HIPNÓTICOS

E SEDATIVOS

Farmacologia
• INTRODUÇÃO

Hipnóticos são fármacos que induzem o início e a manutenção do sono, embora

ainda assim o paciente se mantenha facilmente despertável. Sedativos, por sua
vez, são fármacos que reduzem a ansiedade e acalmam o paciente.

Sendo assim, trata-se de fármacos depressores do sistema nervoso central

com efeito calmante (do sedativo) e de sonolência (do hipnótico). Os efeitos
seguem uma cascata de atuação, inicialmente com sedação, seguindo para
hipnose, anestesia e até coma. No entanto, nem todos os fármacos com efeitos
hipnóticos e sedativos conseguem atingir todos esses degraus da cascata. Os
benzodiazepínicos, por exemplos, não produzem depressão generalizada do
sistema nervoso central mesmo em altas doses, como nas utilizadas em cirur-
gia, nem em caso de intoxicação, a não ser que outras drogas depressoras do
sistema nervoso central sejam concomitantemente administradas.

É importante ressaltar que alguns fármacos de outras classes podem ter efeito
sedativo ou hipnótico, como anti-histamínicos e psicóticos, no entanto, trata-se
de um efeito colateral.

• BENZODIAZEPÍNICOS

1) Mecanismo de Ação

O GABA é o principal neurotransmissor inibitório do sistema nervoso central.

Seu receptor é uma proteína transmembrana composta por cinco subunidades
que, associadas, formam um canal de cloreto. O mecanismo de ação dos ben-
zodiazepínicos consiste na modulação alostérica do canal GABAa, induzindo a
inibição do sistema nervoso central pois aumentam a afinidade do GABA por
seu receptor.

O GABA atua nas subunidades beta e alfa de seu receptor, enquanto os ben-
zodazepinicos atuam nas subunidades alfa e gama. Sendo assim, os benzodia-
zepínicos não são agonistas do GABA, visto que não atua no mesmo sítio, mas,
sim, moduladores alostéricos positivos.

Em relação à cinética do canal de cloreto, os benzodiazepínicos aumentam o

influxo do íon por aumentar a frequência de abertura do canal na presença do
GABA. Desse modo, os benzodiazepínicos atuam somente na presença do
neurotransmissor inibitório GABA, o que favorece seu nível de segurança.

Os benzodiazepínicos são divididos em relação à duração dos seus efeitos:

1.1. Curta Duração (t ½ < 6 h)

• Midazolam – utilizado como pré anestésico em razão do seu efeito am-

nésico. Além disso, é importante para procedimentos ambulatoriais para
garantir que, ao fim do procedimento, o paciente não tenha mais efeito
remanescente. Também é utilizado como ansiolítico e anticonvulsivante
além de diminuir a resistência vascular periférica e a pressão arterial, en-
quanto aumenta a frequência cardíaca.

1.2. Média Duração (t ½ 6 – 24 h)

• Clonazepam – muito usado no controle de crises epiléticas, além de

transtornos de humor e adjuvantes na depressão.

• Alprazolam – prescrito em transtornos de ansiedade e de pânico. No en-

tanto, pode precipitar crises de mania e raiva em pacientes que apresen-
tam distúrbios de personalidade ou histórico de abusos de álcool e ou-
tras drogas ilícitas.

1.3. Longa Duração (t ½ > 24 h)

• Lorazepam – é indicado nos transtornos de pânico e ansiedade, além de

medicação pré anestésica, sendo administrado no dia anterior ou horas
antes do procedimento.
 • Diazepam – utilizado como ansiolítico. Seu metabólito ativo (nordiaze-
pam) apresenta meia vida de 100 horas, sendo, portanto, o benzodia-
zepínico com maior duração de efeito. O aumento da frequência cardíaca
e a queda da pressão arterial por ele acarretados são secundárias à que-
da do trabalho ventricular esquerdo, bem como do volume de ejeção.

2) Efeitos dos Benzodiazepínicos e suas indicações

A ação dos benzodiazepínicos se dá pela potencialização da ação inibitória do

GABA sobre o sistema nervoso central, configurando efeitos como sedação,
hipnose, diminuição da ansiedade, ação anticonvulsivante e até amnésia retró-
grada. A magnitude dos efeitos dos benzodiazepínicos varia conforme o tipo de
circuito inibitório no qual está atuando, a intensidade do estímulo excitatório e a
forma de manipulação do fármaco.

À medida que a dose do fármaco aumenta, a sedação pode evoluir para hipno-
se e até torpor / coma. Ao contrário dos barbitúricos, no entanto, a curva dose –
resposta dos benzodiazepínicos não cresce de forma linear, de modo que essas
drogas não causam anestesia geral efetiva, visto que os pacientes se mantem
conscientes e um nível ideal de analgesia não é alcançado. No entanto, doses
pré-anestésicas são benéficas por induzirem amnésia.

Diazepam, Lorazepam e Midazolam são os benzodiazepínicos mais utilizados,

diferindo em relação ao tempo de meia vida, a qual se apresenta de forma cres-
cente em relação à ordem pré-citada. Os metabólitos desses fármacos também
são ativos.

Os benzodiazepínicos são aplicados no tratamento da insônia, interferindo na

fase 2 do sono, aumentando-a, e na fase REM, a qual é reduzida. Desse modo,
o tempo de sono total do paciente é prolongado, mas a quantidades de ciclos
da Fase REM aumenta. Ademais, os benzodiazepínicos diminuem a latência do
sono bem como o número de vezes que o paciente desperta.
Além disso, essa classe de fármaco também é utilizada no tratamento da ansi-
edade, embora devam ser usados de forma cautelosa, por um prazo curto, pois
podem induzir dependência.

Benzodiazepínicos (principalmente o Diazepam) são prescritos também em

razão do efeito anticonvulsivante. O medicamento de escolha deve apresentar
longa meia vida e rápida entrada no sistema nervoso central para ser eficaz no
tratamento do status epilético.

3) Efeitos Adversos

A associação de benzodiazepínico e álcool é extremamente perigosa visto que

ambos atuam deprimindo o sistema nervoso central. No entanto, pode ser usa-
da no tratamento do delirium tremens durante uma abstinência alcoólica (qua-
dro em que o paciente delira enquanto tem tremores). Este quadro costuma se
estabelecer após alguns dias sem o consumo de álcool, acarretando confusão
mental além de tremores.

Os principais efeitos adversos dos benzodiazepínicos são sonolência e depres-

são respiratória, principalmente se associado ao etanol ou outro depressor de
sistema nervoso central.

Num quadro de DPOC, em que o paciente apresenta retenção de CO2, o siste-

ma de indução da respiração se dá pela percepção da queda do oxigênio, o que
aumenta o risco de o paciente entrar em apneia sem perceber. Os benzodia-
zepínicos, além de diminuírem a ventilação, também atuam na perda do estí-
mulo hipóxico, aumentando ainda mais o risco de hipóxia e narcose por CO2.
Em situações habituais, doses terapêuticas de benzodiazepínicos não causam
repercussões respiratória, embora deva haver uma atenção especial para crian-
ças e pacientes portadores de disfunção pulmonar ou hepática.

Já em quadros de apneia obstrutiva do sono, comum em pacientes obesos, a

diminuição do tônus muscular da via respiratória acarreta pequenas obstruções
do trato respiratório ao longo da noite, fazendo o paciente despertar. Mesmo
doses terapêuticas de benzodiazepínicos podem diminuir mais o tônus muscu-
lar das vias aéreas, o que dificultaria o despertar desses pacientes, aumentando
o risco de uma apneia mais prolongada.

A utilização de benzodiazepínicos para o tratamento da insônia apresenta al-

gumas desvantagens, principalmente relacionadas àqueles medicamentos de
rápido metabolismo, que podem causar insônia matinal e maior probabilidade
de rebote com a descontinuação do medicamento.

Além disso, alguns pacientes podem apresentar sintomas contrários aos nor-
malmente provocados pelos benzodiazepínicos, o que caracteriza o efeito pa-
radoxal do fármaco. Durante a primeira semana de uso do Flurazepam, por
exemplo, alguns pacientes podem apresentar agitação, paranoia e pesadelos.

4) Tolerância

Diz-se tolerância a dessensibilização dos receptores celulares onde atua de-

terminado fármaco de modo que doses cada vez maiores são necessárias para
atingir os mesmos efeitos anteriores. Assim, o risco de overdose e de síndrome
de abstinência causadas pela droga aumentam. A tolerância se dá principal-
mente aos efeitos mais desejados dos benzodiazepínicos, mas os efeitos moto-
res se mantem.

A overdose é causada por uma dose extremamente elevada do fármaco que

pode induzir efeitos colaterais mais potentes. O antidoto dos benzodiazepínicos
capaz de reverter sua ação é o Flumazenil, um antagonista competitivo do fár-
maco. Sua meia vida, no entanto, é inferior à dos benzodiazepínicos. Desse
modo, quando seu efeito acabar, o efeito do fármaco pode ainda estar presen-
tes acarretando um efeito rebote.

Já a síndrome de abstinência acarreta efeitos opostos aos normalmente gera-

dos pelos benzodiazepínicos. Alguns desses sintomas são: insônia, ansiedade,
tremores, convulsões, irritabilidade e pesadelos.
Na pediatria, o Clonazepam e Midazolam podem ser usados em alguns casos
como em crises de epilepsia ou como medicação pré-cirúrgica. Em relação às
gestantes, no entanto, nenhum benzodiazepínicos é considerado seguro, po-
dendo até mesmo causar síndrome de abstinência no recém-nascido.

Outras contra indicações ao uso de benzodiazepínicos são: glaucoma de ângulo

estreito, miastenia gravis, insuficiência hepática grave, insuficiência respiratória,
intolerância à lactose

• COMPOSTOS Z

São fármacos relativamente novos que vieram em opção aos benzodiazepíni-

cos principalmente no tratamento de insônia, podendo também ser chamados
de “novos agonistas dos benzodiazepínicos”. São exemplos de fármacos dessa
classe: Zolpidem, Zopiclone, Zaleplon.

Comparados aos benzodiazepínicos, os compostos Z não são eficazes como

anticonvulsivantes ou relaxantes musculares, o que pode estar relacionado à
sua seletividade por receptores gabaérgicos que contém a subunidade α1. No
entanto, são escolhidos no lugar dos benzodiazepínicos para o tratamento da
insônia.

Os compostos Z são capazes de induzir rapidamente o sono e não gerar sono-

lência. Além disso, ao contrário dos benzodiazepínicos, não interferem tanto no
padrão do sono e têm menos chance de causar dependência.

• BARBITÚRICOS

Os barbitúricos podem chegar a todos os degraus de depressão do sistema

nervoso central, até mesmo à anestesia geral, o que os tornam menos seguros
se comparados aos benzodiazepínicos. São exemplos de barbitúricos: Feno-
pental, Pentobarbital, Tiopental.
1) Mecanismo de Ação e Indicações

Seu mecanismo de ação, quando em baixas concentrações, consiste na modu-

lação positiva dos receptores gabaérgicos, aumentando o tempo de abertura
dos canais de cloreto. Por outro lado, quando em altas concentrações, os barbi-
túricos podem até mimetizar a ação do GABA na ausência deste, como se fos-
sem agonistas gabaérgicos, o que aumento o risco de overdose.

Suas principais indicações são: sedações pré operatórias, indução anestésica e

no tratamento de status epilético quando a crise não foi revertida com benzodi-
azepínicos. Assim como os benzodiazepínicos, barbitúricos em doses hipnóti-
cas aumentam o tempo total de sono e a latência, ao passo que diminuem os
despertares do paciente e a duração do sono REM. No entanto, o uso repetitivo
de barbitúricos pode causar tolerância e seu efeito ser reduzido à metade após
duas semanas consecutivas de uso. Além disso, a descontinuação do seu uso
pode causar efeito rebote.

2) Efeitos Colaterais

Seus principais efeitos colaterais são: sonolência e depressão respiratória, sen-

do esta mais frequente com o uso de barbitúricos do que benzodiazepínicos,
sendo assim grave e potencialmente fatal. Os barbitúricos, quando em altas
doses, podem deprimir o drive respiratório e os mecanismos responsáveis pelo
ritmo de respiração como a sensibilidade dos quimiorreceptores. No entanto, o
limite entre a dose preconizada em anestesia e a dose de risco respiratório
permite que barbitúricos de ação ultra rápida sejam prescritos em anestesia
cirúrgica.

Embora quadros de arritmias sejam raros quando associados ao uso de barbi-

túricos, a anestesia intravenosa pode aumentar a incidência de arritmia ventri-
cular, principalmente quando epinefrina e halotano também estão presentes.

Assim como os benzodiazepínicos, os barbitúricos também podem ter efeitos

paradoxais, principalmente em pacientes idosos em uso de fenobarbital. No
entanto, ao contrário dos benzodiazepínicos, os barbitúricos não possuem um
antídoto, o que também justifica a redução de seu uso na prática ambulatorial.

3) Intoxicação por Barbitúricos

Os casos mais frequentes de intoxicação por barbitúricos são em tentativas de

suicídio e acidentes com crianças. A dose letal varia, mas, de um modo geral,
ocorre quando são administradas mais de 10 doses de uma única vez. Na pre-
sença do álcool ou outro depressor do sistema nervoso central, a dose letal é
menor.

Na intoxicação severa o paciente apresenta-se comatoso, dispneico e hipoten-

so. A complicação fatal do paciente são as pulmonares, podendo ocorrer ate-
lectasia, broncoespasmo e edema pulmonar, bem como falência renal.

Ao contrário dos benzodiazepínicos que apresentam o Flumazenil como antído-

to, os barbitúricos não dispõem de um antídoto. Desse modo, o tratamento da
intoxicação consiste no suporte hemodinâmico e controle das possíveis compli-
cações.

• BARBITÚRICOS X BENZODIAZEPÍNICOS

BARBITÚRICOS BENZODIAZEPÍNICOS

Em baixa concentração: mo- Liga-se entre a subunidade

dula ação do GABA-R. alfa e gama do GABA-R, dife-
MECANISMO DE rentemente do GABA. Logo,
AÇÃO Em alta concentração: atua sua atuação depende da pre-
mimetizando um agonista do sença do neurotransmissor.
GABA, independentemente
de sua presença.
ALTERAÇÃO DO CA- Aumenta a duração do estado Aumenta a frequência de
NAL DE CLORETO aberto do canal. abertura do canal.

DOSE – RESPOSTA Linear: quanto maior a dose, Não linear: apresenta um teto
maior a resposta e efeitos. de ação.

SEGURANÇA Menos seguro: maior risco de Mais seguro: menor risco de

acarretar depressão respirató- acarretar depressão respirató-
ria. ria.