ALIMENTAZIONE I presupposti e i riscontri della dieta mediterranea PARTENDO DALLA STORIOGRAFIA DELLA DIETA DIFFUSA SOPRATTUTTO IN GRECIA E NELL'ITALIA MERIDIONALE, QUESTA REVIEW NE RIPERCORRE I BENEFICI SULLA DIADE MATERNO-INFANTILE AFFRONTANDO TEMI COME I FABBISOGNI NUTRIZIONALI IN GRAVIDANZA, LA FETAL ORIGINS HYPOTESIS E LA DIETA PRECONCEZIONALE DELLA COPPIA, FINO AI RISCONTRI CLINICI RIGUARDANTI SIA LA MADRE SIA IL BAMBINO. Niccolò Giovannini Fondazione IRCCS Ospedale Maggiore Policlinico, Clinica Ostetrica e Ginecologica Mangiagalli e Regina Elena, Milano I l rispetto del binomio “stile di vita & nutrizione” si inserisce universalmente come la nuova frontiera preventiva e terapeutica in ambito sociale, inanziario, sanitario ed epigenetico1-4. Il rispetto di tale sodalizio nella fase perinatale ne esprime ancor più i beneici nell’immediato e a lungo termine sia per la salute dell’uomo di “per sé” ma anche per le stesse nicchie ecologiche. Dalle ricerche epidemiologiche pioneristiche di Barker5-8 sull’effetto perinatale della restrizione dietetica materna in gravidanza e dall’analisi comparata di Ancel Keys9-11 nei confronti di abitudini alimentari emerge incontrovertibilmente che il consumo di una dieta bilanciata e varia prima del concepimento, in gravidanza e puerperio è essenziale per esprimere il potenziale di salute della diade mamma-bambino. Non solo nutrizione ma anche stili di vita La bontà della dieta mediterranea (DM) viene riscontrata per la prima volta da uno studio di popolazione condotto a Creta dalla Rockefeller Foundation che ne riconosceva gli ampi vantaggi per la salute – intesa come longevità e riduzione degli accidenti cardiovascolari – ri- spetto alla dieta tipica americana. Ancel e Maria Keys9-11 nel 1961 diedero avvio al primo e più noto studio epidemiologico comparativo tra sette differenti paesi da cui emergeva la dieta mediterranea come la più salutare. Questo studio contribuirà alla deinizione e individuazione topograica della DM, con Creta, la Grecia e l’Italia meridionale come il “core” di una dieta che non si limita agli aspetti nutrizionali ma comprende atteggiamenti di frugalità, convivialità, stili di vita attivi e moderazione nei consumi. Sedici paesi gravitano intorno a tale tipologia di dieta seppure con le rispettive speciicità. Nel 1993 l’Unesco riconosce la piramide mediterranea come: “... molto più che un semplice alimento. Promuove l’interazione sociale, poiché il pasto in comune è alla base dei costumi sociali e delle festività condivise da una data comunità, e ha dato luogo a un notevole corpus di conoscenze, canzoni, massime, racconti e leggende. La Dieta si fonda nel rispetto per il territorio e la biodiversità, e garantisce la conservazione e lo sviluppo delle attività tradizionali e dei mestieri collegati alla pesca e all’agricoltura nelle comunità del Mediterraneo”. La DM è nota per essere un regime alimentare “protettivo”, basandosi prevalentemente su alimenti di origine vegetale (cereali integrali, frutta, verdura, olio extravergine d’oliva, legumi e noci frequentemente e in grandi quantità), consumo moderato di pesce, carne bianca, uova e prodotti caseari e solo sporadica assunzione di carne rossa, processata e prodotti dolciari. I tre maggiori effetti biologici della dieta mediterranea sono associati a: ◗ proprietà antiossidanti (polifenoli per esempio) ◗ capacità anti-iniammatorie (omega 3, DHA per esempio) ◗ potenziale prebiotico (ibre). Le tre proprietà collimano nella riduzione dello stress ossidativo e dell’aging tissutale. La DM così si candida come uno dei gold standard preventivi. Come precisato da Miguel MartinGonzales12, i beneici sono superiori alla somma dei singoli componenti nutrizionali e la sinergia dell’insieme ne è il vero moltiplicatore. NUTRIZIONALI OBESITÀ ECCESSIVA O RIDOTTO BMI BASSO STATO SOCIO-ECONOMICO GRAVIDANZE RAVVICINATE O MULTIPLE IPERTENSIONE ARTERIOSA DIABETE GESTAZIONALE MATERNO NEFROPATIE STRESS TABAGISMO E/O ABUSO DI DROGHE VIOLENZA DOMESTICA TABELLA 1. FATTORI DI RISCHIO COMPLICANZE IN GRAVIDANZA complicanze in gravidanza (Tabella 1). Le luttuazioni inerenti alla gravidanza stessa impongono il rispetto della cronobiologia della dieta – calorici e nutrizionali – rispetto allesingole fasi della gravidanza13. Il fabbisogno calorico segue un aumento differente attraverso i trimestri: nel primo un aumento di 100 kcal, nel secondo si triplica a 300 kcal e inine nell’ultimo le richieste caloriche si massimizzano a 450 kcal (Tabella 2). Tale schema sarà da commisurare alle caratteristiche biometriche materne (BMI) d’inizio gravidanza (Tabella 2). Dieta e fabbisogno durante la gravidanza La dieta mediterranea non va intesa soltanto per gli speciici riferimenti agli aspetti nutrizionali, ma comprende anche atteggiamenti di frugalità, convivialità, stili di vita attivi e moderazione nei consumi. Negli ultimi anni, diverse metanalisi hanno dimostrato che l’aderenza a un pattern di tipo mediterraneo si associa a una signiicativa riduzione della mortalità e dell’incidenza di “noncommunicable-diseases”2-3. Anche durante le prime epoche di vita, e quindi i “primi 1000 giorni” (la inestra tra il concepimento e i primi due anni), la DM sembra giocare un ruolo importante. Infatti l’alimentazione materna, già nella gravidanza, inluenza non solo la prevenzione delle patologie della gravidanza ma gli stessi esiti perinatali tra cui il tasso di crescita fetale e la salute a lungo termine del bambino. La DM in gravidanza è divenuta reale riferimento di adeguato bilancio tra macro e micronutrienti oltre che di maggior sostenibilità in termini ambientali. Da parte sua, lo stato nutrizionale rientra tra i dieci fattori di rischio di TABELLA 2. L’ADEGUAMENTO PONDERALE IN GRAVIDANZA BMI PRIMA DELLA GRAVIDANZA (BODY MASS INDEX = BMI) AUMENTO DI PESO TOTALE RACCOMANDATO IN GRAVIDANZA BMI < 18,5 SOTTOPESO 12,5 - 18,0 kg 28,0 - 40,0 lbs BMI 18,5 - 24,9 PESO NORMALE 11,5 - 16,0 kg 25,0 - 35,0 lbs BMI 25,0 - 29,9 SOVRAPPESO 7,0 - 11,5 kg 15,0 - 25,0 lbs BMI ≥ 30 OBESITA' 5,0 - 9,0 kg 11,0 - 20,0 lbs Body Mass Index (BMI) = Weight (kg)/[Height (m)]2 22 Settembre 2017 Settembre 2017 23 ALIMENTAZIONE MICRONUTRIENTE FOLATI FERRO VITAMINA D CALCIO PAZIENTI SUPPLEMENTAZIONE TUTTE LE PAZIENTI 400 mcg AL GIORNO INIZIANDO ALMENO 2 MESI PRIMA DEL CONCEPIMENTO PZ A RISCHIO (ASSUNZIONE ANTIEPILETTICI, PREGRESSO FIGLIO CON DTN, RIDOTTO ASSORBIMENTO INTESTINALE) 4 mg AL GIORNO GIÀ DAL CONCEPIMENTO PZ CON FERRITINEMIA < 30 mcg/l (O HB > 11 g/dl) 80 - 100 mg AL GIORNO PZ CON FERRITINEMIA 30 - 70 mcg/l 30 - 40 mg AL GIORNO TUTTE LE PAZIENTI 600 UI AL GIORNO PZ A RISCHIO DI CARENZA (OBESE, ADOLESCENTI, IPERPIGMENTAZIONE CUTANEA, VELATE, MALATTIE DA MALASSORBIMENTO, AUMENTATO RISCHIO PREECLAMPSIA) 1000 UI AL GIORNO PZ A RISCHIO DI SVILUPPARE DISORDINI IPERTENSIVI (OBESE, IPERTESE PRECONCEZIONALI, ADOLESCENTI, GEMELLARI PZ INTOLLERANTI AI LATTICINI 1,5 - 2 g AL GIORNO DI CALCIO ELEMENTARE EQUIVALENTI A 3,75 - 5 g DI CALCIO CARBONATO La composizione dei macronutrienti ha i seguenti riferimenti: ◗ lipidi 20-35 per cento (acidi grassi polinsaturi 4-8 per cento con rapporto tra omega 6 e omega 3 di 4/1) ◗ carboidrati 45-60 per cento (zuccheri semplici < 15 per cento) ◗ proteine 10-15 per cento (a elevato valore biologico). L’incremento del fabbisogno di micronutrienti in gravidanza supera quello di calorie. Acido folico, iodio, vitamina A, B, D prevedono un aumento di oltre 50 per cento rispetto al consumo consueto. Le richieste marziali aumentano di oltre 100 per cento e 200 mg al dì per l’acido docosaesaenoico DHA. In alcuni casi, come per l’acido folico, è bene assicurare una fortiicazione di 400 mcg al dì nel bimestre che precede il concepimento. Anche in questo ambito è ideale modulare l’adeguamento dei micronutrienti rispetto allo stato di partenza misurato tramite indici di laboratorio (Tabella 3). Nonostante le evidenze, il deicit di micronutrienti (Tabella 4) è ubiquitario e presente anche in contesti socio-economici privilegiati. In particolare, ferro, iodio, calcio, acido folico, vitami- 24 TABELLA 3. IL FABBISOGNO DI MICRONUTRIENTI IN GRAVIDANZA na D e acido docosaesaenoico (DHA) risultano precari anche nella popolazione italiana. Altro elemento essenziale è l’adeguato apporto idrico: in linea generale, due litri e mezzo di acqua, soprattutto nella seconda metà della gravidanza e ulteriore adeguamento nei periodi più caldi. ◗ nel primo trimestre: downregulation della crescita fetale con neonati “SGA” ma proporzionati. La riduzione del peso si manterrà anche a un anno di vita. Ciò esporrà nella vita adulta al seguente programming: obesità per le femmine, rischio di aterogenesi e di infarto emorragico per tutti ◗ nel secondo trimestre: alterazione della crescita feto-placentare a cui segue insulino- resistenza, con peso ridotto alla nascita ma pieno recupero a un anno di vita. Il programming comporterà un rischio di coronaropatia nella vita adulta e dismetabolismo glucidico-diabete non insulino dipendente ◗ nell’ultimo trimestre: il “brain sparing effect” si instaura in utero per cui il privilegio alla circolazione cerebrale impone una vasocostrizione del distretto splancnico fetale con peso neonatale normale ma asimmetrico. A un anno dalla nascita si assisterà a una riduzione della traiettoria di crescita. La vita adulta sarà caratterizzata da aumentata suscettibilità a coronaropatie, malattie tromboemboliche, ipertensione, ipercolesterolemia. Curiosamente, la popolazione indagata durante il contemporaneo assedio di Leningrado ha portato risultati opposti. I feti di Leningrado non hanno acquisito un aumento del rischio nella vita adulta di malattie cardiovascolari, metaboliche. Questa differenza si spiega con una stazionarietà della restrizione calorica nella fase preconcezionale e gravidica che ha permesso l’instaurarsi di meccanismi protettivi in modo coerente non soggetta a sbalzi nutrizionali. Infatti, la restrizione calorica a Leningrado durò oltre tre anni rispetto ai cinque mesi olandesi. Tali studi, sotto l’acronimo DOHD (Deve- I concetti alla base della Fetal Origins Hypotesis L’attenzione alla dieta materna come fattore epigenetico decisivo nelle traiettorie di crescita, maturazione e deinizione morfo-funzionale degli organi deriva dagli studi epidemiologici di David Barker in particolare sulla popolazione olandese sottoposta alla carestia durante l’occupazione tedesca del 1944-19455-8. La restrizione calorica deinisce un riassetto funzionale feto-neonatale a seconda del trimestre: lopment of Health and Diseases), hanno posto le basi epidemiologiche per i successivi studi di epigenetica perinatale in cui sono enfatizzate le condizioni ambientali prima e dopo parto. Oggi la Fetal Origins Hypothesis assorbe il precedente acronimo DOHD e comprende i seguenti presupposti: 1. latenza: evidenza tardiva degli effetti 2. persistenza: effetti fetali proseguono secondo continuum 3. programming epigenetico: attivazione di un gene speciico a seconda dell’ambiente prenatale. La dieta di coppia prima del concepimento La capacità ovulatoria è favorita dal mantenimento di un rapporto di indice di massa corporea materna bilanciato (BMI). Per converso, l’obesità materna porta alla riduzione del tasso ovulatorio e della qualità ovocitaria (Chavarro JE, 2008). La copresenza di obesità e sindrome dell’ovaio micropolicistico espone a un aumento del rischio di alterazioni del Dna mitocondriale e rilascio di radicali liberi (ROS). Il tasso ovulatorio può essere ridotto da un aumentato consumo di proteine animali (OR 1.39), aggravandosi con diete ad alto carico glucidico (1.92), mentre diete basate sui vegetali migliorano il tasso ovulatorio (0,78). Anche ridotti indici della massa corporea materna comportano un’alterazione della capacità ovulatoria. La dieta del partner modula gli indici di funzionalità del gamete maschile. Jaime Mendiola riscontra che i maschi normospermici hanno una dieta in linea con il proilo mediteranneo, ovvero con maggior intake di carboidrati, ibre, folati, vitamina C, licopene e ridotto con- CARENZE ECCESSI FERRO GRASSI SATURI - TRANS VITAMINA D COLESTEROLO CALCIO N-6 /N-3 >> FIBRE PESTICIDI IODIO FERRO ANTIOSSIDANTI (VIT C, E, ECC..) PROTEINE FOLATO – B12 CALORIE “PESO/BMI” TABELLA 4. ALTERAZIONI DELL’INTAKE DI NUTRIENTI IN GRAVIDANZA OMEGA 3 (DHA, ECC..) ZINCO Settembre 2017 Settembre 2017 25 ALIMENTAZIONE RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 433-01 mometasone furoato sumo di proteine e grassi totali. Uno studio osservazionale prospettico del gruppo di Rotterdam dimostra che la dieta mediterranea porta un tasso di successo di gravidanza [OR 1.40] dopo fecondazione in vitro Fivet/Icsi. Incidentalmente è stato dimostrato nelle stesse donne con dieta mediterranea un aumentato tenore di folati eritrocitari e vitamina B6 plasmatica. Un aumento dell’apporto di DHA e EPA (acido eicosapentanoico) migliora la risposta selettiva follicolare alla stimolazione ovarica e, soprattutto, si associa a una miglior qualità embrionaria dopo fecondazione in vitro. In ogni caso, la correzione dietetica risulta la prima linea di intervento per la donna e la coppia infertile. A tal proposito è stata suggerita da Yang la “dieta mitocondriale”15 caratterizzata da: 1. Antiossidanti: vitamine C, E, B6 proantocianidine 2. Cofattori: cofattori enzimatici tra cui coQ10, selenio, catechine, carnitina, N-acetilcisteina 3. Anti-iniammatori: Omega 3 e acido alfa lipoico. La dieta materna in gravidanza La luttuazione di suscettibilità ostetriche nei diversi trimestri di gravidanza si associa alle diverse fasi dell’invasione troloblastica e placentazione16. Nello speciico, nel primo trimestre si istituisce la fase istiotroica prima di quella ematotroica dalla dodicesima settimana. Nella fase istiotroica l’embrione è nutrito dal secreto prodotto dalle ghiandole uterine e dal trasudato delle arterie spirali assorbite dal trofoblasto e veicolate al sacco vitellino. In tal modo l’unità embrio-trofoblastica è protetta grazie a una pressione di ossigeno ridotta, cui corrisponde riduzione dello stress ossidativo e maggiore latenza di passaggio di nutrienti che saranno meglio processati e selezionati dal metabolismo materno13, 14. L’ “Australian Longitudinal Study on Women’s Health” ha seguito quasi 3400 donne deinendo il rischio di sviluppare malattie cardiometaboliche dopo aver disatteso la DM: ◗ ipertensione in gravidanza [odds ratio 1.35 (8 per cento) ◗ diabete gestazionale [odds ratio: 1.40 (7 per cento)]. La copresenza di obesità preconcezionale a dieta non mediterranea aggrava il rischio a 22 26 per cento per ipertensione in gravidanza e a un terzo (32 per cento) per diabete gestazionale. Uno studio iraniano conferma l’elevato grado di protezione della DM – 80 per cento - superiore anche alla stessa dieta DASH (Dietary Approaches to Stop Hypertension) – 71 per cento - nel ridurre il rischio di diabete gestazionale. Il gruppo di studio “Generation R Study” di Rotterdam17 dimostra come la DM migliori l’assetto biologico di acido folico e vitamina B12 rispetto alla dieta tradizionale, caratterizzata invece da alti tassi di grassi saturi e proteine animali e bassi tassi di carboidrati e ibre. I valori pressori materni risultano superiori nella dieta tradizionale per la fase diastolica mentre quella sistolica è aumentata solo a metà gravidanza per il gruppo con dieta tradizionale. 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE OVIXAN 1MG/G CREMA 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Un grammo di crema contiene 1 mg di mometasone furoato. Eccipienti con effetti noti: 250 mg di propilenglicole e 70 mg di alcool cetostearilico per grammo di crema. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICA Crema Crema inodore di colore bianco 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche OVIXAN è indicato per il trattamento sintomatico di patologie cutanee infiammatorie che rispondono a terapia topica con glucocorticoidi, come la dermatite atopica e la psoriasi (ad esclusione della psoriasi a placche diffusa). Un eccessivo incremento ponderale materno in gravidanza con dieta altera il microbiota neonatale con riduzione degli indici di biodiversità e riduzione della classe Bacteroides a quattro mesi dalla nascita. Gli effetti sul feto e sul neonato Un eccessivo incremento ponderale materno in gravidanza con dieta materna disarmonica induce un’alterazione del microbiota neonatale con riduzione degli indici di biodiversità e contemporanea riduzione della classe Bacteroides a quattro mesi dalla nascita. Le ricerche del gruppo olandese “Generation R”17 dimostrano che il disattendimento di DM a favore di quella tradizionale (ricca in grassi saturi e proteine animali) comporta una riduzione del tasso di folati plasmatici, vitamina B12, incrementi di proteina C reattiva e omocisteina. A ciò si associa una riduzione del peso fetale in media di 72 grammi. Tale decremento quasi raddoppia a 131 grammi se comparato rispetto al peso neonatale del gruppo di gravide con livelli culturali più elevati. Il calo ponderale si aggrava ulteriormente con riduzione tre 4.2 Posologia e modo di somministrazione Posologia Adulti (inclusi anziani) e bambini (a partire dai 6 anni di età): Applicare un sottile strato di OVIXAN una volta al giorno sulle zone cutanee interessate. La frequenza delle applicazioni va successivamente ridotta in modo graduale. Una volta ottenuto un miglioramento clinico, spesso è preferibile ricorrere a un corticosteroide meno potente. Come con tutti i glucocorticoidi topici di potenza elevata, OVIXAN non deve essere applicato sul viso, se non sotto stretto controllo medico. OVIXAN non deve essere utilizzato per lunghi periodi di tempo (più di 3 settimane) o su zone estese (oltre il 20% della superficie corporea). Nei bambini, la superficie corporea da trattare non deve superare il 10%. Popolazione pediatrica - Bambini al di sotto dei 6 anni: OVIXAN è un glucocorticoide potente (gruppo III) e il suo impiego non è di solito raccomandato in bambini di età inferiore ai 6 anni, data la mancanza di dati rilevanti di sicurezza (vedere paragrafo 4.4). Modo di somministrazione Uso topico. 4.3 Controindicazioni Ipersensibilità al principio attivo (mometasone furoato), ad altri corticosteroidi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. OVIXAN è controindicato nei pazienti con rosacea facciale, acne volgare, atrofia cutanea, dermatite periorale, prurito perianale e genitale, eruzione da pannolino, infezioni batteriche (per es. impetigine), infezioni virali (per es. herpes simplex, herpes zoster e varicella) ed infezioni micotiche (per es. candidosi o dermatofitosi), tubercolosi, sifilide o reazioni post-vaccinali. OVIXAN non deve essere applicato sulle ferite o sulla cute ulcerata. 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego In caso di irritazione o sensibilizzazione con l’uso di OVIXAN, il trattamento deve essere sospeso e deve essere istituita una terapia adeguata. Se si sviluppa un’infezione, è necessario ricorrere all’uso di un adeguato agente antibatterico o antimicotico. Se non si verifica una risposta alla terapia in tempi brevi, la somministrazione del corticosteroide deve essere sospesa fino a quando l’infezione non è sufficientemente sotto controllo. L’assorbimento sistemico di corticosteroidi topici può produrre una soppressione reversibile dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (asse HPA), con la possibile instaurazione di un’insufficienza corticosurrenalica dopo la sospensione del trattamento. In alcuni pazienti, l’assorbimento sistemico di corticosteroidi topici può anche causare, durante il trattamento, la comparsa di una sintomatologia da sindrome di Cushing, iperglicemia e glicosuria. In caso di applicazione di steroidi topici su zone cutanee estese o su zone con medicazione occlusiva è necessario esaminare periodicamente i pazienti per verificare la presenza di una soppressione dell’asse HPA. La tossicità locale e sistemica è un evento comune, particolarmente in seguito a un uso prolungato e continuo su zone estese di cute lesionata, nelle pieghe cutanee e in caso di medicazioni occlusive con polietilene. Non devono essere utilizzate medicazioni occlusive per le applicazioni sul viso. In caso di applicazioni sul viso, la terapia deve essere limitata a 5 giorni. Deve essere evitato il trattamento prolungato e continuo in qualsiasi paziente, indipendentemente dall’età. Settembre 2017 Settembre 2017 L’uso di steroidi topici nella psoriasi può risultare rischioso per diverse ragioni, quali il verificarsi di recidive da rimbalzo secondarie allo sviluppo di una tolleranza, il rischio di psoriasi pustolosa localizzata e lo sviluppo di tossicità locale o sistemica dovuta a un deterioramento della funzione di barriera propria della cute. Se il farmaco viene utilizzato per la psoriasi, è importante tenere sotto stretta osservazione il paziente. Come con tutti i glucocorticoidi topici potenti, si deve evitare l’interruzione improvvisa del trattamento. Quando si interrompe un trattamento topico prolungato con glucocorticoidi potenti, si può verificare un fenomeno di “rimbalzo”, che assume la forma di una dermatite caratterizzata da intenso rossore, dolore pungente e bruciore. Queste manifestazioni possono essere prevenute riducendo il trattamento gradualmente, per esempio proseguendo la terapia in modo intermittente prima di sospenderla del tutto. I glucocorticoidi possono alterare l’aspetto di alcune lesioni, rendendo difficile una diagnosi adeguata ed eventualmente rallentando il processo di guarigione. OVIXAN non deve essere applicato sulle palpebre, onde evitare il rischio potenziale di glaucoma simplex o cataratta subcapsulare. OVIXAN preparazioni per via topica non sono destinati a un uso oftalmico. OVIXAN crema contiene propilenglicole, che può causare irritazioni cutanee, e alcool cetostearilico, che può causare reazioni cutanee a livello locale (per es. dermatiti da contatto). Popolazione pediatrica Usare con cautela nei bambini. Gli effetti collaterali segnalati durante l’uso sistemico di corticosteroidi, inclusa l’inibizione della corteccia surrenale, possono verificarsi anche con l’uso locale, in particolar modo nei bambini. I bambini possono risultare più sensibili all’influenza dei glucocorticoidi topici sul sistema ipotalamo-ipofisisurrene (asse HPA) e alla sindrome di Cushing rispetto agli adulti, in quanto la loro superficie cutanea è maggiore in relazione al peso corporeo. Il trattamento cronico con glucocorticoidi può influenzare la crescita e lo sviluppo dei bambini (vedere paragrafo 4.8). Non utilizzare medicazioni occlusive nel trattamento di pazienti in età pediatrica. La sicurezza e l’efficacia del mometasone furoato nei pazienti pediatrici di età inferiore ai 2 anni non sono ancora state stabilite; pertanto, l’impiego di OVIXAN in questa fascia di età non è raccomandato. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Non sono stati condotti studi di interazione. 4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento Gravidanza I corticosteroidi attraversano la placenta. Non sono disponibili dati clinici relativi all’uso di mometasone furoato in gravidanza. La somministrazione orale di mometasone furoato in studi sugli animali ha evidenziato degli effetti teratogeni; vedere paragrafo 5.3. Non sono noti i rischi potenziali sull’uomo. Sebbene l’esposizione sistemica sia limitata, le creme a base di mometasone furoato devono essere utilizzate in gravidanza dopo un’attenta valutazione dei rischi e dei benefici. Per il trattamento in gravidanza di superfici cutanee estese per periodi di tempo prolungati è necessario prescrivere corticosteroidi di bassa potenza. Allattamento Non è stato accertato che il mometasone furoato passi nel latte materno. Il mometasone furoato deve essere somministrato alle madri in allattamento solo dopo un’attenta valutazione dei rischi e dei benefici. OVIXAN non deve essere applicato sul seno né sulle zone cutanee adiacenti durante l’allattamento. Fertilità Nessun effetto noto. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Non pertinente. Effetti indesiderati Gli eventi avversi sono presentati in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA all’interno di ciascuna categoria di frequenza e in ordine decrescente di gravità: Molto comune (≥1/10); Comune (≥1/100, <1/10); Non comune (≥1/1.000, <1/100); Raro (≥1/10.000, <1/1.000); Molto raro (<1/10.000) Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Gli eventi avversi segnalati durante la somministrazione di glucocorticoidi per uso topico comprendono: 27 ALIMENTAZIONE Eventi avversi correlati al trattamento e segnalati in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza Infezioni ed infestazioni Non nota Infezioni secondarie, foruncolosi Molto raro Follicolite Patologie del sistema nervoso Non nota Parestesie Molto raro Sensazione di bruciore Patologie vascolari Molto raro Telangectasia Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non nota Dermatite allergica da contatto, dermatite periorale, ipopigmentazione, ipertricosi, strie, macerazione della cute, miliaria, reazioni acneiformi, atrofia cutanea locale, irritazione, dermatite simile a rosacea papulosa (facciale), sensibilità capillare (ecchimosi), xerosi, ipersensibilità (al mometasone) Molto raro Prurito Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Non nota Dolore in corrispondenza della sede di applicazione, reazioni in corrispondenza della sede di applicazione per le due formulazioni. Le preparazioni sono state applicate secondo uno schema randomizzato, su lesioni accoppiate sullo stesso soggetto. Le formulazioni sono state applicate ogni giorno per 3 settimane, quindi a giorni alterni per 1 settimana e successivamente 2 due volte alla settimana per 2 settimane. I risultati hanno dimostrato che OVIXAN 1MG/G CREMA è almeno altrettanto efficace (non inferiore) di Elocon 0,1% crema in termini di punteggio TSS (Total Severity Sign). 5.2 Proprietà farmacocinetiche Assorbimento I risultati degli studi condotti sull’assorbimento percutaneo dimostrano un assorbimento sistemico inferiore all’1%. 5.3 Dati preclinici di sicurezza I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety toxicology, genotossicità e cancerogenicità (somministrazione per via nasale) del mometasone furoato, oltre a quanto già noto per i glucocorticoidi. Studi sulla somministrazione orale di corticosteroidi negli animali hanno evidenziato tossicità della riproduzione (palatoschisi, malformazioni scheletriche). 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Olio di cocco raffinato, Acido stearico, Alcool cetostearilico, Macrogol stearato, Glicerolo monostearato 40-55, Propilenglicole, Sodio citrato (per la regolazione del pH), Acido citrico anidro (per la regolazione del pH), Acqua purificata. 6.2 Incompatibilità Non pertinente. Un aumento del rischio di effetti sistemici e di eventi avversi localizzati si verifica in caso di somministrazione frequente, trattamento di zone estese o trattamento prolungato, nonché in caso di trattamento di aree intertriginose o con medicazioni occlusive. Casi di ipo- o iperpigmentazione sono stati segnalati raramente in relazione con altri farmaci cortisonici e possono pertanto verificarsi con il mometasone furoato. Eventi avversi segnalati durante terapie con glucocorticoidi per via sistemica, compresa l’insufficienza surrenalica, possono verificarsi anche con corticosteroidi ad uso topico. Il trattamento di psoriasi diffusa o l’improvvisa sospensione di una terapia prolungata con un corticosteroide potente può indurre una psoriasi pustolosa o eritrodermica. Il riacutizzarsi di un eczema può essere considerata come un fenomeno di rimbalzo a seguito della brusca interruzione del trattamento. Popolazione pediatrica I pazienti pediatrici possono essere maggiormente soggetti alla sindrome di Cushing e alla soppressione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene indotta da glucocorticoidi rispetto ai pazienti in età matura, a causa del rapporto maggiore tra superficie cutanea e peso corporeo. La terapia cronica con glucocorticoidi può interferire con la crescita e lo sviluppo dei bambini. Sono stati segnalati casi di ipertensione endocranica in pazienti pediatrici sottoposti a terapia con glucocorticoidi topici. Le manifestazioni di un’ipertensione endocranica sono: protrusione delle fontanelle, cefalea e papilledema bilaterale. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili. Sovradosaggio Un uso eccessivamente prolungato di glucocorticoidi topici può sopprimere la funzione dell’asse HPA e dare luogo a un’insufficienza secondaria della corteccia surrenale. In caso di soppressione dell’asse HPA, è necessario ridurre il numero di applicazioni o sospendere il trattamento, osservando le cautele del caso in queste situazioni. Il contenuto di steroidi in ciascun contenitore è così ridotto da comportare una tossicità minima o nulla nell’improbabile ipotesi di un’ingestione orale accidentale. 6.3 Periodo di validità 3 anni. 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. 6.5 Natura e contenuto del contenitore Tubo di plastica di polietilene laminato in alluminio con tappo a vite bianco in polipropilene. Confezioni: Tubi contenenti 15 g, 30 g, 35 g, 70 g, 90 g o 100 g di crema. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento Nessuna istruzione particolare. 7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO ABIOGEN PHARMA S.p.A. - Via Meucci, 36 - Ospedaletto - PISA - Italia 8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO 043604014 - “1 MG/G CREMA” 1 TUBO IN PE/AL/PE DA 15 G 043604026 - “1 MG/G CREMA” 1 TUBO IN PE/AL/PE DA 30 G 043604040 - “1 MG/G CREMA” 1 TUBO IN PE/AL/PE DA 35 G 043604053 - “1 MG/G CREMA” 1 TUBO IN PE/AL/PE DA 70 G 043604065 - “1 MG/G CREMA” 1 TUBO IN PE/AL/PE DA 90 G 043604038 - “1 MG/G CREMA” 1 TUBO IN PE/AL/PE DA 100 G 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE 30 Aprile 2015 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO Maggio 2016 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: corticosteroidi, preparati dermatologici; corticosteroidi, non associati. Codice ATC: D07AC13 Meccanismo d’azione ed effetti farmacodinamici Il mometasone furoato è un glucocorticoide potente del gruppo III. Il principio attivo, mometasone furoato, è un glucocorticoide di sintesi non florurato con un estere furoato in posizione 17. Come nel caso di altri corticosteroidi per uso topico, il mometasone furoato ha effetti antinfiammatori, antiprurito ed antiallergici. Efficacia e sicurezza clinica Uno studio della durata di 6 settimane e condotto su 58 pazienti affetti da psoriasi ha messo a confronto OVIXAN 1MG/G CREMA (emulsione O/A) con Elocon® 0,1% crema (emulsione A/O); il confronto è stato effettuato anche sui veicoli utilizzati 28 Crema tubo 30 g Euro 5,62 Crema tubo 100 g Euro 17,06 Classe A - Nota 88 - RR Settembre 2017 volte maggiore (214 grammi) se oltre alla dieta tradizionale si associa il tabagismo. Inoltre, la dieta tradizionale comporta un rimaneggiamento sfavorevole dei vasi uterini materni con aumento delle resistenze misurati al doppler ecograico e parallela riduzione del peso placentare (meno 15 grammi). Lo studio bicentrico cretese e americano dimostra che DM in gravidanza permette una riduzione della deposizione di adipe infantile e in età prepubere, dei tassi di leptina plasmatici e dei valori pressori medi. Fernandez-Barres evidenzia che la DM in gravidanza andrebbe a favorire una ridistribuzione dell’adipe neonatale riducendo la presenza di grasso del “giro vita”. È bene sottolineare come gli stessi effetti biologici dietetici transgenerazionali sfumino in contesti convenzionali rispetto a situazioni eccezionali come durante la carestia olandese del 1944-1945. Infatti, i determinanti della crescita feto-neonatale sono multifattoriali e le interazioni tra le stesse variabili porta ad individualizzare gli effetti inscenando cascate epigenetiche differenti. Pinto, tuttavia, mette in luce come alto tenore nel consumo materno di grassi totali, trans, saturi e omega 6 possa comunque associarsi a rischio di IUGR. In particolare, omega 6 correla fortemente alla deposizione di adipe neonatale rispetto a DHA– omega 3 che favorisce un incremento del peso neonatale. Lo studio prospettico di Bryant dimostra che un elevato consumo di omega 3 nell’ultima parte della gravidanza si associa a un miglioramento dell’elasticità aortica dei igli dopo nove anni dalla nascita misurata al color doppler18. Hanno un ruolo anche i fattori ormonali, biologici e costituzionali. Tra i fattori ormonali, IGF–1 materni, HDL del plasma cordonale ombelicale correlano positivamente al peso neonatale mentre i trigliceridi materni negativamente19. La costituzione materna è altra variabile indipendente in grado di inluenzare lo sviluppo post-natale con effetti differenti per fase della gravidanza. Il sovrappeso materno del primo trimestre si correla positivamente con quello infantile a due e quattro anni (OR 1.25 e 1.15 rispettivamente) senza tuttavia inluenzare il peso neonatale alla nascita. Il BMI materno aumentato negli ultimi due trimestri comporta un’inversione di effetto ovvero l’aumento del rischio di macrosomia alla nascita (OR 1.22), ma alcun effetto sul proilo ponderale infantile20. Settembre 2017 Riguardo al parto pretermine, esiste un solo trial clinico randomizzato norvegese del 2005 che dimostra la riduzione del rischio di parto pretermine (< 37 settimane) in donne con DM (OR 0.10)21. Il legame tra la dieta e l'atopia infantile L’impennata negli ultimi due decenni del rischio atopico di cui affetto oggi un quinto della popolazione pediatrica è stato il presupposto della review di Netting e Maria Makrides che include 42 studi corrispondenti a oltre 40 mila diadi materno- fetali22. Tale ascesa è in buona parte motivata dalla “teoria igiene”, ovvero che l’imprinting immunologico è deinito dal carico antigenetico che nell’era attuale risulta ridotto data la più frequente assenza di fratelli, animali domestici, eccessive misure antisettiche e antibiotici. Le variabili genetiche comportano un rischio di trasmissione dell’assetto atopico per la presenza di un solo parente di primo grado, tale rischio aumenta al 70 per cento se sono affetti entrambi genitori. Dalla review emerge che il rischio allergico si associa a parto cesareo, infezioni precoci, introduzione di cibi solidi, inquinamento atomosferico, riduzione di biodiversità del microbiota intestinale. Appare fondamentale l’interplay tra allergeni e dieta. In tal senso, la DM emerge come quella più protettiva assicurando un adeguato apporto di frutta, vegetali e vitamina D rispetto a cibi sensibilizzanti come oli vegetali, margarina, noci e quelli dei fast-food. Lo studio bicentrico del gruppo cretese RHEA e spagnolo INMA dimostra un aumento del rischio di sviluppare wheeze ed eczema nei igli di donne che in gravidanza avevano assunto alta quantità di carne [odds ratio 1,22] al contrario il consumo di prodotti caseari risulta protettivo [odds raio 0,83]23. Il consumo di carne si può associare a elevato rilascio di nitriti e, quindi, a liberazione di specie nitrogeno reattive che portano a iniammazione delle vie aeree, alterazione DNA, inibizione dei meccanismi di riparazione mitocondriale, conseguente stress nitrosattivo, cronicizzazione del processo, deterioramento delle strutture polmonari con sviluppo di wheeze e patologia ostruttiva. L’impatto sulle capacità cognitive neonatali La coorte di studio Generation R ha valutato anche l’assetto cognitivo-emozionale dei bam- 29 ALIMENTAZIONE bini in base alla tipologia di dieta materna. A 18 mesi, tre e sei anni è stato appurato che la DM in gravidanza comportava riduzione del rischio (OR 0,90) di disturbi di “esternalizzazione” (comportamenti aggressivo e deicit di attenzione) mentre la dieta tradizionale aumentava il rischio [OR 1,11]. Il meccanismo isiopatologico richiamato è rappresentato dal fatto che la dieta tradizionale – ricca di grassi saturi – andrebbe a provocare stress ossidativo con riduzione di BDNF (brain derived neurotrophic factor) al contrario del meccanismo di supporto di omega 3 per BDNF. Lo studio anglo-brasiliano ALSPAC di coorte – oltre 12 mila diadi materno infantili - dimostra che l’elevato consumo di frutta e vegetali nell’ultimo trimestre di gravidanza si associa otto anni dopo la gravidanza a più elevati quozienti intellettivi – sfere comportamentali e cognitive – rispetto a clusters dietetici materni ad alto tenore di carne, farine bianche e caffè24. I risvolti di carattere sociale ed economico Una delle principali preoccupazioni nel conte- 1. Marmot M, Atinmo T, Byers T, Chen J, Hirohata T, Jackson A, James W. Food, Nutrition, Physical Activity, and the Prevention of Cancer: A Global Perspective. Available online: http://discovery.ucl.ac.uk/ 4841/ (accessed on 15 September 2016) 2. Danaei G, Ding EL, Mozaffarian D, Taylor B, Rehm J, Murray CJ, Ezzati M. The preventable causes of death in the United States: Comparative risk assessment of dietary, lifestyle, and metabolic risk factors. PLoS Med. 2009, 6, e1000058 3. World Health Organization. Noncommunicable Diseases – Country Proiles (2014). http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/128038/1/9789241507509_eng.pdf. Published (2014). Accessed September 26, (2016) 4. Naghavi M, Wang H, Lozano R et al. Global, regional, and national age–sex speciic all-cause and cause-speciic mortality for 240 causes of death, 1990–2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study (2013). Lancet. 2015;385:117–171 5. Barker DJP, Osmond C, Simmonds SJ, Wield GA. The relation of head size and thinness at birth to death from cardiovascular disease in adult life. Br Med J 1993: 306: 422-426 6. Osmond C, Barker DJP, Winter PD. Fall CHD, Simmonds SJ. Early growth and cardiovascular disease in women. Br Med J 1993; 307: 1519-1524 30 te, l’ingresso nell’unione europea ha sfavorito il supporto alla dieta tradizionale mediterranea essendo i sussidi europei destinati per lo più ad aziende/corporation che producono “low cost food”, con un parallelo aumento dei costi di produzione per le aziende familiari dedicate ad alimenti di qualità. Inine, il recente monito della FAO prevede la necessità di aumentare del 60 per cento la produzione di derrate alimentari per il 2050. L’emergenza alimentare oggi deve fronteggiare una situazione schizofrenica ove la malnutrizione si dispiega nell’eccesso oltre che nel difetto. Le strategie debbono quindi indirizzarsi a stimolare la diversiicazione delle diete, controllare gli sprechi, minimizzare i costi ambientali. Secondo la FAO, una dieta sostenibile è sorretta dalle seguenti caratteristiche: ◗ interdipendenza produzione di cibo ed ecosistemi ◗ salute umana non isolata dagli ecosistemi ◗ produzione locale –> ecosistemi sostenibilità e sicurezza alimentare ◗ ridotto impatto ambientale & ottimizzazione delle risorse naturali a disposizione sto mediterraneo è associata all’abbandono precoce nell’infanzia e nell’adolescenza della DM a favore di quella americana e nordeuropea, caratterizzate da alti consumi di carne rossa, burro, grassi animali, zucchero e cibi salati. A ciò si associa la continua ascesa del tasso di obesità della popolazione adulta e infantile. La survey portoghese del 2013 fotografa i cambiamenti intercorsi tra il 1963 e il 2000: ◗ incremento del consumo calorico del 20.1 per cento ◗ incremento del consumo di lipidi 48.1 per cento ◗ incremento consumo di latte 77.8 per cento e latticini 23,6 per cento ◗ riduzione del consumo di carboidrati 20.5 per cento ◗ riduzione del consumo di cereali 29.9 per cento. Un quarto dei partecipanti lamenta dificoltà economiche come causa di scelte alimentari disarmoniche. Tuttavia, nel 1990 quasi un terzo del budget familiare era destinato all’alimentazione. Nel 2011 solo 13,3 per cento è destinato all’acquisto di cibo. Paradossalmen- 7. Barker DJP, Gluckman PD, Godfrey KM, Harding J, Owens IA, Robinson JS. Fetal nutrition and cardiovascular disease in adult life. Lancet 1993; 341: 938-941 8. Barker DJP. Mothers, babies and disease in later life. London: BMJ Books, 1994 9. Ancel Keys, ed. (April 1970). “Coronary heart disease in seven countries”. Circulation. 41 (4 Suppl): I1–211. doi:10.1161/01.CIR.41.4S1.I-1. PMID 5442782. 10. Keys A, Keys M. How to eat well and stay well the Mediterranean way, Doubleday, 1975 11. Ancel Keys (ed), Seven Countries: A multivariate analysis of death and coronary heart disease, 1980. ISBN 0-67480237-3 12. Martinez-Gonzalez MA, Martin-Calvo N. Mediterranean diet and life expectancy; beyond olive oil, fruits, and vegetables. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2016, 19:401 – 407 13. Cetin I, Berti C, Mandò C, Parisi F. Placental iron transport and maternal absorption. Ann. Nutr. Metab. 2011, 59, 55–58 14. Berti C, Cetin I, Agostoni C, Desoye G, Devlie-ger R, Emmett PM, Ensenauer R, Hauner H, Herrera E, Hoesli I, Krauss-Etschmann S, Olsen SF, Schaefer-Graf U, Schiessl B, Symonds ME, Koletzko B. Pregnancy and Infants’ Outcome: Nutritional and Metabolic Implications. Crit Rev Food Sci Nutr. 2016;56(1):82-91. Settembre 2017 ◗ politiche di lunga gittata oltre all’interesse per l’immediato ◗ accessibilità culturale, sociale ed economica. La DM risponde appieno a tali necessità, garantendo l’armonizzazione e le sinergie dei quattro universali pilastri: salute umana, ambiente, cultura e sostenibilità economica. E’ oggi evidente che una dieta materna in gravidanza dal proilo mediterraneo sia alla base del: ◗ successo riproduttivo al concepimento (naturale e da riproduzione assistita) ◗ prevenzione di patologie materno-fetali in gravidanza ◗ migliorare il programming fetale e quindi prevenzione delle malattie della vita adulta ◗ migliorare gli assetti immunitari, cardiovascolari, cognitivo-comportamentali del futuro adulto. Sulla base di queste evidenze si può quindi ipotizzare un ruolo protettivo della dieta mediterranea, non solo in età adulta, come ormai ben noto, ma anche nelle prime epoche di vita, supportando quindi la necessità di programmi di promozione di questo tipo di regime alimentare durante i primi 1000 giorni. 15. Yang Z et al. Reactive oxygen species-mitochondria pathway involved in FV-429-induced apoptosis in human hepatocellular carcinoma HepG2 cells. Anticancer Drugs. 2011 Oct;22(9):886-95. doi: 0.1097/ CAD.0b013e3283483d65 16. Burton GJ, Hempstock J, Jauniaux E. Nutrition of the human fetus during the irst trimester--a review. Placenta. 2001 Apr;22 Suppl A:S70-7. Review 17. Timmermans S, Steegers-Theunissen RP, Vujkovic M, Bakker R, den Breeijen H, Raat H, Russcher H, Lindemans J, Hofman A, Jaddoe VW, Steegers EA. Major dietary patterns and blood pressure patterns during pregnancy: the Generation R Study. Am J Obstet Gynecol. 2011;205(4):337.e1-12 18. Bryant J. 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Netting MJ, Middleton PF, Makrides M. Does maternal diet during pregnancy and lactation affect outcomes in offspring? A systematic review of food-based approaches. Nutrition. 2014;30:1225-41 23. Chatzi L, Garcia R, Roumeliotaki T et al. Mediterranean diet adherence during pregnancy and risk of wheeze and eczema in the irst year of life: INMA (Spain) and RHEA (Greece) mother–child cohort studies. Br J Nutr. 2013;110:2058–2068 24. Freitas‐Vilela AA, Pearson RM, Emmett P et al. Maternal dietary patterns during pregnancy and intelligence quotients in the offspring at 8 years of age: Findings from the ALSPAC cohort. Matern Child Nutr. 2017; e12431. https:// doi.org/10.1111/mcn.12431 31