais centrado entre os fosfatos do que a ftalocianina, isso acontece porque a ftalocianina
1
Membrana pequena (104 lipı́deos)
2
Membrana grande (416 lipı́deos)
3
Utilizando os contra-ı́ons: 20 Ca2 , 20 Mg2 , 160 Na e 160 K
4
Utilizando os contra-ı́ons: 60 Ca2 , 40 Mg2 , 40 Na e 80 K
Figura 63: Orientação da molécula F 2nh3 (Dinâmica F), onde as esferas laranjas são os grupos
fosfato e as esferas azuis representam as caudas dos lipideos.
134
Figura 64: Orientação da molécula P 4b2cAT (Dinâmica P), onde as esferas laranjas são os
grupos fosfato e as esferas azuis representam as caudas dos lipideos.
Figura 65: Gráfico da orientação das moléculas F 2nh3 (linha preta) e P 4b2cAT (linha verme-
lha) durante o tempo da dinâmica molecular, sendo o ângulo da orientação feito
entre a normal do plano da molécula e o eixo z.
135
Figura 66: Gráfico da profundidade das moléculas F 2nh3 (linha preta) e P 4b2cAT (linha
vermelha) durante o tempo de simulação, obtido a partir da densidade de massa da
molécula em relação ao eixo z.
tem suas cargas nas suas extremidades, já a porfirina tem suas cargas relativamente mais
ao centro da molécula.
Segundo o gráfico de distribuição de oxigênio e suas espécies reativas apresentado por
Cordeiro e colaboradores [51], a posição que as moléculas ficaram nas duas dinâmicas é
relativamente favorável para a interação do fotossensibilizador com o oxigênio molecular,
sendo a posição da F 2nh3 mais vantajosa que a P 4b2cAT.
Após terminadas as dinâmicas, foram calculados os estados excitados de cada molécula
a partir de um cálculo QM/MMPol.
6.4.2 Método hı́brido QM/MMPol

O método hı́brido quantum mechanical/ molecular mechanical polarized (QM/MMPol)
[208, 230] foi usado para gerar dados espectroscópicos da dinâmica molecular. Para a
montagem dos inputs foram extraı́dos os últimos cem snapshots da DM, em sua fase de
equilı́brio. Apenas a molécula foi inclusa na região a ser tratada com QM e a região
externa a essa foi tratada com MMPol. Foram gerados cem valores relativos ao espectro de
absorção da banda Qx e cem valores da banda Qy. Para facilitar a análise, esses resultados
são apresentados em histogramas, sendo que a Figura 67 apresenta os resultados em fase
gasosa (sem a presença da membrana) e a Figura 68 apresenta os resultados da molécula
inserida na membrana.
Foi utilizado o funcional OLYP e base 6-31g(d) para os cálculos QM/MMPol, assim
como os cálculos da seção a seguir, onde os dados de absorção gerados pelos métodos
QM/MMPol e Modelo contı́nuo eletrostático serão comparados.
136
50
40
30
Frequência
20
10
0
1 1,5 2 2,5 3
Energia (eV)
Figura 67: Histograma da energia de absorção das bandas Qx (vermelho) e Qy (azul) da

molécula em fase gasosa.
50
40
30
Frequência
20
10
0
1 1,5 2 2,5 3
Energia (eV)

molécula inserida na membrana.
6.4.3 Membrana descrita por IEFPCM (Modelo contı́nuo eletrostático)

Como descrito em métodos, os modelos contı́nuos de solvatação, como IEFPCM,
consistem em um contı́nuo que representa o solvente e dentro dele existe uma cavidade que
abriga o soluto. Essa cavidade é construı́da colocando esferas em cada átomo do soluto.
O soluto por sua vez, pode ser tratado por métodos ab initio (nesse caso DFT/OLYP/6-
31g(d)). Esses modelos, quando é desejada a descrição de mais de um meio, mudam
repentinamente de uma fase para outra, o que não reproduz a realidade do meio, onde as
fases mudam gradativamente. Portanto, para melhorar essa abordagem, foi formulado um
modelo contı́nuo eletrostático, descrito na secção Métodos desse trabalho, que consiste
em uma curva de variação da permissividade dielétrica, com uma variação contı́nua da
permissividade dielétrica na interface, fazendo com que ela seja representada de forma
difusa. Neste trabalho, para representar a membrana e o meio externo a ela (água),
137
Figura 69: Representação esquemática de uma monocamada construı́da pelo modelo contı́nuo
eletrostático.
foram consideradas três constantes dielétricas: uma representando a água, Á1 =80; um

representando a região dos fosfolipideos, Á2 =7 e um representando o centro da membrana,
Á3 =2. Assim o perfil de permissividade (ÁZ ) é descrito na Equação 6.7.
5 3 4 3 46
1 z ≠ z12 z ≠ z23
Á(z) = Á1 + Á3 (Á2 ≠ Á1 ) tanh ≠ (Á2 ≠ Á3 ) tanh (6.7)
2 D12 D23
D12 e D23 são paremetros que definem o tamanho da primeira e segunda zonas
interfaciais, respectivamente, deixando-a difusa. E z, z12 e z23 definem onde o soluto está
localizado em relação ao eixo z que é perpendicular a membrana. Na Figura 69 tem-se a
representação do perfil de permissividade de uma monocamada.
Foram feitos dez cálculos variando os valores de z de forma que o soluto cruzasse toda
a membrana. Os resultados de energia de absorção das bandas Qx e Qy são apresentados
no Gráfico 70. No Apêndice está a Tabela com valores de energia das bandas Qx e Qy ,
a diferença entre elas, o comprimento de onda e o dipolo de transição de cada ponto
calculado ao longo do perfil de permissividade.
É possı́vel observar no gráfico da Figura 70 que não há grande variação na energia
de absorção ao longo da membrana, não ultrapassando 0,02 eV. Considerando a posição
(ponto de equilı́brio) que a molécula se estabilizou durante a dinâmica molecular, ou seja,
a posição em que a molécula estava quando os cálculos QM/MMPol foram feitos, condiz
com o ponto número 12 (Figura 69) feito para o método contı́nuo eletrostático. Portanto,
138
1,9%
Qx% Qy%
1,89%
1,88%
1,87%
1,86%
1,85%
)20% )15% )10% )5% 0% 5% 10% 15% 20%
Figura 70: Energia de absorção em eV (eixo y) das bandas Qx (azul) e Qy (vermelho) da

molécula F 2nh3 dos 10 pontos calculados ao longo do perfil de permissividade.
Energia (eV) ⁄máx (nm) Dipolo (Debye)

Método
Qx Qy Qx ≠Qy Qx Qy Qx Qy
QM/MMPol - com membrana 1,814 1,889 -0,074 685 656 9,59 10,37
QM/MMPol - sem membrana 1,820 1,890 -0,070 681 654 5,49 5,04
Contı́nuo eletrostático 1,862 1,865 -0,003 666 665 9,59 10,37
Tabela 18: Energia de absorção (eV), comprimento de onda (nm) e dipolo das bandas Qx e Qy ,
bem como a diferença de energia entre elas, geradas pelos métodos QM/MMPol,
com e sem a presença da membrana, e contı́nuo eletrostático
na Tabela 18, estão os valores de absorção dos métodos QM/MMPol e método contı́nuo
eletrostático no ponto de equilı́brio.
Foram utilizados dados experimentais da ftalocianina livre para comparação [240]:
⁄Qx =686nm; ⁄Qy =622nm; ⁄Qx -Qy =64nm. Para a banda Qx , comparando o método
contı́nuo eletrostático com o experimental, a diferença é de 38 nm, enquanto QM/MMPol
tem apenas 2 nm de diferença. Para a banda Qy , essa diferença aumenta nos dois casos:
o contı́nuo eletrostático apresenta 43 nm e o QM/MMPol com membrana apresenta 34
nm de diferença em relação ao dado experimental. Para os dois métodos, a tendência é
subestimar o primeiro estado excitado e superestimar o segundo. Os dois métodos têm a
mesma tendência sobre o dipolo, exceto QM/MMPol na ausência da membrana.
Comparando a diferença entre as bandas Qx e Qy , o método QM/MMPol prevê de forma
mais eficaz essa diferença em relação ao método contı́nuo eletrostático, que praticamente
torna degeneradas as duas transições. Isso acontece pois o método QM/MMPol inclui
as distorções (movimentos similares à batida de asa de uma borboleta) estruturais da
ftalocianina causadas por efeitos térmicos, que influenciam suas propriedades eletrônicas.
Além disso, esses efeitos são também responsáveis pelo alargamento da banda Qx com a
variação da temperatura [79, 240].
Como os resultados obtidos pelo método QM/MMPol, incluindo a membrana e sem a
139
50
40
30
Frequência
20
10
0
1 1,5 2 2,5 3
Energia (eV)

molécula em água.
membrana são muito similares, foi realizada uma segunda dinâmica molecular da molécula
apenas em água. Dessa forma, é possı́vel verificar se o afastamento das bandas Qx e
Qy é causada pela presença da membrana durante a dinâmica molecular ou se apenas a
presença de um solvente pode levar a resultados similares. A dinâmica feita apenas em
água foi menos custosa que a dinâmica incluindo a membrana, assim seria possı́vel obter os
resultados desejados mais rapidamente. Foi feito um histograma com os ⁄máx de absorção
obtidos com os últimos 100 ns da dinâmica em água para melhor análise, apresentados na
Figura 71.
Visto que as energias de absorção obtidos a partir da dinâmica em água, para as
bandas Qx e Qy são 1,791 e 1,870, e os ⁄máx 694 e 664, respectivamente, é possı́vel afirmar
que o afastamento das bandas Qx e Qy não são causadas pela presença da membrana.
Portanto, é possı́vel obter resultados para essas bandas realizando uma dinâmica molecular
da molécula apenas em solvente, diminuindo o custo do método.
6.5 Fosforescência
Outra propriedade importante para se conhecer sobre um fotossensibilizador é o seu
comprimento de onda de emissão. No caso das moléculas estudadas neste trabalho, a
emissão ocorre através da fosforescência, ou seja, o elétron no estado excitado singleto,
realiza uma conversão intersistemas (processo CIS da Figura 1) trocando de spin e
140
passando para o estado excitado tripleto. Do estado excitado tripleto, ele decai até o
estado fundamental, caracterizando a fosforescência (processo P da Figura 1), emitindo
uma quantidade energia especı́fica para cada molécula. Durante a PDT, essa energia pode
ser transferida para outras moléculas, como oxigênio triplete.
Sabe-se que a emissão dessas moléculas é bastante influenciada pelo meio em que
estão, o que dificulta a comparação com os dados obtidos computacionalmente [241, 242].
Segundo Melo et al., a molécula do Levulan, em meio hidrofóbico, apresenta o méximo de
emissão em 634 nm [241]. Já o Visudyne, em plasma, apresenta um máximo de emissão
em 692 nm [243], e o Foscan, em meio celular, em 652 nm [242]. A ftalocianina livre,
em tolueno, cuja constante dielétrica é 2,38, apresentou um pico de emissão em 698 nm
segundo Van Mingroot et al. [244]. Para Das [245], em solução aquosa, a porfirina livre
apresentou emissão em 610 nm e complexada com Zn2+ , em 575 nm.
Utilizando a mesma metodologia da membrana descrita por IEFPCM da secção anterior,
foram feitos cálculos de energia do estado tripleto excitado e singleto, mantendo a geometria
do estado tripleto, para todos os pontos ao longo do gradiente dielétrico. A diferença de
energia entre esses dois estados é o que se espera ser a energia de emissão da molécula
( Eemissão ). Nas Tabelas 30, 32, 31 e 33 que se encontram no Apêndice A, estão o
Eemissão para todos os pontos ao longo da membrana descrita por IEFPCM. Nesse
capı́tulo, apenas são apresentados os valores de Eemissão para o ponto de equilı́brio da
molécula na membrana (ponto 0), na Tabela 19.
Comparando os valores experimentais citadas acima com os dados obtidos com as
simulações ( Eemissão ), colunas 1 e 2 da Tabela 19), os seguintes erros são apresentados:
para Foscan, 31%; para o Levulan, 28%; para o Visudyne, 25%; para a F 4H, 43%; para a
P 4H, 30% e para P Zn 4H, 18%. A média desses erros é 29%, portanto foram incluı́das
duas colunas na Tabela 19 retirando 29% dos valores obtidos com as simulações. Além
disso, também são apresentados os valores de variação mádima entre Eemissão ao longo
de toda a membrana.
Analisando a Tabela 19, observa-se que o método mantém a mesma tendência, superes-
timando os valores de Eemissão . Porém, levando em conta o erro relativamente alto em
relação aos dados experimentais e a variação desse erro, talvez seja necessário um estudo
mais aprofundado dos estados excitados dessas moléculas para investigar outros tripletos
que não o primeiro, para conferir os que participam efetivamente da fosforescência.
De toda forma, ainda que esse estudo necessite ser mais aprofundado, esta forma de
simulação do ambiente da membrana se mostrou muito poderosa, pois é possı́vel verificar
os corantes cujas espécies são mais sensı́veis ao meio a um relativamente baixo custo
computacional.
141
Eemissão
Variação Eemissão
no ponto de equilı́brio
Molécula ao longo da membrana de PCM
Simulado real Simulado Corrigido
(eV) (nm) (eV) (nm) (eV) (nm)
F 4H 1,020 1216 1,436 863 0,057 69
F 1nh3 1,016 1220 1,431 866 0,037 43
F 1nh3 4c 1,008 1230 1,428 874 0,033 39
F 2nh3 1,014 1223 1,428 868 0,035 41
F 2nh3t 1,027 1207 1,447 857 0,071 83
F 3nh3 1,019 1217 1,435 864 0,049 60
F 4nh3 1,214 1022 1,709 725 0,067 56
P 4H 1,432 866 2,016 615 0,053 32
P Al 4H 1,683 737 2,371 523 0,199 94
P Zn 4H 1,765 703 2,485 499 0,043 17
P Si 4H 1,621 765 2,283 543 0,100 47
P 4b2cAC 1,207 1027 1,700 729 0,384 400
P 4b2cAT 1,137 1090 1,602 774 0,410 380
P Si 2ch3 1,742 712 2,453 505 0,047 19
P Si 2fenil 1,822 680 2,566 483 0,018 7
Levulan 1,416 876 1,994 622 0,083 51
Visudyne 1,349 919 1,900 653 0,124 85
Foscan 1,311 946 1,847 671 0,130 91
C 4H 1,445 858 2,035 609 0,050 30
Tabela 19: Energia de absorção (eV), comprimento de onda (nm) e dipolo das bandas Qx e Qy ,
bem como a diferença de energia entre elas, geradas pelos métodos QM/MMPol,
com e sem a presença da membrana, e contı́nuo eletrostático
142
7 Conclusões
No presente trabalho é apresentado o estudo de compostos baseados em porfirinas,

ftalocianinas e clorinas, com diferentes ligantes e metais complexados (Zn+2 , Al+3 e
R R R
Si+4 ), e dentre elas três medicamentos aprovados (Levulan• , Visudyne• e Foscan• ),
por meio de métodos computacionais, com intuito de avaliar e aprimorar propriedades
referentes à aplicação em PDT. Primeiramente, foi feito um estudo metodológico utilizando
DFT e diversos funcionais e bases. Desse estudo se conclui que o método DFT é capaz
de reproduzir propriedades de geometria, vibracionais e de absorção dessas moléculas.
Dentre os funcionais e bases testados, B3LYP/LanL2DZ foi a metodologia escolhida para
otimização de geometria e obtenção do espectro vibracional. Para obtenção do espectro
eletrônico, foi escolhida a metodologia OLYP/6-31g(d).
Foram analisadas propriedades como área, volume, dipolo e energia livre de solvatação.
Essa análise mostrou a importância da inclusão dos efeitos do solvente, que foram descritos
pelo modelo contı́nuo de solvatação IEFPCM. Além disso, verificou-se que a adição de
ligantes carregados é capaz de aumentar significativamente a energia livre de solvatação.
Outra propriedade analisada foram os orbitais de fronteira, que mostrou que praticamente
não há participação dos ligantes nesses orbitais, porém ligeira participação dos ı́ons
metalicos complexados, sendo as porfirinas e clorinas mais sensı́veis à influência desses ı́ons
que as ftalocianinas. Essa participação reflete na energia desses orbitais, mostrando baixa
variação nas energias de HOMO e LUMO e também da diferença entre eles, sendo que
as moléculas carregadas apresentam uma leve queda na energia de HOMO e de LUMO
em clorofórmio quando comparado em água. Foi feita também uma análise das bandas
Q, principais bandas de absorção para essa aplicação. Essa análise mostrou que todas as
moléculas estudadas estão dentro da janela terapêutica da PDT e que existe uma baixa
variação do comprimento de absorção dessas bandas com adição de ligantes e complexação
por ı́ons metalicos. Verificou-se também que as pofirinas com ligantes piridinicos são as
moléculas mais sensı́veis a variação do solvente, apresentando aumento de até 175 nm no
comprimento de onda de absorção quando comparado da água para o clorofórmio.
Foi realizada uma avaliação preliminar utilizando ferramentas estatı́sticas (PCA e
HCA), incluindo fármacos já em uso nos tratamentos de PDT como compostos modelo. Boa
parte das moléculas propostas nesse trabalho apresentaram semelhanças com o Visudyne
ou com o Foscan e Levulan.
O estudo da dimerização mostrou que é necessária a inclusão de correções no funcional
para melhor descrever as forças de dispersão e que aparentemente as correções DCACP’s
no funcional BLYP foi válida. Para esse método, praticamente todos os dı́meros estudados
indicaram dimerização. Além disso, foi visto que também é necessária a inclusão dos
efeitos do solvente sendo que assim, alguns dı́meros como o dı́mero Dim45 da P Si 2fenil
passou a indicar dimerização. Foi visto também que a complexação por metais favorece
a dimerização e que das famı́lias estudadas, a ftalocianina tem maior capacidade de
dimerizar. Também foram analisados os comprimentos de onda de absorção dos dı́meros e
comparados com os comprimentos de onda de absorção dos monômeros e concluiu-se que
para a ftalocianina a dimerização não causa grande variação e a complexação por metais
também apresentou menor variação que para as não complexadas. Para as porfirnas a
variação é um pouco maior, sempre aumentando o comprimento de onda de absorção,
porém nenhum dı́mero apresentou comprimento de onda fora da janela terapêutica da
PDT. A força do oscilador mostrou-se mais alto para os dı́meros do que para os monômeros
da ftalocianina, porém para a porfirina, em alguns casos, se anula, indicando perda da
eficiência fotodinâmica.
A interação com bicamada lipı́dica também foi feita, primeiramente através da dinâmica
molecular, mostrando a estabilidade das moléculas F 2nh3 e P 4b2cAT na membrana. Com
os dados da dinâmica foram feitos cálculos com o método hı́brido QM/MM para que fossem
avaliados os comprimentos de onda de absorção das mesmas quando inseridas na membrana.
Esses resultados foram comparados com um outro método que simula a membrana com um
gradiente dielétrico reproduzido pelo modelo de solvatação IEFPCM, de forma implı́cita.
Essa comparação mostra que os dois métodos são capazes de reproduzir o comprimento de
onda de absorção, porém o método QM/MM, por incluir mais conformações da molécula,
tem um resultado mais acurado, conseguindo mostrar melhor a degenerescência entre as
bandas Qx e Qy .
O mesmo método que simula a membrana de forma implı́cita por IEFPCM foi utilizado
para estudar a fosforescência de algumas dessas moléculas. Já é conhecida a dificuldade
de reproduzir fenômenos de emissão com DFT, porém, para fins de comparação, essa
reprodução é valida. Sabendo que para excitar o oxigênio a fosforescência do fotossensibi-
lizador deve estar entre 0,95 e 1,23 eV, todas as ftalocianinas estudadas se mantiveram
dentro dessa faixa, além dos medicamentos aprovados estudados e as porfirinas P 4b2cAC
e P 4b2cAT.
Resumindo, o presente estudo mostrou que a complexação por metais apenas altera
o comprimento de onda de absorção em porfirinas e clorinas por participarem de seus
orbitais de fronteira e facilitam a dimerização. Ligantes que possuem carga como piridina
e em segundo ligantes NH3 são os que mais alteram propriedades como energia livre de
solvatação e comprimento de onda de aborção. Ligantes não carregados praticamente
não afetam nenhuma das propriedades estudadas. A dimerização aparentemente não
representa um problema na aplicação dessas moléculas em PDT, visto que não fazem com
que o comprimento de onda de absorção saia da janela terapêutica, exceto para algumas
porfirinas em que o dı́mero passa a apresentar força do oscilador nula. O método que simula
a membrana por um contı́nuo dielétrico mostrou-se eficaz para uma análise superficial do
comprimento de onda de absorção desse tipo de moléculas em bicamada lipı́dica, visto que
144
o custo computacional do método QM/MM é alto em relação sua acuracidade.
145
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164
A Apêndice
Qx Qy Soret Qy -Soret
Metodologia
⁄ (nm) Erro (%) ⁄ (nm) Erro (%) ⁄ (nm) Erro (%) ⁄ (nm) Erro (%)
B3LYP/6-31g(d) 600,5 12,5 593,5 4,7 328,0 3,5 265,5 6,2
B3PW91/6-31g(d) 597,5 12,9 590,0 5,3 337,0 0,9 253,0 10,6
M06-L/6-31g(d) 609,0 11,2 603,0 3,2 338,5 0,4 264,5 6,5
B3LYP/DGDZVP 610,0 11,1 603,0 3,2 332,0 2,4 271,0 4,2
B3LYP/LanL2DZ 600,0 12,5 598,0 4,0 349,0 -2,6 249,0 12,0
PM6 783,3 -14,2 537,9 13,7 349,5 -2,8 188,4 33,4
Experimental 686,0 - 623,0 - 340,0 - 283,0 -
Tabela 20: Comprimentos e onda de absorção referentes as principais bandas do espectro

UV-visı́vel(Qx , Qy e Soret), diferença entre os comprimentos de onda das bandas
Qy e Soret e erros (%) destes em relação aos dados experimentais (em fase gasosa
[29]) de F 4H calculados com B3LYP/6-31g(d), com geometrias obtidas por todos
os métodos utilizados para otimização de geometria, em fase gasosa
Qx Soret Qx -Soret
Metodologia
⁄ (nm) Erro (%) ⁄ (nm) Erro (%) ⁄ (nm) Erro (%)
B3LYP/6-31g(d) 593,0 11,1 331,0 3,6 262 19,0
B3PW91/6-31g(d) 587,5 11,9 328,5 4,4 259,0 19,9
M06-L/6-31g(d) 602,0 9,7 370,0 -7,7 232,0 28,3
B3LYP/DGDZVP 601,5 9,8 320 6,8 281,5 13,0
B3LYP/LanL2DZ 596,0 10,6 342,0 0,4 254,0 21,5
PM6 650,0 2,5 403,0 -17,3 247,0 21,9
Experimental 667,0 - 343,5 - 323,5 -
Tabela 21: Comprimentos e onda de absorção referentes as principais bandas do espectro

UV-visı́vel (Qx e Soret), diferença entre os comprimentos de onda das bandas Qx e
Soret e erros (%) destes em relação aos dados experimentais (em THF) de F Zn 4H
calculados com B3LYP/6-31g(d), com geometrias obtidas por todos os métodos
utilizados para otimização de geometria, em fase gasosa
F 4H F Al 4H
F Zn 4H F 1nh3
F 1nh3 4c F 2nh3
166
F 2nh3t F 3nh3
F 4nh3 F nh2ch3
F n3ch3 F 1oacc0
167
F n2acc0 F Zn ac2e
F Zn bc2e F Zn cd2e
F Zn c2ef F Zn c2eg
168
F Zn c2eh
Figura 72: Estruturas das ftalocianinas otimizadas por DFT/B3LYP/LanL2DZ em fase gasosa.
Esfera cinza = carbono, branca = hidrogênio, azul = nitrogênio, vermelha =
oxigênio, rosa = alumı́nio, roxa = zinco e verde = cloro.
Qx Qy Soret Qx-Soret
Metodologia
⁄ (nm) Erro (%) ⁄ (nm) Erro (%) ⁄ (nm) Erro (%) ⁄ (nm) Erro (%)
B3LYP/6-31g(d) 600,5 12,5 593,5 4,7 328,0 3,5 265,5 6,2
B3PW91/6-31g(d) 597,5 12,9 590,0 5,3 337,0 0,9 253,0 10,6
M06-L/6-31g(d) 609,0 11,2 603,0 3,2 338,5 0,4 264,5 6,5
OLYP/6-31g(d) 626,0 8,7 617,0 1,0 357,0 8,7 260,0 8,1
B3LYP/DGDZVP 610,0 11,1 603,0 3,2 332,0 2,4 271,0 4,2
B3LYP/LanL2DZ 600,0 12,5 598,0 4,0 349,0 -2,6 249,0 12,0
ZINDO 853,0 -24,3 798,0 -28,1 349,0 -2,6 449,0 -58,7
OLYP/6-31g(d) com
644,0 6,1 633,0 -1,6 367,0 -7,9 266,0 6,0
Experimental 686,0 - 623,0 - 340,0 - 283,0 -
Tabela 22: Comprimentos de onda ⁄ (nm) experimental (em fase gasosa [29]) e calculado com
diversas metodologias em fase gasosa, referentes as bandas Qx e Soret, diferença
entre Qx e Soret e os erros entre comprimentos de onda experimental e calculado,
para F Zn 4H
Qx Soret Qx-Soret
Metodologia
⁄ (nm) Erro (%) ⁄ (nm) Erro (%) ⁄ (nm) Erro (%)
B3LYP/6-31g(d) 593,0 11,1 331,0 3,6 262 19,0
B3PW91/6-31g(d) 587,5 11,9 328,5 4,4 259,0 19,9
M06-L/6-31g(d) 602,0 9,7 370,0 -7,7 232,0 28,3
OLYP/6-31g(d) 618 7,3 353 -2,8 265 18,1
B3LYP/DGDZVP 601,5 9,8 320 6,8 281,5 13,0
B3LYP/LanL2DZ 596,0 10,6 342,0 0,4 254,0 21,5
ZINDO 882,0 -32,2 297,0 -13,5 585,0 -80,8
OLYP/6-31g(d) com
623 6,6 370,5 -7,9 252,5 21,9
Experimental 667,0 - 343,5 - 323,5 -
Tabela 23: Comprimentos de onda ⁄ (nm) experimental (em THF) e calculado com diversas
metodologias (fase gasosa), referentes as bandas Qx e Soret, diferença entre Qx e
Soret e os erros entre comprimentos de onda experimental e calculado, para F Zn 4H
169
P 4H P Al 4H
P Zn 4H P Si 2Cl
P 4fenil P 4b1cA
170
P 4b1cB P 4b2cAC
P 4b2cAT P 4b3cA
P 4b4cA P 4b4cB
171
Molécula Carga Gf g Gag Gsolv
F4H 0 -1667,639 -1667,671 -0,032
F Al 4H 0 -1683,639 -1683,679 -0,040
F Zn 4H 0 -1732,158 -1732,207 -0,049
F 1nh3 1 -1801,884 -1802,015 -0,869
F 1nh3 4c 1 -1880,445 -1880,581 -0,136
F 2nh3 2 -1936,090 -1936,358 -0,268
F 2nh3t 2 -1936,092 -1936,360 -0,268
F 3nh3 3 -2070,260 -2070,706 -0,446
F 4nh3 4 -2204,387 -2205,048 -0,661
F nh2ch3 1 -1880,442 -1880,553 -0,111
F n3ch3 1 -1919,720 -1919,822 -0,102
F 1oacc0 0 -1970,644 -1970,698 -0,054
F n2acc0 0 -2217,848 -2217,907 -0,059
F Zn ac2e 0 -2723,228 [1] [1]
F Zn bc2e 0 -2762,516 -2762,619 -0,103
F Zn cd2e 0 -2837,714 -2837,826 -0,112
F Zn c2ef 0 -3003,448 -3003,564 -0,116
F Zn c2eg 0 -3078,591 -3078,708 -0,117
F Zn c2eh 0 -3183,335 -3183,455 -0,120
P 4H 0 -989,132 -989,158 -0,026
P Al 4H 0 -1005,126 -1005,165 -0,039
P Zn 4H 0 -1053,652 -1053,689 -0,037
P Si 4H 0 -1021,866 -1021,911 -0,044
P 4fenil 0 -1912,885 -1912,914 -0,029
P 4b1cA 1 -1968,588 -1968,670 -0,082
P 4b1cB 1 -1968,584 -1968,657 -0,073
P 4b2cAC 2 -2024,225 -2024,429 -0,205
P 4b2cAT 2 -2024,230 -2024,428 -0,198
P 4b3cA 3 -2079,809 -2080,170 -0,361
P 4b4cA 4 -2135,332 -2135,939 -0,607
P 4b4cB 4 -2135,327 -2135,940 -0,613
P Si 2ch3 0 -1222,107 -1222,139 -0,032
P Si 2fenil 0 -1605,441 -1605,483 -0,041
C 4H 0 -990,326 -990,348 -0,022
C Zn 4H 0 -1054,839 -1054,876 -0,036
Foscan 0 -2213,725 -2213,801 -0,76
Levulan 0 -1837,527 -1837,579 -0,052
Visudyne 0 -2367,011 -2367,054 -0,043
Tabela 24: Energia livre de Gibbs em fase gasosa ( Gf g ) e em água ( Gag ) e diferença entre
elas ( Gsolv ) de todas as moléculas estudadas. [1] Cálculo não convergido.
172
P Si 2ch3 P Si 2fenil
Levulan Visudyne
Figura 73: Estruturas das porfirinas otimizadas por DFT/B3LYP/LanL2DZ em fase gasosa.
Esfera cinza = carbono, branca = hidrogênio, azul = nitrogênio, vermelha =
oxigênio, rosa = alumı́nio, roxa = zinco, verde = cloro e amarelo=silı́cio
173
Foscan C 4H
C Zn 4H
Figura 74: Estruturas das clorinas otimizadas por DFT/B3LYP/LanL2DZ em fase gasosa.
Esfera cinza = carbono, branca = hidrogênio, azul = nitrogênio e roxa = zinco.
174
Fase gasosa Água Clorofórmio
Molécula
EH EL H≠L (u.a.) H≠L (eV) EH EL H≠L (u.a.) H≠L (eV) EH EL H≠L (u.a.) H≠L (eV)
F 4H -0,16569 -0,11448 0,051 1,394 -0,17049 -0,12050 0,050 1,360 -0,16809 -0,11762 0,050 1,373
F Al 4H -0,17127 -0,12169 0,050 1,349 -0,17480 -0,12647 0,048 1,315 -0,17293 -0,12412 0,049 1,328
F Zn 4H -0,16447 -0,11232 0,052 1,419 -0,16612 -0,11409 0,052 1,416 -0,16521 -0,11317 0,052 1,416
F 1nh3 -0,22875 -0,18228 0,046 1,265 -0,17202 -0,12152 0,051 1,374 -0,18071 -0,12950 0,051 1,394
F 1nh3 4c -0,21453 -0,18905 0,025 0,693 -0,17054 -0,12067 0,050 1,357 -0,17668 -0,12609 0,051 1,377
F 2nh3 -0,28979 -0,23905 0,051 1,381 -0,17350 -0,12344 0,050 1,362 -0,19308 -0,14244 0,051 1,378
F 2nh3t -0,28848 -0,24106 0,047 1,290 -0,17339 -0,12295 0,050 1,373 -0,19276 -0,14215 0,051 1,377
F 3nh3 -0,34894 -0,29883 0,050 1,364 -0,17502 -0,12485 0,050 1,365 -0,20520 -0,15474 0,050 1,373
F 4nh3 -0,40676 -0,35500 0,052 1,408 -0,17652 -0,12626 0,050 1,368 -0,21894 -0,16804 0,051 1,385
175
F nh2ch3 -0,22637 -0,17605 0,050 1,369 -0,17207 -0,12161 0,050 1,373 -0,18078 -0,12957 0,051 1,394
F 3nh3 -0,22564 -0,17525 0,050 1,371 -0,17214 -0,12167 0,050 1,373 -0,18082 -0,12962 0,051 1,393
F 1oacc0 -0,16338 -0,11331 0,050 1,363 -0,16918 -0,12033 0,049 1,329 -0,16641 -0,11710 0,049 1,342
F n2acc0 -0,16518 -0,11406 0,051 1,391 -0,16094 -0,12016 0,041 1,110 -0,16263 -0,11731 0,045 1,233
F Zn ac2e -0,15454 -0,10552 0,049 1,334 -0,16078 -0,11208 0,049 1,325 -0,15832 -0,10954 0,049 1,327
F Zn bc2e -0,15391 -0,10492 0,049 1,333 -0,15993 -0,11128 0,049 1,324 -0,15794 -0,10921 0,049 1,326
F Zn cd2e -0,15393 -0,10494 0,049 1,333 -0,16018 -0,11148 0,049 1,325 -0,15803 -0,10928 0,049 1,327
F Zn c2ef -0,15670 -0,10770 0,049 1,333 -0,16056 -0,11181 0,049 1,327 -0,15906 -0,11026 0,049 1,328
F Zn c2eg -0,15762 -0,10858 0,049 1,334 -0,16065 -0,11187 0,049 1,327 -0,15940 -0,11057 0,049 1,329
F Zn c2eh -0,15395 -0,10495 0,049 1,333 -0,16025 -0,11153 0,049 1,326 -0,15815 -0,10938 0,049 1,327
Tabela 25: Energias (u.a.) dos orbitais HOMO ( H ), LUMO ( L) e diferença entre eles ( H≠L ) em u.a. e eV, para todas as ftalocianinas estudadas
Fase gasosa Água Clorofórmio
Molécula
EH EL H≠L (u.a.) H≠L (eV) EH EL H≠L (u.a.) H≠L (eV) EH EL H≠L (u.a.) H≠L (eV)
P 4H -0,16453 -0,09435 0,070 1,910 -0,17056 -0,09903 0,072 1,946 -0,16751 -0,09640 0,071 1,935
P Al 4H -0,17828 -0,10324 0,075 2,042 -0,18184 -0,10493 0,077 2,093 -0,17965 -0,10329 0,076 2,078
P Zn 4H -0,16749 -0,09173 0,076 2,062 -0,16752 -0,09238 0,075 2,045 -0,16726 -0,09182 0,075 2,053
P Si 4H -0,17947 -0,10899 0,070 1,918 -0,18583 -0,11220 0,074 2,004 -0,18229 -0,10974 0,073 1,974
P 4fenil -0,15659 -0,09171 0,065 1,766 -0,16631 -0,10140 0,065 1,766 -0,16236 -0,09744 0,065 1,767
P 4b1cA -0,24947 -0,20885 0,041 1,105 -0,17704 -0,12381 0,053 1,448 -0,19011 -0,14103 0,049 1,336
P 4b1cB -0,24393 -0,21836 0,026 0,696 -0,17410 -0,11632 0,058 1,572 -0,18633 -0,13913 0,047 1,284
P 4b2cAC -0,32756 -0,29173 0,036 0,975 -0,18395 -0,12953 0,054 1,481 -0,21269 -0,16390 0,049 1,328
P 4b2cAT -0,32914 -0,28990 0,039 1,068 -0,18468 -0,13245 0,052 1,421 -0,21229 -0,16369 0,049 1,323
P 4b3cA -0,40114 -0,35878 0,042 1,153 -0,19052 -0,13344 0,057 1,553 -0,23226 -0,17818 0,054 1,472
P 4b4cA -0,48503 -0,42624 0,059 1,600 -0,19734 -0,13589 0,061 1,672 -0,25435 -0,19391 0,060 1,645
176
P 4b4cB -0,48563 -0,42223 0,063 1,725 -0,19527 -0,12944 0,066 1,791 -0,25322 -0,18820 0,065 1,769
P Si 2ch3 -0,16701 -0,09505 0,072 1,958 -0,17700 -0,10365 0,073 1,996 -0,17311 -0,10029 0,073 1,982
P Si 2fenil -0,16449 -0,10186 0,063 1,704 -0,18041 -0,10714 0,073 1,994 -0,17557 -0,10437 0,071 1,937
C 4H -0,15808 -0,09214 0,066 1,794 -0,16388 -0,09761 0,066 1,506 -0,16101 -0,09488 0,066 1,800
C Zn 4H -0,15494 -0,09033 0,065 1,758 -0,15719 -0,09204 0,065 1,803 -0,15611 -0,09124 0,065 1,765
Foscan -0,15318 -0,08761 0,066 1,784 -0,16613 -0,10078 0,065 1,226 -0,16065 -0,09515 0,066 1,782
Levulan -0,15914 -0,09070 0,068 1,862 -0,16951 -0,09946 0,070 1,778 -0,16531 -0,09589 0,069 1,889
Visudyne -0,16383 -0,09645 0,067 1,834 -0,17326 -0,10471 0,068 1,906 -0,17002 -0,10178 0,068 1,857
Tabela 26: Energias (u.a.) dos orbitais HOMO ( H ), LUMO ( L) e diferença entre eles ( H≠L ) em u.a. e eV, para todas as porfirinas e clorinas
estudadas
Molécula Carga Energia ⁄ (nm) f Orbitais Contribuição
x y z
1,93 644 0,2696 133-135 0,56180 2,3901 0,0011 0,0000
F 4H 0
1,96 633 0,3341 133-134 0,56505 -0,0015 2,6381 0,0000
147-148 -0,1189 2,4751 0,0784
F Al 4H 0 1,89 657 0,2843 0,56735
147-149 -0,0032 0,0781 -2,4781
147-148 2,4992 -0,5852 0,0000
F Zn 4H 0 1,96 634 0,3159 0,56474
147-149 -0,5851 -2,4991 0,0000
1,86 665 0,3151 145-147 0,56069 -2,4579 0,9201 0,0857
F 1nh3 1
1,95 635 0,2863 145-148 0,56921 -0,8786 -2,2831 0,0525
1,89 654 0,3177 153-155 0,56250 2,4948 0,7537 0,2333
F 1nh3 4c 1
1,96 632 0,3168 153-156 0,56304 0,7548 -2,4525 0,1016
1,90 654 0,2813 157-158 0,49496 2,3762 -0,6255 -0,1450
F 2nh3 2
1,93 643 0,3102 157-159 0,51102 -0,9140 -2,3935 0,0662
1,78 695 0,3254 157-158 0,56288 2,6327 0,7070 -0,1278
F 2nh3t 2
1,97 628 0,3005 157-159 0,56195 0,6204 -2,4133 -0,0491
1,89 657 0,3530 169-170 0,56738 2.7245 0,4509 -0,1025
F 3nh3 3
1,96 633 0,2814 169-171 0,55693 0,4125 -2,3837 -0,1103
1,93 643 0,3336 181-183 0,64435 1,5393 0,7685 0,1430
F 4nh3 4
1,96 634 0,3973 181-182 0,66195 0,9222 -2,7269 0,0798
1,87 663 0,3161 153-154 0,56416 -2,4613 0,9073 0,1141
F nh2ch3 1
1,95 634 0,2915 153-155 0,56753 -0,8887 -2,3008 0,0660
1,87 662 0,3180 157-158 0,56482 -2,4840 0,8518 0,1754
F n3ch3 1
1,96 634 0,2987 157-159 0,56885 -0,8333 -2,3513 0,0845
1,90 654 0,2816 152-153 0,46994 -2,0499 1,3644 -0,0001
F 1oacc0 0
1,93 641 0,3337 152-154 0,47355 1,4736 2,2077 0,0001
1,92 646 0,3168 171-173 0,54233 2,5900 0,0389 -0,1591
F n2acc0 0
1,96 633 0,3330 171-172 0,54319 0,0466 -2,6331 0,0099
1,82 683 0,2869 215-216 0,56615 -2,3258 1,0146 -0,0932
F Zn ac2e 0
1,87 662 0,3588 215-217 0,57400 -1,1259 -2,5561 0,1406
1,81 684 0,2882 219-220 0,56577 -2,4840 0,5542 -0,0838
F Zn bc2e 0
1,87 663 0,3586 219-221 0,57406 -0,5811 -2,7323 0,1442
1,82 683 0,2949 223-224 0,56670 -2,5353 0,4409 -0,0802
F Zn cd2e 0
1,87 662 0,3613 223-225 0,57416 -0,4402 -2,7677 0,1389
1,82 682 0,3107 236-237 0,67175 -2,5783 0,5713 -0,0840
F Zn c2ef 0
1,87 661 0,3578 236-238 0,67703 -0,5594 -2,7311 0,1304
1,82 682 0,3149 240-241 0,56839 2,6328 -0,3622 -0,0660
F Zn c2eg 0
1,88 661 0,3613 240-242 0,57338 0,3346 2,7809 0,1228
1,82 683 0,3031 250-251 0,56682 2,6075 0,0536 -0,0974
F Zn c2eh 0
1,87 662 0,3589 250-252 0,57416 -0,1129 2,7907 0,1552
Tabela 27: Energia (eV), comprimento de onda ⁄ (nm), força do oscilador (f ), orbitais envolvidos
e suas contribuições, e dipolo das transições, calculadas via DFT/OLYP/6-31g(d)
em fase gasosa, responsáveis pelas bandas Q das ftalocianinas estudadas
177
Molécula Carga Energia ⁄ (nm) f Orbitais Contribuição
x y z
81-83 0,53808
2,12 585 0,0010 -0,1391 0,0025 -0,0001
80-82 -0,42134
P 4H 0
81-82 0,49519
2,26 548 0,0004 0,0022 0,0806 0,0000
80-83 0,44031
95-97 0,49823
0,0004 0,0305 0,0000
94-96 0,45127
P Al 4H 0 2,24 554 0,0001
95-96 0,49822
0,0308 -0,0005 0,0001
94-97 -0,45127
95-97 0,48829
-0,0579 0,0350 -0,0002
94-96 0,46218
P Zn 4H 0 2,27 546 0,0002
95-96 0,48830
-0,0349 -0,0570 -0,0030
94-97 -0,46217
104-105 0,57200
0,0051 0,1528 0,0000
103-106 -0,41013
P Si 4H 0 2,1634 573 0,0012
104-106 0,57191
0,1522 -0,0050 0,0000
103-105 0,41026
161-163 0,55364
1,99 622 0,0244 -0,0004 -0,7069 0,0000
160-162 0,39844
P 4fenil 0
161-162 0,52259
2,12 584 0,0393 -0,8698 0,0002 0,0193
160-163 0,40523
1,39 889 0,0165 164-166 0,67875 -0,2023 -0,6643 0,0115
1,59 778 0,2779 165-166 0,64608 2,6610 -0,1824 0,0092
1,77 700 0,0498 163-166 0,67961 1,0709 0,0242 0,0017
2,14 581 0,0225 165-167 0,50219 -0,2079 -0,6224 -0,0106
P 4b1cA 1
156-166 0,50192
2,23 556 0,0147 -0,4446 -0,2680 -0,0099
165-169 -0,38538
2,31 537 0,0440 165-168 0,47971 0,7997 -0,3712 -0,0090
2,35 528 0,0322 164-169 0,67155 -0,7476 0,0299 -0,0032
0,80 1544 0,0160 165-166 0,67224 -0,8467 0,3039 -0,0575
1,03 1202 0,0258 164-166 0,66785 -1,0099 0,0091 -0,0128
1,73 718 0,1423 165-167 0,50245 -1,8072 0,3141 0,0022
P 4b1cB 1
1,80 688 0,0069 164-167 0,65198 -0,1639 -0,3589 -0,0322
2,11 588 0,0112 165-169 0,51161 0,0200 -0,4640 -0,0257
2,22 560 0,0211 165-168 0,44071 -0,2342 -0,5925 0,0300
1,23 1008 0,1336 169-170 0,66633 2,1049 0,0217 0,0163
1,27 978 0,0034 168-170 0,65429 0,0803 -0,3202 -0,0027
P 4b2cAC 2
1,53 812 0,0028 168-171 0,68880 0,2032 -0,1838 -0,0140
1,55 801 0,1707 169-171 0,55439 0,0194 2,1217 -0,0042
1,34 925 0,1143 169-170 0,52133 1,7090 0,7488 0,0304
1,42 871 0,1609 168-170 0,50861 2,1028 -0,4362 -0,0051
P 4b2cAT 2
1,58 783 0,0000 168-171 0,53698 -0,0081 0,0032 0,0003
1,69 735 0,0005 169-171 0,51805 -0,1035 0,0242 -0,0006
1,26 983 0,0696 173-174 0,65759 1,0619 0,9123 0,0223
1,28 966 0,0020 172-174 0,67139 0,2066 0,1441 -0,0279
P 4b3cA 3
1,33 931 0,0527 173-175 0,64508 0,7283 -1,0410 0,0112
1,36 910 0,0093 172-175 0,68893 0,1777 0,4972 0,0014
1,78 670 0,0203 177-179 0,52290 -0,0117 0,6823 0,0004
1,81 686 0,1220 177-178 0,62729 1,6593 0,0028 -0,0242
P 4b4cA 4
2,02 614 0,2046 176-178 0,43278 0,0267 2,0339 -0,0010
2,04 607 0,0804 176-179 0,55389 -1,2674 0,0212 0,0159
1,80 688 0,0041 177-178 0,65087 0,1170 0,2777 0,0333
1,86 667 0,0017 177-179 0,58656 0,1305 -0,1380 0,0328
P 4b4cB 4
2,00 619 0,0431 176-178 0,59689 0,9341 -0,0775 0,0007
2,03 612 0,0490 176-179 0,55816 -0,0145 -0,9937 0,0005
2,22 558 0,0008 104-105 0,54231 0,1186 0,0219 -0,0003
P Si 2ch3 0
2,25 551 0,0003 104-106 0,50042 -0,0269 0,0655 -0,0001
1,71 719 0,0081 136-137 0,68973 0,4381 0,0008 0,0047
P Si 2fenil 0
1,72 719 0,0005 136-138 0,69035 0,1103 -0,0011 0,0014
2,00 620 0,0180 177-179 0,55212 -0,3231 0,5138 0,0009
Foscan 0
2,13 583 0,0266 177-178 0,53435 -0,6382 -0,3214 -0,0003
2,00 618 0,0014 151-152 0,43784 -0,0798 0,1460 -0,0014
Levulan 0
2,14 579 0,0113 151-153 0,39344 0,0675 0,4587 -0,0062
1,99 624 0,0085 185-187 0,49276 0,1934 -0,3681 -0,0312
Visudyne 0
2,11 587 0,0213 185-186 0,49857 -0,6329 0,1008 0,0446
Tabela 28: Energia (eV), comprimento de onda ⁄ (nm), força do oscilador (f ), orbitais en-
volvidos e suas contribuições, e dipolo de transição das transições, calculadas via
DFT/OLYP/6-31g(d) em fase gasosa (IEFPCM), responsáveis pelas bandas Q das
178
Molécula Carga Energia ⁄(nm) f Orbitais Contribuição
x y z
82-83 0,57227
2,18 569 0,0478 -0,0013 0,9463 0,0000
81-84 -0,41032
C 4H 0
81-83 0,55423
2,28 543 0,0039 0,2639 0,0007 0,0000
82-84 0,43529
96-87 0,62023
2,24 553 0,0866 -0,0002 1,2555 0,0000
95-98 -0,33557
C Zn 4H 0
95-97 0,53729
2,31 537 0,0018 -0,1789 -0,0001 0,0001
96-98 0,45206
Tabela 29: Energia (eV), comprimento de onda ⁄ (nm), força do oscilador (f ), orbitais en-
volvidos e suas contribuições, e dipolo de transição das transições, calculadas via
DFT/OLYP/6-31g(d) em fase gasosa (IEFPCM), responsáveis pelas bandas Q das
clorinas estudadas
Molécula Zint (D12) E trip ≠ sing (eV) E trip ≠ sing (nm)

20 1,033 1200
12 0,984 1206
8 1,028 1206
4 1,041 1191
0 1,020 1216
F 4H
-4 1,021 1214
-8 1,010 1227
-12 1,021 1214
-16 1,040 1192
-20 1,013 1223
20 1,011 1226
12 1,011 1226
8 1,012 1225
4 1,014 1223
0 1,016 1220
F 1nh3
-4 1,024 1211
-8 1,027 1208
-12 1,039 1193
-16 1,042 1190
-20 1,048 1183
20 1,000 1240
12 1,000 1240
8 1,002 1238
4 1,002 1237
0 1,008 1230
F 1nh3 4c
-4 1,013 1224
-8 1,011 1226
-12 1,020 1215
-16 1,031 1203
-20 1,033 1201
20 1,014 1222
12 1,016 1220
8 1,018 1218
4 1,020 1215
0 1,008 1223
F 2nh3
-4 1,014 1202
-8 1,032 1202
-12 1,041 1191
-16 1,046 1185
-20 1,050 1181
Tabela 30: Eemissão em eV e em nm correspondente a fosforescência, ao longo da membrana

descrita por IEFPCM, de todas as ftalocianinas estudadas (parte1/2)
179
20 1,008 1230
12 0,993 1248
8 1,008 1230
4 1,013 1223
0 1,027 1207
F 2nh3t
-4 1,029 1205
-8 1,040 1193
-12 1,047 1184
-16 1,050 1181
-20 1,065 1165
20 1,020 1216
12 0,981 1264
8 1,029 1204
4 1,024 1210
0 1,019 1217
F 3nh3
-4 1,020 1215
-8 1,018 1218
-12 1,018 1218
-16 1,024 1211
-20 1,001 1239
20 1,198 1035
12 1,197 1036
8 1,187 1045
4 1,207 1027
0 1,214 1022
F 4nh3
-4 1,208 1026
-8 1,208 1026
-12 1,230 1008
-16 1,240 1000
-20 1,254 989

descrita por IEFPCM, de todas as ftalocianinas estudadas (parte2/2)
180
20 1,458 851
12 1,457 851
8 1,455 852
4 1,444 858
0 1,432 866
P 4H
-4 1,417 875
-8 1,414 877
-12 1,409 880
-16 1,405 882
-20 1,406 882
20 1,724 719
12 1,724 719
8 1,721 721
4 1,705 727
0 1,683 737
P Al 4H
-4 1,667 744
-8 1,665 745
-12 1,526 813
-16 1,659 747
-20 1,660 747
20 1,801 688
12 1,801 688
8 1,799 689
4 1,791 692
0 1,765 703
P Zn 4H
-4 1,757 706
-8 1,758 705
-12 1,775 698
-16 1,776 698
-20 1,777 698
20 1,679 738
12 1,679 739
8 1,675 740
4 1,654 750
0 1,621 765
P Si 4H
-4 1,599 775
-8 1,594 778
-12 0,583 783
-16 0,580 784
-20 0,579 785
20 1,300 954
12 1,287 963
8 1,268 978
4 1,248 994
0 1,207 1027
P 4b2cAC
-4 1,120 1107
-8 1,038 1194
-12 1,007 1231
-16 0,970 1278
-20 0,916 1354
20 1,379 899
12 1,355 915
8 1,317 942
4 1,254 989
0 1,137 1090
P 4b2cAT
-4 1,083 1144
-8 1,043 1189
-12 0,993 1249
-16 0,969 1279
-20 0,973 1274

descrita por IEFPCM, de todas as porfirinas e clorinas estudadas (parte1/2)
181
20 1,766 702
12 1,766 702
8 1,763 703
4 1,756 706
0 1,742 712
P Si 2ch3
-4 1,723 720
-8 1,723 720
-12 1,722 720
-16 1,719 721
-20 1,719 721
20 1,822 681
12 1,822 681
8 1,822 681
4 1,822 680
0 1,822 680
P Si 2fenil
-4 1,817 682
-8 1,819 682
-12 1,814 683
-16 1,803 688
-20 1,804 687
20 1,466 845
12 1,466 845
8 1,466 846
4 1,462 848
0 1,416 876
Levulan
-4 1,392 890
-8 1,389 893
-12 1,386 895
-16 1,384 896
-20 1,383 896
20 1,412 878
12 1,412 878
8 1,412 878
4 1,408 880
0 1,349 919
Visudyne
-4 1,353 917
-8 1,351 917
-12 1,288 963
-16 1,347 920
-20 1,345 922
20 1,469 844
12 1,469 844
8 1,469 844
4 1,468 845
0 1,445 858
C 4H
-4 1,422 872
-8 1,419 874
-12 1,419 874
-16 1,420 873
-20 1,426 870
20 1,399 886
12 1,399 886
8 1,397 888
4 1,392 891
0 1,311 946
Foscan
-4 1,283 967
-8 1,262 982
-12 1,277 971
-16 1,284 966
-20 1,269 977

descrita por IEFPCM, de todas as porfirinas e clorinas estudadas (parte2/2)
182
B SÚMULA CURRICULAR
DADOS PESSOAIS
Nome: Fernanda Bettanin

Local e data de nascimento: Campinas, 09 de maio de 1985
EDUCAÇÃO
Ensino Fundamental: Colégio Liceu Salesiano Nossa Senhora Auxiliadora, Campinas,

1989-1999
Ensino Medio: Curso e Colégio Integral, Campinas, 2000-2002
Graduação: Bacharelado em Quı́mica Tecnológica, Pontifı́cia Universidade Católica de
Campinas, 2005-2008
Mestrado na Pós-graduação em Ciência e Tecnologia/Quı́mica, Universidade Federal do
ABC
FORMAÇÃO COMPLEMENTAR
Multiconfigurational Quantum Chemistry: Theory and Applications, Universidade Esta-

dual de Campinas, 2013, carga horária: 15h
Accurate Atomistic Calculations of Thermodynamic, Universidade Federal do ABC, 2013,
carga horária: 10h
Modeling electronic energy transfer in biological systems, Universidade Federal do ABC,
2013, carga horária: 10h
School on Quantum Transport Methods, Universidade Estadual de São Paulo, 2013, carga
horária: 50h
School on Electronic Structure, Universidade Estadual de São Paulo, 2013, carga horária:
50h
Scientific Computation, Universidad de Cartagena, 2012, carga horária: 11h
Solid State Physics, Universidad de Cartagena, 2012, carga horária: 14h
Fundamental Concepts in Quantum Mechanics, Universidad de Cartagena, 2012, carga
horária: 11h
Advanced Concepts in Electronic Structure Mechanics, Universidad de Cartagena, 2012,
Concepts and techniques in molecular Modeling, Universidade Federal do ABC, 2011,
Aspects of the use of solvation continuum models, Universidade Federal do ABC, 2011,
Estratégias para Escrita de Inglês Acadêmico, Universidade Federal do ABC, 2011, carga
horária: 2h
Advanced School on Computational Materials Sciece, Universidade Federal do ABC, 2011,
Curso de Estruturação de Artigo Cientı́fico Internacional, 2010, carga horária: 10h
XII Escola Brasileira de Estrutura Eletrônica, Universidade de Brası́lia, 2010, carga horária:
40h
Curso de Programação Neuro-linguı́stica, Conexão Alpha, 2007, carga horária: 36h
Curso de Lı́ngua Inglesa, Escola Michigan, Campinas, 1995-2001
PUBLICAÇÕES EM CONGRESSOS
BETTANIN, FERNANDA; JUNIROVICH, S.; HOMEM-DE-MELLO, P.; MENNUCCI,

B. Dye-Bilayer Interaction: Comparison between continuum and atomistic methods. 2014.
Congress of the Word Association of Theoretical and Computational Chemists, Santiago,
Chile. 2014.
HOMEM-DE-MELLO, P.; BETTANIN, FERNANDA; DIAS, L. G.; COUTINHO NETO,
M. D. The driving force for methylene blue aggregation. Congress of the Word Association
of Theoretical and Computational Chemists, Santiago, Chile. 2014.
HOMEM-DE-MELLO, P.; BETTANIN, F.; FRANCO-JUNIOR, E; LIANDRA-SALVADOR,
E. Evaluating Dyes for Technological Appliances. XII Brazilian MRS Meeting. Campos
do Jordão, São Paulo, Brasil. 2013.
BETTANIN, F.; RIBEIRO, A. O.; HOMEM-DE-MELLO, P. Comparison of UV-visible
spectra of free-based and Zn-coordinated phthalocyanines A methodological study. Inter-
national Congress of Quantum Chemistry. Boulder, CO, Estados Unidos. 2012.
LIANDRA-SALVADOR, E.; BETTANIN, F.; DE SOUZA, J. S.; POLO, A. S.; HOMEM-
DE-MELLO, P. Investigation on structural optimization and spectroscopyc properties of
ruthenium(II) polypyridinic complexes. In: XVI Simpósio Brasileiro de Quı́mica Teórica,
Ouro Preto, MG, Brasil. 2011.
BETTANIN, F.; COUTINHO NETO, M. D.; HOMEM-DE-MELLO, P. Photophysics
properties and aggregation of methylene blue. XVI Simpósio Brasileiro de Quı́mica Teórica,
Universidade Federal de Ouro Preto, Ouro Preto, MG, Brasil. 2011.
184
BETTANIN, F.; PERUSSI, J. R.; SILVA, A. B.; HOMEM-DE-MELLO, P. Comparação de
geometrias de corantes fotossensı́veis geradas por cálculos DFT com diferentes funcionais.
33o Reunião Anual da Sociedade Brasileira de Quı́mica (SBQ), Águas de Lindóia, SP,
Brasil. 2010.
BUCK, S. T. G.; BETTANIN, F.; HOMEM-DE-MELLO, P.; SILVA, A. B.; IMASATO,
H.; PERUSSI, J. R. Implications in the molecular and electronic properties of Xanthene
dyes on their photodynamic efficiency.15o International Congress in Photobiology (ICP),
Düsseldorf, NW, Alemanha. 2009.
BUCK, S. T. G.; BETTANIN, F.; HOMEM-DE-MELLO, P.; SILVA, A. B.; IMASATO,
H.; PERUSSI, J. R. Correlating molecular and electronic properties with photodynamic
efficiency of xantenes dyes. International Workshop Nanophotonic and Biophotonics,
Recife, PE, Brasil. 2009.
BETTANIN, F.; HOMEM-DE-MELLO, P.; PERUSSI, J. R.; SILVA, A. B. Evaluation
of density-functionals to study the emission spectra of cationic and anionic dyes. 11o
International Conference on Advanced Materials (ICAM), Rio de Janeiro, RJ, Brasil. 2009.
TRABALHOS APRESENTADOS EM ESCOLAS
BETTANIN, F.; MENNUCCI, B.; HOMEM-DE-MELLO, P. Phosphorescence processes

along a membrane using Polarizable Continuum Model. Symposium Singlet Oxygen,
Universidade Estadual de São Paulo, São Paulo, SP, Brasil, 2014.
BETTANIN, F.; RIBEIRO, A. O.; HOMEM-DE-MELLO, P. Evaluation of IR spectra of
free-based and Zn-coordinated phthalocyanines A methodological study. ICTP-TWAS
Caribbean School on Electronic Structure Fundamentals and Methodologies, Cartagena,
Colombia. 2012.
BETTANIN, F.; HOMEM-DE-MELLO, P. A Methodological study of phthalocyanines
anf their dimers. II Escola Brasileira de Modelagem Molecular. Universidade Federal do
ABC, Santo André, SP, Brasil. 2013.
BETTANIN, F.; PERUSSI, J. R.; SILVA, A. B.; HOMEM-DE-MELLO, P. Theoretical
study of the processes of action of methylene blue in photodynamic therapy. I Escola
Brasileira de Modelagem Molecular. Universidade Federal do ABC, Santo André, SP,
Brasil. 2011.
BETTANIN, F.; PERUSSI, J. R.; SILVA, A. B.; HOMEM-DE-MELLO, P. Theoretical
study of the mechanisms of action of methylene blue in photodynamic therapy. 2 Workshop
da Rede nBioNet, Nazaré Paulista, SP, Brasil. 2011.
BETTANIN, F.; COUTINHO NETO, M. D.; HOMEM-DE-MELLO, P. Análise de funcio-
nais da DFT, interação com solventes e força de van der Waals para estudo de corantes
fotossensı́veis. XXI Escola Brasileira de Estrutura Eletrônica (EBEE), Brası́lia, DF, Brasil.
185
2010.
BETTANIN, F.; PERUSSI, J. R.; SILVA, A. B.; HOMEM-DE-MELLO, P. Comparação
entre os funcionais B3LYP, PW91, LSDA para estudo teórico de propriedades eletrônicas
de fotossensibilizadores. 1o Workshop Ciência e Tecnologia Quı́mica, Universidade Federal
do ABC, Santo André, SP, Brasil. 2009.
CAPÍTULOS DE LIVROS PUBLICADOS
BETTANIN, F.; LIANDRA-SALVADOR, E.; Franco-Junior, E; HOMEM-DE-MELLO,

P. Avanços da Quı́mica Quântica em Estudos de Sistemas Supramoleculares. Quı́mica
Supramolecular e Nanotecnologia - Série Quı́mica: Ciência e Tecnologia. 1ed.São Paulo:
Atheneu, 2014, p. 137-153.
ARTIGOS PUBLICADOS EM PERIÓDICOS
DE FARIA, PRISCILA A.; BETTANIN, FERNANDA; CUNHA, RODRIGO L. O. R.;

PAREDES-GAMERO, EDGAR J,; HOMEM-DE-MELLO, PAULA; NANTES, ISELI
L.; RODRIGUES, TIAGO. Cytotoxicity of phenothiazine derivatives associated with
mitochondrial dysfunction: A structure-activity investigation. Toxicology (Amsterdam), v.
330, p. 44, 2015.
CARVALHO, F.; LIANDRA-SALVADOR, E.; BETTANIN, F.; SOUZA, J.S.; HOMEM-
DE-MELLO, P.; POLO, A.S. Synthesis, characterization and photoelectrochemical perfor-
mance of a tris-heteroleptic ruthenium(II) complex having 4,7-dimethyl-1,10-phenanthroline.
Inorganica Chimica Acta, v. 414, p. 145-152, 2014.
ARAUJO-CHAVES, JULIANA C.; KAWAI, CINTIA; PINTO, SANDRA M.S.; BETTA-
NIN, FERNANDA; SANCHES, CAMILA O.C.C. ; DAGHASTANLI, NASSER; NANTES,
ISELI L. Effect of the Medium on the Rate of Oxidative Attack Promoted by Photo-Excited
TMPyP and TPPS4. Free Radical Biology & Medicine, v. 53, p. S15, 2012.
KAWAI, CINTIA; CASARES ARAUJO-CHAVES, JULIANA; DE SOUZA PINTO, SAN-
DRA MARILIA; BETTANIN, FERNANDA; SANCHES, CAMILA O.C.C.; DAGHAS-
TANLI, NASSER. Effect of Photodamage in Negatively Charged Membranes Promoted by
TMPyP and TPPS4 Free Base in a Model of Photodynamic Therapy (PDT). Free Radical
Biology & Medicine, v. 53, p. S23-S24, 2012.
186

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CIÊNCIA & TECNOLOGIA

UNIVERSIDADE FEDERAL DO ABC

Estudo Teórico de Porfirinas, Ftalocianinas

Estudo Teórico de Porfirinas, Ftalocianinas

Tese apresentada ao Centro de Ciências Naturais

“O cientista não é o homem que

Bettanin, F.; Estudo Teórico de Porfirinas, Ftalocianinas e Clorinas com

Neste trabalho é apresentado o estudo de moléculas fotossensibilizadoras das famı́lias de

Palavras-chave: DFT, IEFPCM, Dinâmica Molecular, membrana de bicamada lipı́dica,

Bettanin, F.; Theoretical study of porphyrins, phthalocyanines and chlorins

In this work, it is shown the study of sensitizing molecules of phthalocyanines, porphyrins

Keywords: DFT, IEFPCM, Molecular Dynamics, membrane lipid bilayer, absorption,

Figura 10 – Diagrama de superfı́cie potencial para molécula diatômica, dependente

Figura 15 – Estruturas das ftalocianinas estudadas. Esfera cinza = carbono, branca

Figura 72 – Estruturas das ftalocianinas otimizadas por DFT/B3LYP/LanL2DZ

Tabela 1 – Porcentagens de Hartree-Fock e origens da troca e da correlação dos

Tabela 2 – Parâmetros utilizados em cada passo da dinâmica molecular realizada . 73

Tabela 3 – Valores de RMDS gerados pela sobreposição das geometrias calcula-

Tabela 16 – Comprimentos de onda máximo (⁄máx ) de absorção (nm) e força do

Tabela 20 – Comprimentos e onda de absorção referentes as principais bandas do

B SÚMULA CURRICULAR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 183

Estudos em sı́ntese, estrutura, espectroscopia e dinâmica fotofı́sica com porfirinas livres,

2.1 Terapia Fotodinâmica

2.1.1 Mecanismos de Ação em PDT

Figura 2: Esquema do processo da PDT, em que E é energia.

elétron ou átomo de hidrogênio do FS para uma molécula intermediária fazendo dela um

2.2 Membrana Fosfolipı́dica

fosfatidil-glicerol (POPG), representado na Figura 5, representada esquematicamente na

Figura 5: Figura esquemática do fosfolipı́deo palmitoil-oleil-fosfatidil-glicerol (POPG).

A maioria dos trabalhos na literatura utilizaram POPG para simular membrana

2.3 Estrutura e Propriedades de Ftalocianinas, Porfirinas e Clorinas

Figura 7: Estrutura de porfirina livre.

absorção na região do UV [27].

2.4 Estudos Teóricos sobre os Sistemas em Questão

3.1 Mecânica Quântica

Os dois primeiros termos descrevem a energia cinética de M núcleos representados

Ĥelec elec = Eelec elec (3.6)

A Figura 10 apresenta um exemplo de superfı́cie potencial da energia total dependente

3.2 Funções de Onda para Sistemas Moleculares

O segundo teorema diz que havendo qualquer aproximação da densidade eletrônica

F [ﬂ] = È T̂ + Vˆe Í (3.14)

No ano seguinte à publicação dos Teoremas de Hohenberg e Kohn, foram publicadas

Kohn e Sham reescreveram a Equação 3.17, mostrando a repulsão eletrônica de Coulomb,

As equações de Kohn-Sham são resolvidas por meio de um problema auto-consistente,

Tabela 1: Porcentagens de Hartree-Fock e origens da troca e da correlação dos funcionais

3.5 Modelo Contı́nuo de Solvatação

Como mostrado, o potencial eletrostático pode ser representado por densidades de

Utilizando o teorema da divergência , pode-se transformar a integral de superfı́cie em

Se o volume acima for muito pequeno, é possı́vel considerar os integrandos praticamente

Se toda a densidade de carga do soluto está dentro da cavidade, ﬂ=0, anulando o

Agora pode-se reescrever a Equação 3.45 em termos apenas da integral em S1 (Equação

Como é necessário saber Ï para obter as cargas de polarização e, ao mesmo tempo,

µsol (A) = µúsol (A) + RT ln[A]sol

µsol (A) = µúg (A) + Gúsol (A) + RT ln[A]sol (3.51)

G = µúsol ≠ µúg = W = Gúsolv (3.52)

Considerando apenas forças eletrostáticas, pode-se utilizar o trabalho W para carregar

ﬂ(˛r, ⁄) = ⁄ﬂ(˛r) (3.53)

O potencial eletrostático varia linearmente com ⁄, assim pode-se escrever a Equação

Ï(˛r, ⁄) = ⁄Ï(˛r) (3.54)