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Artigo Original

Combinação fluticasona e azelastina intranasal

no tratamento de adolescentes com rinite alérgica
de difícil controle
Combination of intranasal fluticasone and azelastine
for difficult-to-control allergic rhinitis in adolescents

Gustavo Falbo Wandalsen1, Carolina Boarini Albuquerque1, Fernanda Pontin Calvo1,

Daniela Tartari Cunha1, Luana Cézar Medeiros1, Dirceu Solé1

RESUMO ABSTRACT

Introdução: A rinite alérgica (RA) tem prevalência elevada e é Introduction: Allergic rhinitis has a high prevalence and is
responsável por impacto significativo da qualidade de vida destes responsible for a significant impact on the quality of life of affected
pacientes, refletindo-se negativamente no desempenho escolar, individuals, reflecting negatively on school performance, social life,
na vida social ou no trabalho. A associação de propionato de and work. An association of fluticasone propionate and azelastine
fluticasona e cloridrato de azelastina (PF-AZE) tem sido reco- hydrochloride (PF+AZE) has been recommended for patients with
mendada no tratamento de pacientes com rinite alérgica de difícil difficult-to-control allergic rhinitis. Objective: To evaluate treatment
controle. Objetivo: Avaliar a resposta ao tratamento com PF+AZE response to PF+AZE in adolescents with difficult-to-control
administrado a crianças e adolescentes com RA persistente moderate/severe persistent allergic rhinitis (MSPAR). Methods:
moderada-grave (RAPMG) de difícil controle. Métodos: Ensaio This was a prospective, open-label, uncontrolled clinical trial for
clínico aberto não controlado prospectivo com intervenção tera- a therapeutic intervention in adolescents with difficult-to-control
pêutica em que participaram adolescentes (n = 65) com RAPMG MSPAR treated at a specialized outpatient clinic. Results: There
de difícil controle acompanhados em ambulatório especializado. was significant improvement in all studied variables, showing
Resultados: Houve melhora estatisticamente significante de better MSPAR control with PF+AZE. Using the clinically important
todas as variáveis estudadas, o que mostrou melhor controle da minimum difference as an evaluation parameter, 83% of the
rinite com a combinação PF+AZE. Utilizando-se a diferença mí- patients improved. There were no reports of serious adverse
nima clinicamente importante como parâmetro de avaliação, 83% events; a bitter taste was reported by 38.5% of patients, and 2
dos pacientes tiveram melhora da doença. Não houve relato de discontinued use due to an adverse event. Conclusion: PF+AZE
evento adverso grave, gosto amargo foi relatado por 38,5% dos was a well-tolerated, safe, and effective treatment for MSPAR. The
pacientes e dois interromperam o esquema por evento adverso. most commonly reported adverse events were local.
Conclusão: A combinação PF+AZE foi bem tolerada, segura e
eficaz no tratamento de pacientes com RAPMG. Eventos adversos
locais foram os mais comumente relatados.
Descritores: Rinite alérgica, corticosteroides, obstrução nasal. Keywords: Allergic rhinitis, steroids, nasal obstruction.

Introdução
A rinite alérgica (RA) é doença inflamatória da impacto sobre a qualidade de vida dos pacientes
mucosa de revestimento da cavidade nasal, frequen- acometidos, além de comprometerem negativamente
te, e cujas manifestações clínicas podem ter grande o sono, o desempenho escolar ou laboral e a vida

1. Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo, Pediatria, Disciplina de Alergia, Imunologia Clínica e Reumatologia - São Paulo, SP.
Brasil.

Submetido em: 26/07/2022, aceito em: 22/09/2022.

Arq Asma Alerg Imunol. 2022;6(4):511-8.

http://dx.doi.org/10.5935/2526-5393.20220059

511
512 Arq Asma Alerg Imunol – Vol. 6, N° 4, 2022 Fluticasona e azelastina intranasal no tratamento da RA de difícil controle – Wandalsen GF et al.

social, entre outros1. No Brasil, estudo epidemiológico alérgica confirmada por IgE sérica específica e/ou
identificou ser a prevalência de RA variável entre 25% teste cutâneo de leitura imediata positivos (diâmetro
e 30% entre crianças e adolescentes2. médio da pápula de induração igual ou maior de
Para o tratamento farmacológico da RA estão 3  mm além do controle negativo)10, a pelo menos
disponíveis: anti-histamínicos H1 tópicos ou orais, um aeroalérgeno (Dermatophagoides pteronyssinus,
corticosteroides intranasais (CEI), antagonistas de Dermatophagoides farinae, Blomia tropicalis, Blatella
receptores de leucotrieno, e, ocasionalmente, corti- germanica, Periplaneta americana, epitélio gato, cão,
costeroides orais1,3,4. mix de polens, mix de fungos).

Os CEI são os medicamentos mais efetivos e Todos os adolescentes tinham RAPMG não con-
seguros no controle da inflamação alérgica e da RA, trolada (opinião médica), pois permaneciam com
quando administrados em doses recomendadas em sintomas apesar de tratamento com CEI e/ou anti-
adultos e crianças, para o tratamento de formas per- histamínico oral.
sistentes. Entretanto, pacientes com formas graves Pacientes com diagnóstico de asma não contro-
podem permanecer sintomáticos mesmo em trata- lada, má formação anatômica da via aérea superior,
mento combinado de CEI e outro medicamento de doenças sistêmicas, déficit cognitivo, em vigência de
controle1,3,4. infecção respiratória ou nas últimas três semanas,
Recentemente foi disponibilizada a combinação uso de corticosteroide sistêmico nos últimos 30 dias
de CEI (propionato de fluticasona) e anti-histamínico e/ou imunoterapia alérgeno-específica ou em trata-
(cloridrato de azelastina) (PF+AZE) para uso tópico in- mento com imunossupressores não foram incluídos
tranasal em pacientes com RA persistente moderada- no estudo.
grave (RAPMG)5, e que posteriormente foi estendido Uma vez admitidos, o esquema de tratamento em
a todas as formas de RA, independentemente do tipo uso foi suspenso, e os pacientes iniciaram novo es-
e gravidade1,6,7. quema terapêutico com a combinação de dose fixa de
O emprego da combinação PF+AZE quando com- PF (50 µg/jato) e AZE (137 µg/jato) intranasal (1 jato/
parado ao da fluticasona isolada em pacientes com narina duas vezes ao dia) por 30 (± 5) dias.
RA, mostrou ser a combinação clinicamente mais Ao início e ao final do estudo foram mensurados:
efetiva no controle dos sintomas desde o primeiro dia escore de sintomas nasais (ESN), escore de sintomas
de tratamento, e que se manteve durante o ano de extranasais (ESEN), questionário de controle da rinite
seguimento8. Neste estudo, 75% dos pacientes trata- RCAT (Rhinitis Control Assessment Test), escala vi-
dos com PF+AZE obtiveram redução dos sintomas, sual analógica (VAS) sobre melhora nasal e pico de
impacto positivo na qualidade de vida e na adesão ao fluxo inspiratório nasal (PFIN).
tratamento. Além disso, observou-se boa tolerância e
O ESN foi calculado pela soma das notas dadas
baixa incidência de eventos adversos, à semelhança
pelos adolescentes para: obstrução nasal, prurido
do ocorrido com a fluticasona isolada8. Desse modo,
nasal, coriza, espirros e gotejamento pós-nasal
a combinação PF+AZE passou a ser recomendada
quantificados em sua intensidade com notas que
a pacientes com RAPMG, maiores de seis anos de
variaram de 0 (ausente) a 3 (intenso), referentes à
idade, que não tinham a doença controlada1,9.
última semana11. Dessa forma, o ESN variou entre 0
Assim, foram objetivos, deste estudo de vida real, e 15 pontos, e a rinite foi classificada em leve (0 a
avaliar a resposta ao tratamento com PF+AZE intra- 4 pontos), moderada (5 a 10 pontos) ou grave (11 a
nasal, por quatro semanas, em adolescentes com 15 pontos)11. O ESEN (0 a 12 pontos) foi calculado
RAPMG não controlada apesar de estarem sendo de forma semelhante para os seguintes sintomas:
tratados de modo efetivo. prurido ocular, lacrimejamento, hiperemia ocular e
prurido faríngeo11.
O RCAT, instrumento autoaplicável, traduzido
Métodos e validado para o português (cultura brasileira)12 é
Participaram do estudo aberto e não controlado composto por seis perguntas referentes aos sinto-
adolescentes (12 a 20 anos) com RAPMG não con- mas vivenciados na última semana, e cada questão
trolada acompanhados há pelo menos seis meses é pontuada, segundo a frequência de relato, em: 5
em ambulatório especializado. O diagnóstico de RA para nunca, 4 para raramente, 3 para às vezes, 2
foi feito por médico alergista1 e a sensibilização para frequentemente, e 1 para muito frequentemente.
Fluticasona e azelastina intranasal no tratamento da RA de difícil controle – Wandalsen GF et al. Arq Asma Alerg Imunol – Vol. 6, N° 4, 2022 513

A somatória de todas as perguntas fornece o escore Resultados

total, sendo que os com escore total ≤ 22 foram clas- Foram incluídos no estudo 71 adolescentes, sendo
sificados como não controlados12. que seis não retornaram na visita final e dois abando-
A avaliação do controle dos sintomas nasais na naram o tratamento por evento adverso. A média de
última semana foi obtida também pela VAS (0 = ne- idade dos 63 adolescentes (55,6% sexo feminino) que
nhum incômodo a 100 mm incômodo máximo)13. completaram o estudo foi de 14 ± 2 anos, variando
A avaliação objetiva da função nasal foi realizada entre 12 e 20 anos. Segundo a presença de outras
pela mensuração do pico de fluxo inspiratório nasal manifestações alérgicas, 81% tinham asma, 57%
(PFIN; Clement Clark®, UK) em litros por minuto (L/ dermatite atópica e 46% conjuntivite alérgica. Todos
min), sendo considerado o melhor valor obtido de vinham sendo tratados com CEI e 25% recebiam anti-
três medições, desde que sem diferença superior histamínico sistêmico, por via oral, sem controle da
a 10%14. RA. Oitenta e cinco por cento dos pacientes relatavam
A opinião médica sobre o controle da rinite alérgica ser aderentes a esse tratamento.
(controlada, parcialmente controlada ou não contro- Durante a avaliação inicial, empregando-se o ESN,
lada) foi registrada ao início e ao final do estudo. A 21 (33,4%) foram classificados como tendo RA grave,
presença de eventos adversos foi questionada na 38 (60,3%) moderada e 4 (6,3%) leve. De acordo
avaliação final do estudo. com a pontuação do RCAT, 48 (76,2%) pacientes
A resposta clínica individual para cada desfecho tinham valor igual ou menor que 22 (não controlados);
foi definida de acordo com a diferença mínima clini- segundo a VAS 52 (82,5%) pacientes eram graves/
camente importante (MCID), sendo de 23 mm para não controlados (VAS ≥ 50mm); e de acordo com
a VAS13; 3,0 pontos para o RCAT5; 4,5 pontos para a opinião médica, 71% estavam não controlados e
o ESN15; 3,6 pontos para o ESEN13; e de 20 L/min 29% parcialmente controlados. O intervalo entre as
para o PFIN16. avaliações foi em média de 33 dias.
As diferenças médias dos valores obtidos ao início Na Tabela 1 são apresentados os valores obti-
e ao final do estudo foram comparadas pelo teste t de dos pelos vários instrumentos utilizados, nos dois
Student para amostras pareadas. Fixou-se em 5% o momentos do estudo. Houve redução significante do
nível de rejeição da hipótese de nulidade. ESN, ESEN e VAS, assim como aumento do PFIN e
O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do RCAT.
em Pesquisa da Universidade Federal de São A avaliação dos sintomas nasais e extranasais,
Paulo e todos os pacientes assinaram o Termo de em separado, nos dois momentos do estudo mos-
Consentimento Livre e Esclarecido. trou redução significante de todos ao final do estudo

Tabela 1
Desfechos clínicos e funcionais avaliados ao início e ao final do tratamento com combinação de fluticasona e azelastina (n = 63)

Variável Inicial Final Diferença média IC95% p

RCAT 19,4 24,2 4,8 3,6 - 6,1 < 0,001

ESN 9,0 4,1 4,9 4,0 - 5,7 < 0,001

ESEN 5,1 2,4 2,7 1,8 - 3,5 < 0,001

VAS (mm) 58 29 29 23 - 35 < 0,001

PFIN (L/min) 88 106 18 8 - 29 0,01

RCAT = Rhinitis Control Assessment Test, ESN = escore de sintomas nasais, ESEN = escore de sintomas extranasais, VAS = escala analógica visual,
PFIN = pico de fluxo inspiratório nasal, IC95% = intervalo de confiança de 95%.
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(Figura 1). A Figura 2 mostra os valores individuais de Discussão

variação do escore da VAS, RCAT e do ESN. Em nosso estudo de vida real, confirmamos os
Na Tabela 2, segundo a MCID para os diferentes resultados observados por outros investigadores de
parâmetros avaliados, são apresentados os per- que a combinação PF+AZE intranasal é efetiva no
centuais de pacientes que apresentaram melhora controle da RAPMG não controlada de adolescentes,
(superior à MCID) ou piora (abaixo) dos diferentes apesar de tratamento com CEI e/ou anti-histamínico
parâmetros. H1 oral11,17-28.
Da mesma forma, foi constatado que após a ins- Independentemente do instrumento empregado
tituição do tratamento com PF+AZE houve aumento para avaliar a eficácia do tratamento com PF+AZE
no número de pacientes classificados pelo médico (VAS, ESN, RCAT, PFIN), observamos índice elevado
como controlados (0 vs. 71%) e redução dos não de controle da RA de nossos pacientes considerando-
controlados (71% vs. 11%) (Figura 3). se a MCID, ou seja, 87% obtiveram melhora em pelo
Algum evento adverso foi relatado por 56% dos menos um instrumento.
adolescentes, com predomínio de gosto amargo na Em revisão recente sobre o tratamento de rinite
boca (38%), e não houve evento grave (Tabela 3). alérgica moderada-grave com a combinação PF+AZE
Seis pacientes não retornaram para a consulta final, documentou-se melhora dos sintomas nasais os-
e dois tiveram o esquema interrompido por evento cilando entre 44% e 64%, quando comparado aos
adverso (3,1%). seus componentes administrados de modo isolado29.

Sintomas nasais
2,5
Inicial Final
2,0

1,5
*
1
* * *
1,0
*
0
Obstrução Coriza Prurido Espirros Gotejamento
nasal

Sintomas extranasais
2,5
Inicial Final
2,0

1,5

1
* * *
1,0 **
0
Lacrimejamento Hiperemia Prurido Prurido
ocular ocular faríngeo

* p < 0,001; ** p = 0,002.

Figura 1
Escore individual médio dos sintomas nasais e extranasais (variação
0 a 3 pontos) ao início e ao final do tratamento com a combinação de
fluticasona e azelastina (n = 63)
Fluticasona e azelastina intranasal no tratamento da RA de difícil controle – Wandalsen GF et al. Arq Asma Alerg Imunol – Vol. 6, N° 4, 2022 515

Embora os pacientes aqui tratados não houvessem A obstrução nasal, entre os sintomas mais fre-
respondido de modo satisfatório ao tratamento com quentes da RA, é o que certamente mais incomoda
CEI isolado ou associado à anti-H1 sistêmico, não os pacientes30. Ao avaliarmos os valores do PFIN,
podemos inferir que a combinação foi melhor que medida objetiva da patência nasal, verificamos que o
os CEI isolados, uma vez que diferentes produtos grupo como um todo apresentou aumento significante
vinham sendo usados pelos pacientes. Entretanto, do seu valor após o tratamento com a combinação
ao avaliarmos os pacientes per se, houve redução e que mais de 50% tiveram aumento superior a 20L/
significante da intensidade dos sintomas nasais e min, MCID definida para este instrumento16.
extranasais, à semelhança do relatado por outros Outro dado interessante observado entre os nos-
autores11,17-28 (Figura 2). sos pacientes foi a redução do ESEN. Admitindo-se

80
20 15

60
15
10
40
10
20
5 5
0
0
-20 0
-5
-40
-10 -5

VAS RCAT ESN

Figura 2
Variação individual da escala visual analógica (VAS), do questionário de controle
da rinite alérgica (RCAT) e do escore de sintomas nasais (ESN) ao final do tra-
tamento com a combinação de fluticasona e azelastina em relação aos valores
iniciais (n = 63). A diferença mínima clinicamente importante para cada desfecho
é mostrada pela linha tracejada

Tabela 2
Percentagem de adolescentes com melhora e piora clínica após o tratamento com a combinação de fluticasona e azelastina de
acordo com a diferença mínima clinicamente importante (n = 63)

Melhora Piora
Variável MCID n (%) n (%)

RCAT 3,0 32 (50,8) 4 (6,3)

ESN 4,5 32 (50,8) 0

ESEN 3,6 26 (41,3) 3 (4,8)

VAS (mm) 23 38 (60,3) 4 (6,3)

PFIN (L/min) 20 33 (52,4) 3 (4,8)

RCAT = Rhinitis Control Assessment Test, ESN = escore de sintomas nasais, ESEN = escore de sintomas extranasais, VAS = escala analógica visual,
PFIN = pico de fluxo inspiratório nasal, MCID = diferença mínima clinicamente importante.
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% Opinião médica RA
80
70 Inicial Final

60
50
40
30
20
10
0
Controlada Parcialmente Não controlada
controlada

Figura 3
Porcentagem de adolescentes classificados como controlados, parcialmente
controlados e não controlados pelo médico ao início e ao final do tratamento
com combinação de fluticasona e azelastina (n = 63)

como parâmetro de avaliação o valor da MCID (ser expressão de células e moléculas pro-inflamatórias,
igual ou superior), verificamos que mais de 40% dos o que aumenta os benefícios da adição de anti-
pacientes apresentou redução do ESEN, sobretudo histamínicos31.
do prurido ocular. Acredita-se que o CEI reduza os Os eventos adversos decorrentes da utilização
sintomas oculares por efeito de classe, pois ao ligar-se da combinação PF+AZE têm sido pouco frequentes
aos receptores de glicocorticoide estimula o aumento e o relato de evento adverso grave, ausente25. Os
da expressão de moléculas anti-inflamatórias, bem eventos adversos mais apontados têm sido: disgeusia,
como de receptores beta-adrenérgicos, diminui a náusea, espirros, desconforto nasal e epistaxe, todos
em frequências baixas ou muito baixas25. Embora o
relato de eventos adversos, na sua maioria locais,
Tabela 3 tenha ocorrido por parcela significativa dos nossos
Eventos adversos relatados durante o tratamento com a pacientes, apenas dois interromperam o esquema de
combinação de fluticasona e azelastina (n = 65)
tratamento e abandonaram o estudo.

Evento adverso N %
Excetuando-se a medida do PFIN, todos os
desfechos aqui avaliados têm um componente sub-
jetivo, pois dependem de informações fornecidas
Gosto amargo na boca 25 38,5 pelos próprios pacientes. Assim, em nosso estudo
utilizamos a MCID que avalia o que tem significado
Desconforto na faringe 12 18,4 para o paciente e pode ser autorreferida ou medi-
da objetivamente. A MCID corresponde à menor
Ardência nasal 8 12,3
mudança em um desfecho que representa uma
Sensação de cheiro ruim 8 12,3 mudança significativa para o paciente32,33. Vários são
os métodos disponíveis para aferir a MCID, mas o
Cefaleia 3 4,6
principal é que a mudança deve ser maior do que
Epistaxe 1 1,5 o erro de medição do instrumento que está sendo
utilizado para avaliar o desfecho, e deve ser grande
o suficiente para que os pacientes percebam a mu-
Fluticasona e azelastina intranasal no tratamento da RA de difícil controle – Wandalsen GF et al. Arq Asma Alerg Imunol – Vol. 6, N° 4, 2022 517

dança clínica32,33. Assim, na avaliação dos nossos 8. Meltzer E, Ratner P, Bachert C, Carr W, Berger W, Canonica G, et
al. Clinically relevant effect of a new intranasal therapy (MP 29-02)
desfechos, embora poucos dos por nós utilizados in allergic rhinitis assessed by responder analysis. Int Arch Allergy
tenham validação para a nossa população, empre- Immunol. 2013;161:369-77.
gamos como pontos de corte os consagrados por 9. Derendorf H, Meltzer E, Hermann R, Canonica G. Clinical
development of an advanced intranasal delivery system of azelastine
outros autores5,13,15,16. hydrochloride and fluticasone propionate. Drugs Today (Barc).
2014;50:15-31.
É importante destacar que o percentual de pacien-
10. Pepys J. Skin testing. Br J Hosp Med. 1975;14:412.
tes com melhora clinicamente importante no ESN e
11. Meltzer E, Ratner P, Bachert C, Carr W, Berger W, Canonica G, et
no ESEN muito provavelmente foi subestimado em al. Clinically relevant effect of a new intranasal therapy (MP 29-02)
nosso estudo. Pela falta de critério especificamente in allergic rhinitis assessed by responder analysis. Int Arch Allergy
Immunol. 2013;161:369-77.
definido para estes escores, optamos por definir 12. Fernandes PH, Matsumoto F, Solé D, Wandalsen GF.Translation into
valores mais conservadores de 30% do total de Portuguese and validation of the Rhinitis Control Assessment Test
cada escore16. (RCAT) questionnaire. Braz J Otorhinolaryngol. 2016;333:1-6.
13. Demoly P, Bousquet PJ, Mesbah K, Bousquet J, Devillier P. Visual
O presente estudo apresenta algumas limitações. analogue scale in patients treated for allergic rhinitis: an observational
Por se tratar de estudo de vida real, não houve com- prospective study in primary care: asthma and rhinitis. Clin Exp
Allergy. 2013;43:881-8.
paração com grupo placebo. Também não tivemos 14. Nathan RA, Eccles R, Howarth PH, Steinsvåg SK, Togias A. Objective
braços do estudo com o uso isolado das drogas monitoring of nasal patency and nasal physiology in rhinitis. J Allergy
(fluticasona e azelastina), não podendo fazer com- Clin Immunol. 2005;115(3 Suppl 1):S442-59.
15. Meltzer E, Wallace D, Dykewicz M, Shneyer L. Minimal Clinically
parações destas com a combinação PF+AZE. Important Difference (MCID) in Allergic Rhinitis: Agency for
Healthcare Research and Quality or Anchor-Based Thresholds?
Em conclusão, a combinação INCS+AZE mostrou
J Allergy Clin Immunol Pract. 2016;4:682-8.
ser uma droga bem tolerada, segura e eficaz no trata- 16. Barnes M, Vaidyanathan S, Williamson P, Lipworth B. The minimal
mento da RA moderada/grave não controlada, reve- clinically important difference in allergic rhinitis. Clin Exp Allergy.
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lada pela melhora significativa não só nos sintomas
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