4metabolismo Dos Farmacos

Metabolismo dos Fármacos
 Quase todos os fármacos sofrem algum tipo de modificação após serem absorvidos
e distribuídos.
 O metabolismo dos fármacos divide-se em duas categorias:
– Fase I: Funcionalização;
 Conversão de grupos pouco polares do fármaco em grupos polares.
 Funções: Aumenta (um pouco) a polaridade do fármaco,

 fornece um grupo funcional que poderá ser conjugado na fase II do
metabolismo (principal função)
 Ativa os fármacos em alguns casos
 Inclui:
 1. Oxidação:
– Introdução de OH, COOH, NH2, SH.
 2. Redução:
– Cetonas e aldeídos reduzidos a álcool.
 3. Hidrólise:
1 – Hidrólise de ésteres, amidas e lactonas.
– Fase II: Conjugação
 É uma reação que liga um grupo endógeno pequeno, polar e

ionizável ao fármaco de modo a formar um conjugado inativo e solúvel
em água.
 Grupos endógenos utilizados:
– Ácido glicurônico;
– Sulfato;
– Glicina;
– Outros aminoácidos;
– Grupo metila
– Grupo acetila.
 Função: Inativar e/ou promover uma rápida eliminação do fármaco.

2
COOH
CH3 CH2 OH
OH
OH OH
H3C
H3 C H3 C
O C5H11
O C5H11 O C5H11
CH3
CH3 CH3
Delta1-THC 7-Hidroxi-delta 1-THC Ácido delta1-THC-7-oico
P = 40.000.000
COOR
COO
O
R= O OH OH
OR
HO
Glicuronato
H3C
O C5H11
3
CH3
Metabólito
P<1
 Locais de biotransformação de fármacos:
– Fígado (principal) - Metabolismo de primeira passagem
– Intestino - Enzimas e bactérias podem metabolizar o

fármaco
– Tecido nervoso - Metaboliza feniletilaminas.
– Outros tecidos - Mínima importância.
4
 Reações da fase I do metabolismo:
 A oxidação é o tipo de reação mais importante no

metabolismo dos fármacos.
 O citocromo P-450 é a enzima principal do

metabolismo oxidativo.
RH + NADPH + O2 + H+ ROH + NADP + + H 2O
5
 Metabolismo de agentes exógenos pela Citocromo P-450
Fármaco
ROH RH
[P-450 (Fe+3)]
[P-450 (Fe+3)] [RH]

[P-450 (Fe+3)] [RH] e- [NADPH]
O Citocromo P-450 redutase
Oxigênio ativado
[P-450 (Fe+2)] [RH] CO [P-450 (Fe+2)] [RH]
H2O
O2
CO
+
2H
[P-450 (Fe+3)] [RH] [P-450 (Fe+2)] [RH]
O2 O2
-
e [NADPH ou NADH]
Citocromo P-450 redutase
6 ou
Citocromo b5 redutase
– 1. Reações oxidativas:
 1.1. Hidroxilação aromática.
 A hidroxilação aromática ocorre através de um intermediário epóxido.
 Ocorre na posição para a algum grupo na molécula (no caso de existir

duas posições para, será hidroxilada a posição mais rica em elétrons).
 Os substituintes ligados ao anel aromático influenciam na velocidade de

reação.
 Doadores de elétrons aumentam a velocidade de reação.
R = NH2, NHR`, NR`2, OH, OR`, SH, etc...
 Retiradores de elétrons reduzem a velocidade de reação.
7 R = COOH, COOR`, =O, NO2, SO2, etc…

O NH2
O
NH C CH2 CH2 CH C
GSH = HSCH2 HC O OH
C NH CH2 C
OH
O

Figura. Possíveis caminhos metabólicos para o epóxido.
R R
R R
Rearranjo
espontâneo
H
H
Aromático H
O H
O
OH
R Cit. P-450
Fenol
R R R
O NH2
O
GSH H2O Desidrogenase
OH
NH C CH2 CH2 CH C
S H2C HC O OH
OH OH
C NH CH2 C O
OH OH
OH
O
trans-diol Catecol
R
Desidrogenase
R
Macromolécula
O NH2
O
OH
NH C CH2 CH2 CH C
OH
S H2C HC O OH
C NH CH2 C Macromolécula
8
OH
O Derivado macromolecular ligado a
Derivado glutatiônico (Fase II) proteína, DNA, RNA, etc...
 Mecanismo de OCH3 OCH3 OCH3
OCH3
oxidação dos anéis Deslocamento

NIH
aromáticos D
H H H
O
D H
D O
D O
 Deslocamento NIH: 4-Deutérioanisol Epóxido Intermediário Dienona
em homenagem ao Tautomerização
National Institutes of OCH3
Health
OH
9 3-Deutério-4-hidroxianisol
 Exemplos: OH
O
OH
C5H6
C5H6
 Metabolismo da HN
C5H6
Menor
HN HN
fenitoína, um O N O
O O
H O O N
antiepiléptico.
N
H H
Fenitoína
Maior Oxidação
enzimática
OH
OH
OH
C5H6
C5H6
HN
HN
O N O
H O N O
10 p-Hidroxi-fenitoína
H
 Exemplos:
Br Br Br
 Metabolismo do
bromobenzeno. GSH
OH
O
Bromobenzeno SG
O NH2
O
Ligação covalente
NH C CH2 CH2 CH C Necrose hepática
HSCH2 HC O OH
C NH CH2 C
OH
11
O
Glutationa
 1.2. Oxidação de duplas ligações não aromáticas
O
(C=C): O O
O
O
O O
H H
O O
H O H O
OCH3 OCH3
Aflatoxina
Epóxido
Resultam em epóxidos,
que se transformam O
em diois. OH
O
O
DNA
H Máximo permitido:
20 microgramas/Kg
O
12 H O
OCH3
Complexo
Thomas A. Baillie, Deepak Dalvie, Ivonne M. C. M. Rietjens & S. Cyrus

13 Khojasteh (2016) Biotransformation and bioactivation reactions – 2015 literature highlights, Drug
Metabolism Reviews, 48:2, 113-138, DOI: 10.1080/03602532.2016.1195404
 1.3. Oxidação em carbonos alílicos (carbono adjacente a uma
ligação dupla não aromática):
 Metabolismo do safrol, oxidação em ligação alílica.
Nu
O O O
CH2 CH2
Sulfonação CH2
CH CH CH
O CH2 O CH O CH
Safrol
OH OSO3
Nu
O
H2C
14 O C
H
CH
1.4. Oxidação de carbonos benzílicos: (grupos alquila somente)
O H
CH2 OH
CH3
C
 Átomos de carbono alifáticos

ligados a anéis aromáticos
estão susceptíveis a
oxidação O S O C4H9
O S O C4H9
O S O C4H9
NH C NH
NH C NH
 Grupos metila e CH3 NH C NH
O
terminais oxidam a álcool, O
Tolbutamida
O
aldeído (por desidrogenases) O OH

chegando a ácidos C
carboxílicos
 Oxidação benzílica pode

ocorrer em cadeias alifáticas
maiores no carbono O S O C4H9
15 adjacente ao anel aromático. NH C NH
O
Wolfram Engst, Robert Landsiedel, Heino Hermersdörfer, Johannes Doehmer, Hansruedi Glatt Benzylic hydroxylation
16 of 1-methylpyrene and 1-ethylpyrene by human and rat cytochromes P450 individually expressed in V79 Chinese
hamster cells, Carcinogenesis, V 20, 9, 1999, 1777–1785, https://doi.org/10.1093/carcin/20.9.1777
 1.5. Oxidação em carbonos alifáticos ou alicíclicos:
 A oxidação alifática ocorre no último () ou
penúltimo (-1) carbono de uma cadeia.
 Pode estender-se à ácido.
nC3 H 7 nC3 H 7
HO CH 2CH2CH2CHCOOH HOOCCH2CH 2CH2CHCOOH

nC3 H 7
Ácido 2-n-propilglutárico
Ácido 5-hidroxi-valproico
CH 3CH2CH2CHCOOH
Ácido valproico
OH nC3 H 7
CH 3CHCH2CHCOOH
Ácido 4-hidroxi-valproico
17 Metabolismo do ácido valpróico
A oxidação alicíclica ocorre no carbono 3 ou 4.
R
R OH
H
+
H H
H OH
R
H OH
H R + R
OH H
18 H H
 1.6. Oxidação a carbonos  a cabonilas (e amidas) e iminas (C=N):
 Ocorre devido a ressonância da carbonila ou imina:
O O
R R O
C H C [O] R
+ H C O + H
C C
C
H H
R R H
R
O
R
C OH
19 Mecanismo de oxidação do carbono  à carbonilas H

R
Metabolismo do
diazepam: CH3 O
CH3 H
O N
O H
N N
H
3 Cl N OH
Cl N OH
Cl N
3-Hidroxidiazepam Oxazepam
Diazepam
+
20 H H
Aqui não vai ocorrer oxidação no
carbono a carbonila. Oxidação
alílica ou conjugação com glutationa
tem preferência.
O Cl
Cl
O
O
OH
21
Efeito do metabolismo na toxicidade
dos fármacos
 Oxidação do cloranfenicol
– Inibe a Cit. P-450
Bula do cloranfenicol:
“O cloranfenicol pode provocar depressão da
medula óssea, nem sempre reversível. O risco da
depressão medular é maior com tratamentos
prolongados, por isso, o uso desse medicamento
não deve ultrapassar dez dias”
“Pode ocorrer neurite ótica, geralmente reversível,
em tratamentos prolongados”
Por uso prolongado a

toxicidade aumenta
22
 1.7. Oxidação envolvendo sistemas carbono-
heteroátomo:
Ocorre em dois tipos:
1. Hidroxilação do carbono  ligado diretamente a um heteroátomo (N, S, O)

aminas, amidas, sulfetos e éteres.
Resulta na quebra da ligação.

H
O O
H
R1 N C R R1 NH + C
R1 N C R
R R
23 R2 R R2 R R2
– Ex: N-desalquilação oxidativa:
 Envolve oxidação do carbono α ao nitrogênio:
H
O O
H
R1 N C R R1 NH + C
R1 N C R
R R
R2 R R2 R R2
– O-desalquilação oxidativa
H
O O
H
R1 O C R R1 OH + C
R1 O C R
R R
R R
– S-desalquilação oxidativa
H
O O
H
R1 SH + C
24 R1 S C R R1 S C R
R R
R R
HCOOH
CH3-COOH
25 O-Desalquilação da fenacetina
2. Hidroxilação ou oxidação do heteroátomo (N, S):
Para aminas, amidas e sulfetos

O Para S O
somente
R S R' R S R'
ou
O
R X R' OH
X = S, N
R N R'
ou
R
R N R'
26 O
Exemplo:
 N-acetil-2-amino-Fluoreno
hepatocarcinogênico
OH
NH
N
C O
C O
H3C
H3C
27
O
 Exemplo: S S
– Tioridazina
(antipsicótico) N S N S
H2C CH2 CH3 H2C CH2 CH3
CH3 CH3
N N
O
O
S
N S
H2C CH2 CH3
CH3
N
28
Citalopram Citalopram N-óxido

29
Desaminação via Monoamino oxidase (MAO) ou Cit. P-450
30 N. Taxak, P. Bharatam, Drug Metabolism, A Fascinating Link Between Chemistry and Biology, Resonance, 2014.
MAO
MAO
31
Outras reações de oxidação
Cl Cl
Cl
Cit. P-450
Cl C H Cl C O
C O
H
Cl Cl Cl
CLOROFÓRMIO FOSGÊNIO
TÓXICO
Cl Cl Cl
Cit. P-450 + HCl
Cl C H Cl C O C O
H H
H H
DICLOROMETANO
C O
32 MONÓXIDO DE CARBONO
TÓXICO
Outras reações de oxidação
33 N. Taxak, P. Bharatam, Drug Metabolism, A Fascinating Link Between Chemistry and Biology, Resonance, 2014.
– 2. Reações redutoras:
 Alguns processos redutivos também

facilitam a eliminação dos fármacos.
 Apenas para aldeídos, cetonas, nitro e

azo.
34
 2.1. Redução de aldeídos e cetonas à alcoóis.
 Enzima: aldo-ceto redutase
 Redução de aldeídos (raro):
OH OR
O
Redução Conjugação
C C
C
R H R H
R H H
H
Aldeido Alcool primário Alcool conjugado
35
 Redução de cetonas:
O OH OR
Redução Conjugação
C C C
R R' R R' R R'
H H
Cetona Álcool secundário Álcool conjugado
36
OH
 Exemplos: O
Redução
C
C
Cl3C H
Cl3C H H
Cloral Tricloroetanol
(Hipnótico)
O
OH
C C
CH3 Redução CH3
H
37 Acetofenona
Metil-fenil-metanol
2.2. Redução de grupos nitro (-NO2) e azo (-N=N-).
Ar N Ar N O Ar NHOH Ar NH2
O
Nitro Nitroso Hidroxilamina Amina
Ar N N Ar Ar NH NH Ar Ar NH2 + H2N Ar
Azo Hidrazo Aminas
38
 Metabolismo do pró-fármaco CB1954
39
40
– 3. Hidrólise:
 3.1. Hidrólise de ésteres, lactonas e amidas:
– Catalisado por esterases.
COOH O COOH
OH O
O C CH3
+ C CH3
HO
Ácido acetil salicílico Ácido salicílico Ácido acético

CH3
CH3
O O
CH2 CH3 CH2 CH3
NH C HO C
CH2
NH2 +
N CH2 N
CH2 CH3 CH2 CH3
CH3
41 Lidocaína
CH3
Estudo de caso: Alergia a tetracaína
• Paciente de 89 anos
• Lesões pruríticas após usar anestésico de tetracaína no ouvido
• Qual Medicamento administrar?
• Alergia causada pelo metabolismo do éster

O O Amida
H
N N N
O N N
H
Amida O
N H2N
H
Éster Procainamida Lidocaína
Tetracaína
Garcıa-Gavin J, Alonso-Gonzalez J, Gutierrez-Gonzalez E, Alvarez-Perez A, Fernandez-Redondo V,

Toribio J. Allergic contact dermatitis caused by tetracaine contained in otic drops. Contact Dermatitis.
42 2011;65(3):175-176.
Mecanismo
O
O
+
N OH N
O HO
Esterases
N
H
N
H
Tetracaína N-desalquilação
OH
H2N
PABA alergênico conhecido

43
Qual Medicamento administrar?
O O Amida
H
N N N
O N N
H
Amida O
N H2N
H
Éster Procainamida Lidocaína
Tetracaína
O
H2N
Éster
44 Benzocaína
 Fase II: Conjugação
 Servepara aumentar a solubilidade e

excreção do fármaco, bem como inativa-
lo.
45
 1. Conjugação com ácido glicurônico:
– É o tipo mais comum de conjugação.
OH
H 2 NADH H
UT P PPi 2 NAD + 2 H+
H O COOH H O
HO Uridina-5'-difosfo--D-glicose HO
HO H Fosforilase UDPG UDPG HO H
H OH Dehidrogenase H OH
H OPO3
H O
-D-glicose-1-fosfato
UD P
UDP-Glucuronil-tra
H
nsferase
COOH H O Fármaco = R
HO
HO XR UDP
H OH
H H
-Glucuronídeo
Caminho sintético para a formação do glicuronídeo,

46 ou seja, o fármaco conjugado
– Existem 4 classes de glicuronídeos que podem ser formados
 O-glicuronídeo
– Hidroxilas
– Ácidos carboxílicos
O O
HO R O
HO
O O O O
C R C R
HO HO
HO
R HO
OH
OH
Ex. Paracetamol
Ex. AAS
O
COOH O
NH C
CH3
O C
CH3
47
OH
• N-glicuronídeo
‒ Amina
‒ Amida O
O
‒ Sulfonamida HO
OH O
R
HO
OH O
O
HO N H N C R
HO
R
OH
OH
Ex. Anilina, Sulfanilamida, LSD
NH2 O
NH2 O
HO
OH O
H N S R
HO
O
OH
O S O
48 NH2
 LSD
N
NH2
C
C
O
HN O
HN
N
N
49
 S-glicuronídeo
‒Ex.Tiois
Captopril HO
O
R
O
O
HS S C R
HO
O
HO
N
R
OH
OH
• C-glicuronídeo
‒
(Raro)
1,3-dicarbonilas
HO
O
O
C
R
Ex.
O
CH
O O
HO
HO
C
O O
R
OH
50 O
Metabolismo dos Fármacos NH2
N
N
2. Conjugação com PPi O O

N
N
ATP
sulfato:
O
O S O P O
O S O O
 ATP Sulfurilase
Sulfatos conjugam O O - H H
O
principalmente com anéis Sulfato H H
OH OH
aromáticos hidroxilados Adenosina-5'-fosfosulfato (APS)
 Pode conjugar com outras
hidroxilas não aromáticas NH2
N
N
O PAP Fármaco = R O O
N
N
O S OR O S O P O
Sulfotransferase O
O O O- H H
H H
OPO3H2 OH
51
3'-Fosfoadenosina-5'-fosfosulfato (PAPS)
Exemplo:
NH NH O O
N N S
Sulfonação O
N N OH N N O
Minoxidil NH2 NH2
52
 3. Conjugação com aminoácidos:
– Fármacos ácidos ou metabólitos ácidos provenientes de fase I conjugam com
aminoácidos.
ATP PPi CoASH AMP
O O O
R C R C R C
OH AMP SCoA
Fármaco Intermediário da
acil coenzima R
CH
H 2N COOH
CoASH
O R
R C CH
53 N
H
COOH
Metabolismo do tolueno:
54
4. Conjugação com glutationa
• A glutationa é um tripeptídeo encontrado em todos os tecidos.
• Difere das outras reações, pois eletrófilos estão sujeitos a

conjugação
• Reage com:
• substâncias contendo um grupo eletrofílico em anel aromático
• halogênio,
• nitro,
• sulfona,
• epóxido,
55
 Ou com duplas ligações.
– Enonas (reação de Michael).
56
 Exemplo: O NH2
O
NH C CH2 CH2 CH C
HSCH2 HC O OH
C NH CH2 C
OH
O
Glutationa
O NH2
O
GSH NH C CH2 CH2 CH C
H2N Cl H2N SCH2 HC O OH
Glutationa S-transferase
C NH CH2 C
OH
NO2 O
NO2
2,4-dinitroclorobenzeno
57
 Conjugação com glutationa
O NH2
O NH2 RX O
O
NH C CH2 CH2 CH C
NH C CH2 CH2 CH C
RSCH2 HC O OH
HSCH2 HC O OH
Glutationa S-transferase
C NH CH2 C
C NH CH2 C
OH
OH
O
O
Glutationa
Várias etapas
HSCoA
O
CH3COSCoA
NH C CH3 NH2
RSCH2 HC RSCH2 HC
C OH C OH
O O
Derivado do ácido mercaptúrico
58
– Conjugação com acetila
 Resulta em metabólito menos hidrofílico
 Inativa o fármaco
 Útil como destoxificante Ex: anilina
O
NH2
NH C CH3
59 Para aminas alifáticas e aromáticas, aminoácidos, sulfonamidas, hidrazinas, e hidrazidas

 Conjugação com metila:
– Resulta em metabólito menos hidrofílico, mas pode resultar
em mais hidrofílico
– Reage com:
 Compostos fenólicos (metabólito menos polar);
 Tiol (metabólito menos polar);
 Amina (metabólito MAIS polar, amônio quaternário).
HO NH2 H3C
O NH2
S-Adenosilmetionina
HO HO
Dopamina 3-Metoxitiramina
60
– Fatores que afetam o metabolismo dos fármacos:
 Idade;
 Espécie do animal;
 Fatores hereditários ou genéticos;
 Sexo;
 Indução enzimática;
 Inibição enzimática;
 Consumo de alimentos;
– Alimentos muuuito bem passados (poliaromáticos induzem enzimas)
– Mal nutrição;
– Fome;
– Vitaminas e minerais induzem enzimas.
 Doenças;
 Gravidez;
 Ritmo circadiano
– Aspectos estereoquímicos do metabolismo dos fármacos:

61 O metabolismo pode variar de acordo com o arranjo dos grupos na
molécula do fármaco.
Dúvidas
 Conjugação com glutationa é fase I ou fase II?

– Fase II
O metabólito de fase I pode conjugar duas
vezes?
– Não
O metabólito de fase I pode sofrer metabolismo
de fase I de novo?
– Raramente (ex. acetila seguido por outro
metabolismo)
62
O
HN
O N
H
O
OH
Cl HN
PROPRANOLOL FENOBARBITAL
N
CH3
H3C
O
OH
63 INDOMETACINA

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Metabolismo dos Fármacos

 O metabolismo dos fármacos divide-se em duas categorias:

 Conversão de grupos pouco polares do fármaco em grupos polares.

 Funções: Aumenta (um pouco) a polaridade do fármaco,

– Fase II: Conjugação

 É uma reação que liga um grupo endógeno pequeno, polar e

 Função: Inativar e/ou promover uma rápida eliminação do fármaco.

Delta1-THC 7-Hidroxi-delta 1-THC Ácido delta1-THC-7-oico

– Fígado (principal) - Metabolismo de primeira passagem

– Intestino - Enzimas e bactérias podem metabolizar o

– Tecido nervoso - Metaboliza feniletilaminas.

– Outros tecidos - Mínima importância.

 A oxidação é o tipo de reação mais importante no

 O citocromo P-450 é a enzima principal do

RH + NADPH + O2 + H+ ROH + NADP + + H 2O

[P-450 (Fe+3)] [RH]

[P-450 (Fe+3)] [RH] [P-450 (Fe+2)] [RH]

 Ocorre na posição para a algum grupo na molécula (no caso de existir

 Os substituintes ligados ao anel aromático influenciam na velocidade de

 Doadores de elétrons aumentam a velocidade de reação.

R = NH2, NHR`, NR`2, OH, OR`, SH, etc...

 Retiradores de elétrons reduzem a velocidade de reação.

7 R = COOH, COOR`, =O, NO2, SO2, etc…

oxidação dos anéis Deslocamento

 Deslocamento NIH: 4-Deutérioanisol Epóxido Intermediário Dienona

National Institutes of OCH3

Thomas A. Baillie, Deepak Dalvie, Ivonne M. C. M. Rietjens & S. Cyrus

 Átomos de carbono alifáticos

aldeído (por desidrogenases) O OH

 Oxidação benzílica pode

15 adjacente ao anel aromático. NH C NH

HO CH 2CH2CH2CHCOOH HOOCCH2CH 2CH2CHCOOH

A oxidação alicíclica ocorre no carbono 3 ou 4.

19 Mecanismo de oxidação do carbono  à carbonilas H

Por uso prolongado a

Ocorre em dois tipos:

1. Hidroxilação do carbono  ligado diretamente a um heteroátomo (N, S, O)

Resulta na quebra da ligação.

Para aminas, amidas e sulfetos

H2C CH2 CH3 H2C CH2 CH3

H2C CH2 CH3

Citalopram Citalopram N-óxido

Desaminação via Monoamino oxidase (MAO) ou Cit. P-450

 Alguns processos redutivos também

 Apenas para aldeídos, cetonas, nitro e

 Enzima: aldo-ceto redutase

 Redução de aldeídos (raro):

2.2. Redução de grupos nitro (-NO2) e azo (-N=N-).

Azo Hidrazo Aminas

 Metabolismo do pró-fármaco CB1954

Ácido acetil salicílico Ácido salicílico Ácido acético

• Alergia causada pelo metabolismo do éster

Garcıa-Gavin J, Alonso-Gonzalez J, Gutierrez-Gonzalez E, Alvarez-Perez A, Fernandez-Redondo V,

PABA alergênico conhecido

Qual Medicamento administrar?

 Fase II: Conjugação

 Servepara aumentar a solubilidade e

Caminho sintético para a formação do glicuronídeo,

2. Conjugação com PPi O O