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Hajialiasgary Najafabadi et al. Comunicação Celular

Comunicação e sinalização celular (2024) 22:32 https://
doi.org/10.1186/s12964-023-01451-3 e sinalização

ANÁLISE Acesso livre

Exossomos no fotoenvelhecimento cutâneo:

funções biológicas e oportunidade terapêutica
Amirhossein Hajialiasgary Najafabadi1,2, Mohammad Hasan Soheilifar3* e Nastaran MasoudiÿKhoram4

Abstrato
Os exossomos são minúsculas vesículas extracelulares secretadas pela maioria dos tipos de células, que são preenchidas com proteínas, lipídios e ácidos
nucléicos (RNAs não codificantes, mRNA, DNA), que podem ser liberadas pelas células doadoras para posteriormente modular a função das células
receptoras. O fotoenvelhecimento da pele é o envelhecimento prematuro das estruturas da pele ao longo do tempo devido à exposição repetida à radiação
ultravioleta (UV), que é evidenciada por despigmentação, telangiectasias, rugosidade, rítides, elastose e pré-
alterações cancerígenas. Os exossomos estão associados a processos relacionados ao envelhecimento, incluindo estresse oxidativo, inflamação e senescência.
As características antienvelhecimento dos exossomos foram implicadas em vários estudos in vitro e pré-clínicos.
Exossomos derivados de células-tronco podem restaurar a função fisiológica da pele e regenerar ou rejuvenescer o tecido cutâneo danificado através de vários
mecanismos, como diminuição da expressão de metaloproteinase de matriz (MMP), aumento da produção de colágeno e elastina e modulação de vias de
sinalização intracelular, bem como comunicação intercelular.
Todas essas evidências são promissoras para o potencial terapêutico dos exossomos no fotoenvelhecimento cutâneo. Esta revisão tem como objetivo investigar
os mecanismos moleculares e os efeitos dos exossomos no fotoenvelhecimento.

Palavras-chave Fotoenvelhecimento cutâneo, sinalização induzida por UV, células-tronco, exossomo

Introdução mudanças. Essas alterações incluem alta espessura epidérmica,

Os efeitos nocivos da irradiação ultravioleta (UV) na pele, o maior desorganização das fibras colágenas, acúmulo de fibras elásticas
órgão do corpo, resultaram num aumento da procura de produtos para distróficas, instabilidade genômica celular, bem como viabilidade
a pele danificados pelo sol. O fotoenvelhecimento é o envelhecimento diminuída e alterações morfológicas dos queratinócitos e fibroblastos
prematuro da pele humana devido à exposição contínua à radiação dérmicos humanos, todas as quais contribuem para a patogênese do
UV que leva a alterações significativas, incluindo pigmentação irregular, fotodano cutâneo. [1, 2].
telangiectasias, rugosidade, rugas profundas, ressecamento, rinites,
elastose e lesões pré-cancerosas. Além disso, a pele fotoenvelhecida Exossomos são vesículas de tamanho nanométrico que servem
está associada a alterações celulares e extracelulares. como um subgrupo de vesículas envolvidas na comunicação célula a
célula, contendo ingredientes bioativos como lipídios, proteínas e
ácidos nucléicos para comunicações célula a célula.
Os exossomos podem ser facilmente endocitados e transferir seu
*Correspondência:
Mohammad Hasan Soheilifar conteúdo para as células receptoras. A terapia com exossomos como
Soheilih@gmail.com uma intervenção terapêutica livre de células está correlacionada com
1
Departamento de Biologia Quantitativa e Computacional, Max Planck
menores riscos de tumorigenicidade e imunogenicidade, potencial
Instituto de Ciências Multidisciplinares, 37077 Goettingen, Alemanha
2
Departamento de Patologia, Grupo de Pesquisa Epigenética Translacional, reduzido de diferenciação celular descontrolada e proliferação celular
Universidade de Goettingen, 37075 Goettingen, Alemanha em comparação com a terapia com células-tronco. Os exossomos
3
Departamento de Laser Médico, Centro de Pesquisa de Laser Médico, Yara
também se mostram promissores como veículos para entrega de
Instituto, ACECR, Teerã, Irã
4
Centro de Pesquisa Endócrina, Instituto de Endocrinologia e Metabolismo, medicamentos ou genes [3]. Um grande número de estudos demonstrou
Universidade de Ciências Médicas do Irã, Teerã, Irã as implicações terapêuticas de exossomos derivados de células-tronco
(incluindo aqueles derivados de células-tronco mesenquimais da medula óssea).

© O(s) Autor(es) 2024. Acesso Aberto Este artigo está licenciado sob uma Licença Internacional Creative Commons Atribuição 4.0, que
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células-tronco mesenquimais derivadas do cordão umbilical, células- quebra de colágeno e elastina regulando positivamente a expressão de
tronco derivadas do tecido adiposo e células-tronco pluripotentes) em metaloproteinases de matriz (MMPs), enzimas responsáveis pela
doenças relacionadas à idade, regeneração de tecidos, cicatrização degradação dessas proteínas [8]. Da mesma forma, a citocina, como
de feridas e condições dermatológicas [4]. As funções biológicas dos a IL-6, pode contribuir para a degradação do colágeno e da elastina,
exossomos foram investigadas principalmente em estudos pré-clínicos. aumentando a expressão de MMPs. Além disso, a IL-6 pode promover
Por exemplo, o mmu-miR-291a-3p exossômico poderia exercer efeito a formação de células senescentes, que são células danificadas que
anti-senescência em fibroblastos dérmicos humanos, através da via de pararam de se dividir e podem contribuir para o processo de
sinalização do receptor 2 de TGF-ÿ e promover a cicatrização de feridas envelhecimento [9]. Além disso, os receptores Toll-like (TLRs), um tipo
na pele em camundongos idosos [5]. Descobriu-se que exossomos de receptor encontrado no sistema imunológico do corpo [10] , são
derivados de células-tronco mesenquimais derivadas do sangue do desencadeados pela radiação UV, resultando em uma cascata de
cordão umbilical humano (UCB-MSCs) que contêm uma alta respostas inflamatórias na pele e finalmente levando a sinais de
concentração de fatores de crescimento, como o fator de crescimento envelhecimento [ 8]. A via de sinalização do TLR4 pode contribuir para
epitelial (EGF), aumentam a produção de colágeno e a capacidade de o aumento da quantidade de IL-6 e IL-8 nas células senescentes da
migração do tecido normal. explosões. Esses exossomos derivados pele após a exposição aos raios UV [11]. A radiação UV pode induzir a
de células-tronco penetram na epiderme de amostras de pele de expressão de COX-2, o que pode levar à inflamação e danos à pele no
maneira dependente do tempo e aumentam o colágeno I e a elastina contexto do fotoenvelhecimento. A via MAPK induzida pela luz UV pode
enquanto diminuem a expressão de MMP1 [6]. Devido à semelhança eventualmente promover a produção de COX-2 [12, 13]. Outras citocinas
entre o mecanismo molecular do envelhecimento e do fotoenvelhecimento, pró-inflamatórias, como TNF-ÿ e IL-1ÿ, também podem aumentar a
essas descobertas são promissoras para o uso potencial de exossomos síntese de COX-2 [14]. Além disso, um estudo recente argumentou
em cosméticos ou terapêuticos relacionados ao antifotoenvelhecimento que a supressão da COX-2 pode diminuir as consequências induzidas
para o rejuvenescimento e regeneração da pele. mediado por sua pelos UV, sublinhando a importância desta proteína no
função imunomoduladora, redução do estresse oxidativo, diminuição fotoenvelhecimento [15].
da senescência e estimulação da produção de componentes da matriz
extracelular (MEC). O objetivo desta revisão é fornecer uma visão geral
do mecanismo molecular do envelhecimento cutâneo induzido por UV
e destacar a eficiência dos exossomos no fotoenvelhecimento cutâneo. Vias relacionadas ao estresse oxidativo
A radiação UV provoca a produção de ERO nas células da pele,
levando ao estresse oxidativo. Esse estresse causa danos aos
componentes celulares, como lipídios, proteínas e DNA, o que pode
levar à disfunção celular e, em última análise, contribuir para os sinais
de fotoenvelhecimento, como rugas, manchas senis e perda de
Mecanismos moleculares de fotoenvelhecimento e elasticidade da pele. A via Nrf2/ARE é um regulador chave da resposta
vias relacionadas celular ao estresse oxidativo e desempenha um papel importante na
O fotoenvelhecimento é um dos defeitos cutâneos mais comuns. Nos proteção das células da pele dos efeitos prejudiciais da radiação UV no
últimos anos, muitos estudos foram realizados para compreender os fotoenvelhecimento. Em condições normais, o fator 2 relacionado ao
mecanismos subjacentes ao envelhecimento da pele. Foi descoberto NF-E2 (Nrf2) é sequestrado no citoplasma pela sua proteína inibidora,
que uma infinidade de vias de sinalização e moléculas estão envolvidas Keap1. No entanto, em resposta ao estresse oxidativo, o Nrf2 se
na regulação deste processo [7]. Na seção subsequente, forneceremos dissocia de Keap1 e se transloca para o núcleo, onde se liga ao
uma visão geral do entendimento atual dos mecanismos envolvidos no elemento de resposta antioxidante (ARE) na região promotora de
fotoenvelhecimento. genes que codificam enzimas antioxidantes e desintoxicantes [16–

Vias relacionadas à inflamação 18]. Isso leva à ativação desses genes e à subsequente síntese de
Muitas vias inflamatórias ativadas em resposta à radiação UV enzimas antioxidantes e desintoxicantes, que ajudam a neutralizar as
contribuem para a geração de espécies reativas de oxigênio (ROS) e ERO e a prevenir danos oxidativos [19]. Foi demonstrado que a
para a degradação do colágeno e da elastina, que são duas proteínas regulação positiva dos níveis de expressão de enzimas antioxidantes
responsáveis pela elasticidade e firmeza da pele. A interleucina-1 alfa em fibroblastos da pele humana (HSF) através da modulação da via de
(IL-1ÿ) e a interleucina-1 beta (IL-1ÿ) são citocinas pró-infamatórias que sinalização KEAP1-Nrf2/ARE aumenta a capacidade antioxidante
supostamente desempenham um papel no processo de celular e reduz ROS induzidas por UVA e produto de oxidação lipídica
fotoenvelhecimento. Em resposta à radiação UV, essas citocinas são malon-dialdeído (MDA ) [20]. Os peroxissomos e as enzimas
produzidas e contribuem para a inflamação e os danos causados pelas peroxissomais também desempenham um papel crucial na regulação
ERO. IL-1ÿ e IL-1ÿ podem facilitar o dos níveis de ERO. Os investigadores indicaram a eficiência da catalase
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e a superóxido dismutase na progressão do fotoenvelhecimento entra começa com a desregulação de proteínas cruciais relacionadas à
em colapso significativo [21]. apoptose, incluindo Bax, Bcl-xL, PARP e caspases. [31].
Um estudo descobriu que a desregulação induzida em genes
Danos no DNA e vias de reparo apoptóticos, como p53, caspase-8 e 3, Bax e Bcl-2, pode aumentar de
Os raios UV podem causar vários tipos de danos ao DNA, incluindo a forma interessante os efeitos anti-fotoenvelhecimento, prevenindo a
formação de dímeros de pirimidina (como dímeros de timina), que apoptose induzida por UVB [32]. Além disso, a UV pode induzir a
distorcem a estrutura do DNA e interferem nos processos normais de regulação positiva de genes relacionados à via MAPK na via de
replicação e transcrição. sinalização de quimiocinas - resultando em estresse oxidativo e morte
Além disso, pode levar à geração de espécies reativas de oxigênio e celular necrótica [33]. Por outro lado, é demonstrado que a exposição
causar indiretamente danos ao DNA nuclear. UV pode direta e indiretamente (através da produção induzida de
O reparo por excisão de base é responsável por reparar esse tipo de ERO) ativar o mecanismo de armadilhas extracelulares de neutrófilos
dano, enquanto a radiação UVB danifica diretamente o DNA e é (NET ou netose), que é uma via de morte celular imunoprogramada
reparada através do reparo por excisão de nucleotídeos [22]. em que os neutrófilos liberam seus DNA e se sacrificarem. Portanto, a
À medida que os indivíduos envelhecem, a eficiência de vários netose induzida por UV é sugerida como uma nova via que contribui
mecanismos de reparação do ADN, incluindo NER, BER, reparação de para a progressão do fotoenvelhecimento [34].
quebra de cadeia dupla e reparação de incompatibilidades, diminui
[23]. Isto resulta numa acumulação gradual de danos no ADN ao longo
do tempo, particularmente no envelhecimento intrínseco, que pode
dar origem a características relacionadas com o envelhecimento. A Vias relacionadas à degradação da matriz extracelular (MEC)
exposição aos raios UV pode exacerbar esse processo, causando A degradação da matriz extracelular (MEC) é uma das principais
mais danos ao DNA. No que diz respeito ao fotoenvelhecimento, a marcas do fotoenvelhecimento. A exposição à radiação UV pode causar
exposição prolongada à radiação UV pode levar à acumulação de danos à MEC, induzindo a produção de MMPs, que são enzimas
fotoprodutos na pele, ultrapassando a sua capacidade de reparação responsáveis pela quebra do colágeno e da elastina [35]. A estimulação
do ADN [24]. Além disso, as evidências sugerem que mutações nos da via MAPK é o principal regulador da regulação positiva de MMP
telômeros induzidas por UV, encurtamento e disfunção da telomerase induzida por UVR. Além disso, a geração de ROS é essencial para a
podem facilitar o fotoenvelhecimento e a progressão da morte celular [23, 25].
transdução de sinal mediada por MAPK induzida por UVR [36]. A
No fotoenvelhecimento, o acúmulo de danos no DNA pode indução de MAPK dependente de UV resulta na superexpressão de
desencadear a ativação persistente da via p53, o que pode contribuir MMP-1 seguida pela degradação do colágeno tipo I (COL-1) [37]. Além
para a perda de elasticidade da pele e o desenvolvimento de rugas. disso, outro estudo sugeriu que a inibição de ERK e p38 protege contra
Além disso, a via ATM/ATR está envolvida na resposta a danos no o fotoenvelhecimento induzido por UVB, promovendo o acúmulo de
DNA. Ativa mecanismos de reparo do DNA e pode induzir a parada do COL-1 [38].
ciclo celular para facilitar o reparo do DNA. Essas vias também podem
induzir a apoptose se o dano for muito grave ou se os mecanismos de
reparo estiverem sobrecarregados [26, 27]. A poli (ADP-ribose) Na pele, a sinalização do TGF inibe o desenvolvimento de
polimerase-1 (PARP-1) é uma enzima nuclear bem estudada que queratinócitos e atua como agente profbrótico na derme. No
pertence à superfamília PARP. PARP-1 funciona como um sensor para fotoenvelhecimento, a exposição crônica aos raios UV desencadeia o TGF1/
danos no DNA. Ao detectar danos no DNA, PARP-1 utiliza NAD+ como via de sinalização SMAD3 e leva à quebra do colágeno induzida pela
substrato para adicionar mono-ADP-ribose ou poli (ADP-ribose) (PAR) metaloproteína e à fotoinflamação. A irradiação UV também induz
a várias proteínas aceitadoras, incluindo o próprio PARP-1. alterações genéticas nos componentes da via do TGF, como TGFRI,
TGFRII, SMAD2 e SMAD4 (39). Além disso, vários estudos apoiam a
ideia de que o aumento da produção de pró-colágeno através das vias
Posteriormente, a PARP-1 ativada pode induzir o reparo do DNA TGF-ÿ/Smad e a supressão da expressão de MMPs pelo bloqueio das
através de um reparo por excisão de base [28, 29]. No entanto, a alta vias MAPKs, AP-1 e NF-ÿB poderiam exibir efeitos anti-
exposição aos raios UV também pode levar à ativação excessiva de fotoenvelhecimento [40 –43].
PARP-1 e, portanto, levar ao esgotamento dos estoques celulares de
NAD+ e ATP, o que pode contribuir para a morte celular [30].
Caminhos relacionados à autofagia
Vias de apoptose A autofagia é um processo celular que envolve a degradação e
Um dos importantes mecanismos implicados no fotoenvelhecimento reciclagem de componentes celulares danificados ou disfuncionais [44].
do tecido cutâneo é a morte celular programada ou apoptose. Foi No contexto do fotoenvelhecimento, estudos mostraram que a
demonstrado que existe um grande número de mecanismos subjacentes exposição aos raios UV pode induzir e inibir a autofagia de maneira
a este processo durante o fotoenvelhecimento, e muitos deles ainda dependente do contexto.
permanecem obscuros. A cascata
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efeitos [45, 46]. Por um lado, a autofagia pode ajudar a remover na expressão de HSP27 tem sido associada ao aumento dos níveis de
proteínas e organelas danificadas e pode promover a sobrevivência MMP-1 e MMP-3, juntamente com a regulação negativa do colágeno
celular em resposta ao estresse oxidativo e aos danos ao DNA tipo I [55]. Além disso, a supressão da expressão de HSP27 pode
causados pela radiação UV. A autofagia também pode ajudar a manter aumentar parcialmente a apoptose através da ativação adicional de
a homeostase energética celular, que pode ser interrompida em p65 e cas-pase-3 [56]. Essas interações podem modular o equilíbrio
resposta à radiação UV [47]. Especificamente, a exposição à radiação entre a sobrevivência e a morte celular, a degradação da MEC e a
UVB leva à ativação direta e rápida de três proteínas, incluindo AMPK, resposta ao estresse oxidativo em resposta à radiação UV.
UVRAG e p53, que por sua vez ativam a autofagia [45, 48, 49].

Pele Colapso do tecido adiposo

A autofagia pode ser inibida pela radiação UV e sinais pró- O tecido adiposo associado à pele, composto por adipócitos dérmicos
inflamatórios subsequentes, como TNF-ÿ, IL-1ÿ e IL-6 (50). Essa (DWAT) e subcutâneos (SWAT), é crítico no fotoenvelhecimento da
inibição da autofagia pode contribuir para o acúmulo de proteínas e pele. Em particular, o DWAT, localizado na derme reticular da pele,
organelas danificadas, levando à disfunção celular e ao serve como uma camada única de adipócitos que pode se estender
desenvolvimento do fotoenvelhecimento [51]. até a derme superior e criar uma “ponte de gordura” entre a superfície
da pele e a gordura subcutânea, ligando a área diretamente exposta
A exposição crônica à irradiação UVA diminui a expressão de Bach2 à radiação UV com a camada de gordura mais profunda [57, 58]. No
(BTB e CNC homologia 1, fator básico de transcrição de zíper de entanto, a taxa de renovação dos adipócitos DWAT excede a do
leucina 2) em fibroblastos da pele, o que aumenta a expressão de SWAT, e a exposição excessiva a longo prazo à radiação UV pode
genes relacionados à senescência celular e aumenta o levar à depleção do DWAT e à fibrose da pele devido à transição
fotoenvelhecimento induzido por UVA. Por outro lado, a superexpressão adipócito-miofbroblasto [59, 60]. Essa transição resulta na substituição
de Bach2 pode diminuir a expressão de genes relacionados à da fibrose pelo volume DWAT, causando uma estrutura cutânea
senescência celular. Bach2 desempenha um papel crítico na supressão irregular e a formação de dobras cutâneas [61]. A radiação UV induz a
da senescência celular induzida por UVA via autofagia, modulando a ativação da via de sinalização do TGF-ÿ, que contribui para a
expressão de genes relacionados à autofagia e interagindo diretamente conversão de adipócitos em miofbroblastos, resultando na depleção
com proteínas relacionadas à autofagia. O mecanismo molecular de DWAT [62].
preciso subjacente à conexão entre Bach2 e autofagia permanece
desconhecido, e mais estudos são necessários para elucidar essa via
de sinalização (52). Além disso, outro estudo mais recente revelou que Além do DWAT, o SWAT também desempenha um papel crucial no
a inibição da autofagia pode resultar em maior fotodano nos fibroblastos. fotoenvelhecimento da pele [63, 64]. A desregulação das quimiocinas
Foi demonstrado que o fator estimulador de colônias 2 (CSF2) pode pró-infamatórias (IL-6 e IL-8) e suas vias regulatórias (via JAK) devido
aumentar a autofagia enquanto diminui o nível de expressão de MMP-1 à indução de UV pode levar à depleção de SWAT e ao adelgaçamento
e MMP-3. A correlação negativa entre a autofagia e as MMPs do tecido conjuntivo, resultando em atrofia da pele e formação de
mencionadas apoia a importância da autofagia na resposta anti- rugas [65].
fotoenvelhecimento. Além disso, a expressão de AKT pode influenciar Além disso, a radiação UV crônica inibe a diferenciação de pré-
a ativação da autofagia, que é superexpressa junto com o JAK2/ adipócitos e reduz o acúmulo de triglicerídeos em adipócitos maduros
devido à diminuição na síntese lipídica, incluindo acetil-CoA carboxilase
(ACC), ácido graxo sintase (FAS), estearoil-CoA dessaturase ( SCD),
proteínas de ligação ao elemento regulador de esterol (SREBPs) e
via STAT3 e pode contribuir para várias consequências graves expressão de receptores ativados por proliferadores de peroxissoma
induzidas por UV [46]. Coletivamente, o impacto da autofagia durante (PPARÿ) (66). A diminuição do DWAT e do SWAT contribui para a
o fotoenvelhecimento depende do seu equilíbrio com a indução da deterioração geral da estrutura e função da pele no fotoenvelhecimento.
apoptose, embora sejam necessários mais estudos para investigar o
impacto da autofagia no fotoenvelhecimento.

Caminhos de resposta ao estresse Biogênese, secreção, captação e função do

A proteína de choque térmico 27 (HSP27), um membro da família das exossomo
proteínas de choque térmico, tem sido implicada em vários processos Os exossomos são uma subclasse de vesículas extracelulares com
celulares, incluindo resposta ao estresse, apoptose e organização do tamanho inferior a <150 nm de diâmetro que facilita a comunicação
citoesqueleto [53]. Foi demonstrado que o HSP27 interage com várias intercelular [67]. A biogênese do exossomo começa com a formação
proteínas envolvidas na regulação do estresse oxidativo, apoptose e de endossomos iniciais através da invaginação da membrana
envelhecimento, como Bcl-2, p53, p21 e p16 após exposição UV [54]. plasmática que mais tarde gera corpos multivesiculares (MVBs)
Redução contendo vesículas intraluminais
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(VVI) (fig. 1). Durante a maturação dos endossomos iniciais até de ILVs [68]. Evidências recentes mostraram que existe um
os endossomos tardios ou MVBs, as cargas são incorporadas segundo mecanismo para a formação de exossomos e
aos ILVs. Os ILVs são formados através do mecanismo classificação de carga de maneira independente do ESCRT,
regulado pelo ESCRT (complexo de classificação endossômica que envolve proteínas como a tetraspanina (69). Os MVBs
necessário para o transporte). Te ESCRT é uma família de podem se fundir com a membrana plasmática para liberar ILVs,
proteínas composta por ESCRT-0, -I, -II, -III e Vps4 que são chamados exossomos, para o ambiente extracelular. Os
essenciais para o brotamento de vesículas, classificação de carga eexossomos
formação incluem várias proteínas que participam da formação

Fig. 1 Exossomos são pequenas vesículas de membrana formadas pela internalização da membrana plasmática e formação de endossomos iniciais. Os endossomos iniciais
transformam-se em endossomos tardios através da maturação, depois os endossomos tardios, denominados como corpos multivesiculares (MVBs), sofrem vesículas intraluminais
(ILVs) com brotamento de membrana interna. A fusão dos MVBs com a membrana plasmática leva à liberação de ILVs, ou exossomos, no espaço extracelular. Os
exossomos contêm várias biomoléculas dependendo do tipo de célula de origem. Lipídios, proteínas e ácidos nucléicos são os constituintes moleculares comuns da maioria
dos exossomos (67). Os exossomos também são ricos em citocinas, fator de crescimento e antioxidante
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e secreção de vesículas (Rab GTPase), proteínas, proteínas do os tumores contêm antígenos tumorais, que podem ser usados para
complexo principal de histocompatibilidade (MHC) (MHC I e MHC II), determinar a origem do exossomo, doença relacionada e resposta ao
família das tetraspaninas, proteínas de choque térmico e proteínas do tratamento específico (73). Além das proteínas, os exossomos contêm
citoesqueleto. Os exossomos podem transportar outras proteínas lipídios, mRNA e outros pequenos RNAs, como miRNA e outros RNAs
específicas da célula cuja presença depende de condições não codificantes. Os exossomos têm a capacidade de transferir seu
fisiopatológicas (68, 70). conteúdo genético para as células receptoras e modificar diferentes
A liberação do exossomo é regulada pelas proteínas SNARE, RABs funções celulares.
e outras proteínas Ras GTPase. Rab GTPases é membro da Além disso, têm potencial para serem utilizados como biomarcadores
superfamília Ras de GTPases e é responsável pela formação, fusão diagnósticos ou ferramentas terapêuticas para diferentes patologias
de membranas e secreção de vesículas. Existem quatro proteínas Rab [67].
GTPase, incluindo RAB7, RAB11, RAB27 e RAB35, que estão
envolvidas na formação e liberação do exossomo. As proteínas SNARE Exossomos derivados de células-tronco no fotoenvelhecimento
medeiam a fusão do exossomo com a membrana plasmática ou a Alguns estudos indicaram que diferentes células, incluindo células-
membrana das organelas (71). Após a fusão com a membrana tronco e células não-tronco, podem liberar exossomos e exercer efeito
plasmática, os exossomos são liberados no ambiente extracelular e terapêutico contra o fotoenvelhecimento (Tabela 1), o que será
entregam sinais às células receptoras através de diferentes discutido nas próximas seções.
mecanismos. Eles podem se fundir diretamente com a membrana
celular e liberar seu conteúdo, interagir com os receptores da Células-tronco mesenquimais do cordão umbilical humano
superfície celular através de proteínas de superfície exossômicas ou As células-tronco mesenquimais do cordão umbilical humano (HucM-
sofrer captação endocítica (70). SCs) são células-tronco mesenquimais coletadas de diferentes partes
do cordão umbilical humano. Essas células possuem a capacidade de
se auto-renovar e se diferenciar em vários tipos de células, incluindo
As células podem liberar exossomos com diferentes tamanhos, osteoblastos, condrócitos e adipócitos. HucMSCs exibem propriedades
conteúdos e efeitos funcionais nas células-alvo. Atualmente, diferentes imunomoduladoras, anti-inflamatórias e antioxidantes, tornando-as
métodos são usados para separar subpopulações distintas de candidatas promissoras para terapia celular e medicina regenerativa
exossomos. Entre eles, a ultracentrifugação é o método mais comum (83).
que pode separar exossomos com base em seu tamanho e densidade.
Outros métodos, como precipitação de polímero, cromatografia de Estudos recentes investigaram os efeitos dos exossomos derivados
exclusão de tamanho e imunoafinidade, também são usados para de Huc-MSC na mitigação das consequências prejudiciais da
isolar exossomos [72]. Os exossomos isolados são então caracterizados exposição aos raios UV na pele. Especificamente, os pesquisadores
pela análise dos marcadores exossômicos. Os exossomos contêm se concentraram no papel da 14–3-3ÿ, uma proteína encontrada nos
dois tipos de proteínas. O primeiro grupo são as proteínas comuns, exossomos do HucMSC, e na sua interação com a SIRT1. O estudo
incluindo a família das tetraspaninas (CD9, CD63, CD81), proteínas demonstrou que os exossomos HucMSC contendo 14–3-3ÿ poderiam
do citoesqueleto (actina, tubulina), proteínas de choque térmico efetivamente proteger as células da pele dos danos induzidos por UV,
(HSP70, HSP90), e a presença de exossomo pode ser confirmada pela reduzindo o estresse oxidativo e a inflamação, mediando a via SIRT1
identificação dessas proteínas. . (74).
Além disso, estes exossomos podem aumentar a proliferação e
Outras proteínas específicas variam dependendo da célula de origem, migração de queratinócitos HaCaT, ao mesmo tempo que inibem os
por exemplo, exossomos derivados de células malignas. danos induzidos por UVB. Os resultados também mostram que estes

Tabela 1 Estudos in vitro e in vivo comprovaram o potencial terapêutico dos exossomos na melhora do fotoenvelhecimento cutâneo

Carga de fonte de exossomo Via de sinalização Modelo de estudo Referência

HucMSC 14–3-3g Via SIRT1 Células HaCaT, modelo de rato com fotodano agudo [74]

ADSC miR-1246, lncRNA H19 Nrf2, MAPK/AP-1, TGF-ÿ/Smad Células HSF, camundongos Kunming [75, 76]
Camundongos irradiados com UVB

BM-MSCs miR-29b-3p MAPK/AP-1 Células HDF [77]

iPSCs N/D TGF-ÿ Células HDF [78]

HDF miRNA-22-5p, miR-133a, miR-223 MAPK, TGF-ÿ/Smad Monocamada HDF e esferóides, modelo de rato nu [79, 80]

HUVEC N/D Proliferação celular, síntese de colágeno HDF [81]

Extrato de fungos miR-CM1 Envelhecimento induzido por Mical2 HaCaT, ratos Kunming [82]
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os exossomos podem reduzir a apoptose e a senescência, aumentar É demonstrado que as BM-MSCs podem mitigar o estresse oxidativo
a expressão do colágeno tipo I e diminuir a expressão da e a inflamação induzidos por UV de maneira dependente da dose e
metaloproteinase da matriz (MMP1) em células da pele fotoenvelhecidas aumentar a viabilidade celular em fibroblastos dérmicos humanos
(84, 85). (HDFs). Os exossomos de BMSCs também reduziram a expressão de
MMP-1 e MMP-3 enquanto promoviam a expressão de COL-1
Células-tronco derivadas do tecido adiposo revertendo o caminho da MAPK / AP-1 (90). Além disso, o miR-29b-3p,
O processo de desenvolvimento de adipócitos a partir de células que é encontrado em exossomos derivados de BM-MSCs, pode
mesenquimais é uma série multifacetada de eventos, tanto participar na reversão da supressão da migração de HDF induzida por
transcricionais quanto não transcricionais, que ocorrem ao longo da UVB, no aumento do estresse oxidativo e na promoção da apoptose.
vida dos humanos. Células com características pré-adipócitos podem Sugere-se que o miRNA mencionado possa atingir a MMP-2 e, assim,
ser derivadas de tecido adiposo em indivíduos adultos e podem ser prevenir a degradação do COL-1 (77).
cultivadas in vitro. Essas células podem então ser encorajadas a se
diferenciar em adipócitos [86].
O papel dos exossomos derivados de células-tronco derivadas do Células-tronco pluripotentes induzidas
tecido adiposo (ADSCs) na prevenção do fotoenvelhecimento tem Células-tronco pluripotentes induzidas (iPSCs) são um tipo de células-
sido extensivamente estudado. Estudos indicam que esses exossomos tronco geradas pela reprogramação de células adultas, como células
inibem efetivamente os danos ao DNA celular induzidos por UVB da pele, para um estado semelhante ao embrionário. As iPSCs têm a
através da regulação negativa de EROs. Além disso, eles também capacidade de se diferenciar em praticamente qualquer tipo de célula
podem prevenir significativamente a superexpressão de MMP-1, do corpo e têm um potencial significativo para medicina regenerativa e
MMP-3 e COL-3 e, portanto, proteger a integridade do ECM. Esses descoberta de medicamentos. As iPSCs foram criadas com sucesso
exossomos também podem regular Nrf2 e MAPK/AP-1 e ativar as vias pela primeira vez em 2006, reprogramando células da pele humana
TGF-ÿ/Smad a montante destas últimas [87, 88]. usando uma combinação de quatro fatores de transcrição, incluindo
Oct4, Sox2, Klf4 e c-Myc. Esta descoberta foi um avanço significativo
Além disso, estudos também mostraram que o miR-1246, um ácido no campo da pesquisa com células-tronco e levou a uma maior
nucleico altamente prevalente em exossomos derivados de ADSC, compreensão da reprogramação celular e suas aplicações potenciais
inibe a via de sinalização MAPK/AP-1 para reduzir a produção de no futuro [91–93].
MMP-1 e ativa a via TGF-ÿ/Smad, resultando na secreção aumentada
de pró-colágeno tipo I e um impacto antiinflamatório. Experimentos in Observou-se que exossomos derivados de iPSCs humanas (iPSCs-
vivo em camundongos Kunming demonstraram que o miR-1246 pode Exo) promoveram a proliferação e migração de HDFs em condições
proteger contra o fotoenvelhecimento da pele induzido por UVB, normais. Após a irradiação UVB, os HDFs foram danificados e
inibindo a produção de rugas, espessamento epidérmico e perda de superexpressaram enzimas degradadoras de matriz (MMP-1/3), mas o
fibras de colágeno. Juntas, essas descobertas sugerem que os pré-tratamento com iPSCs-Exo inibiu esses danos. iPSCs-Exo também
exossomos derivados de ADSCs, particularmente o miR-1246, aumentaram a expressão de colágeno tipo I em HDFs fotoenvelhecidos.
desempenham um papel vital no tratamento do fotoenvelhecimento, Além disso, iPSCs-Exo reduziu significativamente a expressão de SA-
regulando várias vias de sinalização (75). Além disso, o lncRNA H19, ÿ-Gal e MMP-1/3 e restaurou a expressão de HDFs senescentes
um componente de alcance dos exossomos derivados de ADSC, COL-1 [78]. SA-ÿ-Gal é conhecido por ser um interruptor que muda as
mostra inibição de MMP e efeito de produção de COL-1 em células para o destino da senescência e é conhecido como um
camundongos irradiados com UVB. Ele também pode direcionar o marcador de envelhecimento (94). Portanto, estes resultados sugerem
miR-138 para atingir a SIRT1, mediando assim a expressão da SIRT1 que as iPSCs-Exo podem ter potencial terapêutico no tratamento do
e seu impacto anti-fotoenvelhecimento [76]. envelhecimento cutâneo.

Células-tronco mesenquimais da medula óssea Exossomos derivados de outras células

As células-tronco mesenquimais da medula óssea (BM-MSCs) são um Os fibroblastos dérmicos humanos (HDFs) são as principais células da
tipo de células-tronco adultas que apresentam grande potencial pele derivadas de MSCs, que desempenham um papel crítico na
terapêutico na medicina regenerativa. Os exossomos secretados pelas remodelação da matriz extracelular (MEC) e no fornecimento de
BM-MSCs surgiram como um componente crucial de seus mecanismos integridade e elasticidade à pele. No processo de envelhecimento da
de sinalização parácrina. Os exossomos derivados de BM-MSC contêm pele, a proliferação de HDFs diminui, com diminuição da produção de
uma variedade de moléculas bioativas, como fatores de crescimento, colágeno e aumento de MMPs, resultando na degradação da MEC.
citocinas e miRNAs, que podem promover o reparo e regeneração de Todos esses processos levam à perda de integridade e elasticidade e
tecidos em vários modelos de lesões e doenças (89). à formação de rugas.
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Exossomos secretados por células de fibroblastos dérmicos humanos Aplicabilidade clínica de exossomos no
Os fibroblastos dérmicos humanos irradiados com UVB (UVB-HDFs) fotoenvelhecimento: situação atual e perspectivas
estão associados ao fotoenvelhecimento da pele. A análise do perfil de Nos últimos anos, os exossomos têm sido explorados como novos
expressão de miRNA mostrou o número de miRNAs desregulados em candidatos para o tratamento de muitas doenças, incluindo distúrbios
vesículas extracelulares (EVs) derivadas de HDF irradiado com UVB. do sistema nervoso central, doenças cardiovasculares e câncer. Sob a
Após a irradiação UVB, a expressão do miRNA-22-5p foi condição fisiopatológica, os componentes biológicos dos exossomos
significativamente aumentada nas células HDF e seus EVs derivados, são alterados, refletindo a alteração nas funções celulares. A alteração
e pode ser transferida para outras células HDFs. análises adicionais nos componentes exossômicos pode servir como biomarcadores
mostraram que a regulação positiva do miRNA-22-5p promove o diagnósticos e prognósticos em muitas doenças, desde o câncer até o
fotoenvelhecimento, visando o fator de diferenciação de crescimento envelhecimento (95). Os exossomos podem ser extraídos de cultura
11 (GDF11), uma proteína que protege as células HDF do de células, tecidos e fluidos biológicos, incluindo plasma, soro, urina,
fotoenvelhecimento [79]. Em outro estudo, exossomos derivados da etc. Os exossomos podem atuar localmente ou transportados para
agregação tridimensional (3D) de células HDF ou esferóides induziram tecidos distantes através de fluidos corporais e modular a função das
a síntese de colágeno e reduziram a inflamação em um modelo de pele células-alvo [97].
fotoenvelhecida de camundongos. Foi a hipótese de que o miR-133a e
o miR-223 foram regulados positivamente e o miR-196a foi regulado As células-tronco mesenquimais são células-tronco multipotentes
negativamente no exossomo derivado de esferóides HDF cultivados que possuem alta capacidade de liberar exossomo e podem ser
em 3D, o que pode inibir a expressão de MMP, melhorar a restauração extraídas da medula óssea, cordão umbilical e tecido adiposo [98]. A
e substituição do colágeno e ativar a via do sinal TGF-ÿ. Assim, os HDF- terapia com exossomos como uma estratégia livre de células oferece
XOs 3D podem ser usados como uma abordagem eficaz para prevenir várias vantagens de tamanho pequeno, nenhum risco de
o fotoenvelhecimento da pele [80]. tumorigenicidade e armazenamento a longo prazo, tornando-a uma
alternativa potencialmente mais segura e eficaz à terapia com células-
tronco [3]. Além disso, os exossomos mostram grandes promessas
A célula endotelial da veia umbilical humana (HUVEC) é uma linha como transportadores de distribuição de medicamentos devido à alta
celular modelo para estudar células endoteliais e pode ser derivada de estabilidade, biocompatibilidade e baixa imunogenicidade em
cordões umbilicais. Recentemente, Ellistasari et al. conduziram um comparação com a distribuição baseada em vírus e outros métodos
estudo in vitro para investigar o efeito dos exossomos derivados de não virais. No entanto, ainda existem alguns desafios para a aplicação
células HUVEC na atenuação do fotoenvelhecimento da pele. Eles de exossomos em clínicas, como o baixo rendimento de isolamento [72].
observaram que o Exo-HUVEC pode aumentar acentuadamente a Investigações pré-clínicas mostraram que os exossomos podem ter
proliferação celular e a síntese de colágeno em fibroblastos irradiados um papel terapêutico no envelhecimento e em outras doenças
com UVB. Além disso, o Exo-HUVEC pode diminuir a expressão de relacionadas à idade (99). O envelhecimento celular é devido a várias
MMP, o que leva à inibição da degradação do colágeno no modelo de alterações biológicas, incluindo alteração epigenética, instabilidade
linhagem celular fotoenvelhecida. Esta fonte de exossomo tem genômica, senescência, estresse oxidativo, declínio mitocondrial e
eficiência potencial para prevenir e tratar o fotoenvelhecimento da pele desregulação da comunicação intracelular (100).
[81]. As fontes de exossomos não estão limitadas às células animais. Alguns estudos demonstraram o potencial terapêutico do exossomo
Curiosamente, os exossomos naturais, originários de plantas ou outros em modelos pré-clínicos de doenças relacionadas à idade, como
organismos, contêm mais moléculas bioativas do que aqueles Alzheimer, diabetes tipo 2 (DM2), osteoartrite, doença renal crônica,
derivados de células animais. No estudo de Han et al. Foi demonstrado etc.
que nanovesículas semelhantes a exossomos derivadas de um Os exossomos têm muitos efeitos benéficos para o cuidado da pele,
cogumelo medicinal, Phellinus linteus (PL), têm efeitos pois contêm várias moléculas biológicas que podem ajudar a promover
antienvelhecimento e anticancerígenos. As nanovesículas semelhantes a reparação e regeneração da pele [101]. Estudos anteriores
a exossomos de fungos (FELNVs) podem proteger a pele do demonstraram que exossomos e outros EVs apresentam benefícios
fotoenvelhecimento induzido por UV. Foi demonstrado que os EVs terapêuticos em defeitos da pele, como feridas e envelhecimento. A
fúngicos são enriquecidos com diferentes miRNAs, incluindo o miR- maioria desses estudos sobre o uso potencial de exossomos no reparo
CM1-5, e entre eles o miR-CM1 poderia proteger as células HaCaT da pele foi realizada em modelos animais. Por exemplo, descobriu-se
dos danos induzidos por UV. MiR-CM1 exerce um efeito protetor que exossomos de bioengenharia carregados com miRNA-542-3p,
através da redução de marcadores relacionados ao envelhecimento, derivados de MSCs da medula óssea (BMMSCs), poderiam promover
como expressão de SA-ÿ-Gal, nível de ROS, MMP1 e COL1A2. Mical2 a proliferação celular, a síntese de colágeno e o fechamento de feridas
era conhecido como um alvo direto do miR-CM1, que está envolvido em modelos de camundongos. Atualmente, a aplicabilidade clínica da
na regulação de processos relacionados à idade [82]. terapia baseada em exossomos é limitada ao reparo de feridas na
pele (102). Até o momento, não foi realizado nenhum ensaio clínico
sobre exosome no fotoenvelhecimento.
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Os exossomos são capazes de fornecer vários compostos bioativos resultados terapêuticos mais eficazes são esperados em protocolos
às células da pele, o que pode efetivamente retardar o envelhecimento terapêuticos baseados em exo-alguns. A injeção local fornece um
da pele e inibir as assinaturas de fotoenvelhecimento. Essas tratamento da pele mais eficaz em comparação com produtos tópicos
nanovesículas seriam projetadas artificialmente com moléculas devido ao rompimento da barreira cutânea [104]. A estabilidade dos
biológicas desejadas [4, 103]. Os exossomos podem ser entregues à exossomos é crítica antes e depois da injeção.
pele através de vários métodos invasivos e não invasivos. No A liofilização de exossomos é frequentemente usada para aumentar
tratamento não invasivo, os exossomos são incorporados em cremes a estabilidade e manter a atividade de moléculas biológicas. Este
tópicos, soros, óleos e máscaras para cobrir e proteger a pele [104]. método envolve a desidratação e secagem do exossomo sob condições
Os exossomos também podem ser incorporados em materiais de vácuo e baixa temperatura, resultando em seu armazenamento
poliméricos bioativos, como hidrogel, permitindo liberação sustentada, mais longo sem perda de atividade (107). O tratamento sistêmico é
manutenção do pH e potencial regenerativo aprimorado (105). A outro método anteriormente usado para entregar exossomos por meio
injeção local é o tipo invasivo de tratamento no qual moléculas de injeção intravenosa. Foi demonstrado que a aplicação tópica de
antienvelhecimento são injetadas na camada interna da pele para exossomo combinada com injeção intravenosa acelera efetivamente
aumentar os efeitos terapêuticos e superar a barreira cutânea. A a cicatrização de feridas em não diabéticos [108]. Os exossomos
injeção subdérmica de ADSCs demonstrou ser eficaz na redução dos estimulam a produção de colágeno na pele fotoenvelhecida e reduzem
efeitos anti-fotogaing através da remodelação da MEC e da o aparecimento de pigmentação [4]. Além disso, o fotoenvelhecimento
neoelastogênese (Fig. 2) (106). Como os exossomos derivados de está associado a um maior risco de tumores malignos como o
MSCs representam atividade biológica correspondente a essas células- melanoma [109]. Assim, o tratamento do fotoenvelhecimento cutâneo
tronco, tem importante significado clínico e baseado em exossomos.

Fig. 2 Exossomos derivados de diferentes tipos de células-tronco podem desempenhar um papel importante na redução do fotoenvelhecimento, entrando nas
células-alvo e transferindo seu conteúdo. A radiação UV induz a geração de espécies reativas de oxigênio (ROS), levando a danos no DNA, ativação da via
inflamatória, produção de metaloproteinases de matriz (MMPs) e degradação de fibras de colágeno. O fotoenvelhecimento da pele é caracterizado por alterações estruturais,
aparecimento de rugas e pigmentação (revisado em [7]). Exossomos derivados de células-tronco podem ser servidos como uma nova opção de tratamento para
reparação e regeneração da pele. A administração de exossomos na forma de injeção liofilizada pode ser uma das abordagens eficazes para reparar a pele
fotodanificada
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a terapia pode ser um método útil não apenas na aplicação cosmética, Reconhecimentos
Nenhum.
mas também na prevenção do câncer de pele.
Contribuições dos autores
A.HN., NM e M.HS. escreveu o manuscrito. MH.S. concebeu a ideia original e redigiu o manuscrito. Todos
os autores listados leram e aprovaram o manuscrito final.
Conclusão
O fotoenvelhecimento é uma manifestação proeminente do
envelhecimento da pele, caracterizado pelo aparecimento de Financiamento
Nenhum.
pigmentação manchada, linhas finas e rugas. Os principais mecanismos
moleculares do fotoenvelhecimento são o acúmulo de espécies reativas Disponibilidade de dados e materiais

de oxigênio, a senescência celular, a inflamação e a degradação do Não aplicável.

colágeno. Visar essas vias através de novas terapêuticas é uma área

Declarações
de estudo intrigante na medicina regenerativa. Os exossomos são
capazes de regular múltiplos processos celulares devido ao seu
Interesses competitivos
importante papel na comunicação celular. Nos últimos anos, os Os autores declaram não haver interesses conflitantes.

exossomos surgiram como uma nova opção terapêutica para o

tratamento de muitas doenças. Esta revisão visa resumir as
Recebido: 11 de outubro de 2023 Aceito: 19 de dezembro de 2023
descobertas atuais sobre o papel dos exossomos, particularmente
aqueles derivados de células-tronco, no contexto do fotoenvelhecimento
da pele. Embora a maioria dos estudos que investigam o uso de
exossomos no tratamento de defeitos cutâneos tenham sido conduzidos
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Nota do editor
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