Metabolismo de Lpidos Metabolismo de Aminocidos Integracin del Metabolismo Tema 11

Bioqumica gD Tema 11 (UVEG)

Resumen del Tema

Transporte de lpidos y metabolismo de lipoprotenas Movilizacin de lpidos de reserva Degradacin de cidos grasos y su regulacin Cuerpos cetnicos Sntesis de cidos grasos y su regulacin Metabolismo de aminocidos Sntesis y degradacin de aminocidos Eliminacin del amonio Integracin del metabolismo Ejemplos de adaptaciones metablicas
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Rutas Principales del Metabolismo de Lpidos

El acetil-CoA es un intermediario clave en el metabolismo de los lpidos y los hidratos de carbono
Triglicridos Fosfolpidos

Colesterol
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VIA DEL CITRATO

Mathews mod

Lipoprotenas
Los lpidos no son solubles en agua, se transportan en complejos (lipoprotenas) formados por protenas (apoprotenas) y lpidos (fosfolpidos y colesterol en exterior; triacilgliceroles y steres de colesterol en interior)
QUILOMICRN
Apoprotenas Fosfolpidos

VLDL
Apoprotena B-100

Fosfolpidos
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Triacilgliceroles

Colesterol steres de colesterol

Lehninger

Colesterol

Triacilgliceroles

transporte lpidos exgenos (TG/C, intestino tejidos perifricos)

transporte lpidos endgenos (TG/C, hgado tejidos perifricos)

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Transporte de Lpidos y Metabolismo de Lipoprotenas

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Apo CII

Ester de colesterol

Mathews

Movilizacin de Lpidos de Reserva

En respuesta a seales hormonales (epinefrina y glucagn), los triacilgliceroles del tejido adiposo se convierten en cidos grasos libres que se liberan a la sangre (albmina acta como transportador)

PKA (C2R2)

PKA (2C)

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(inactiva) (activa)

Stryer

Triacilglicerol Lipasa
Tambin se denomina lipasa sensible a hormona (LSH), presente en adipocito
cido graso cido graso
Glicerol

Lipasa LSH Triacilglicerol Diacillicerol Diacilglicerol

Lipasa LSH Monoacilglicerol

Glicerol es un precursor gluconeognico, pasa a la sangre y es captado por el hgado

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Glicerol

Glicerol quinasa

Glicerol 3-fosfato

Glicerol fosfato deshidrogenasa Dihidroxiacetona fosfato

Gliceraldehido 3-fosfato

Glucosa

Gluconeognesis
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Degradacin de los Acidos Grasos

Los cidos grasos se activan en el citosol de la clula, transformndose en acil-CoA (consumo ATP) Pasan al interior de la mitocondria donde se lleva cabo su degradacin oxidativa. El transporte a travs de membrana se efecta mediante la carnitina
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En la mitocondria los acil-CoA se oxidan mediante la ruta que se conoce como -oxidacin (carbono CH2 C=O)
Mathews

Etapas en la Oxidacin de Acidos Grasos

Etapa 1 -oxidacin produce unidades activadas de dos carbonos, acetil-CoA Etapa 2 Cada molcula de acetil-CoA se oxida en el ciclo del cido ctrico producindose NADH, FADH2, y algunas molculas de GTP (o ATP)
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Etapa 3 Los coenzimas reducidos se reoxidan en la cadena respiratoria produciendo gran cantidad de ATP

Lehninger

Activacin del Acido Graso

Los cidos grasos se unen al CoA antes de oxidarse El acil-CoA no puede atravesar la membrana interna mitocondrial
cido graso

Acil-adenilato

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Acil-CoA
Lehninger

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Lanzadera de la Carnitina
La carnitina y un transportador facilitan la entrada del acilo en la mitocondria

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Lehninger

malonil-CoA

11

-oxidacin
1
acil-CoA deshidrogenasa

(pase anterior)

(C16) acil-CoA palmitoil-CoA

2 3

enoil-CoA hidratasa

trans-2enoil-CoA

4 5

-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa

L--hidroxiacil-CoA

6 7

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acil-CoA acetiltransferasa (tiolasa)

-cetoacil-CoA

Lehninger

Palmitoil-CoA + 7CoA + 7FAD + 7NAD+ + 7H2O

acetil-CoA

(C14) acil-CoA miristoil-CoA

8Acetil-CoA + 7FADH2 + 7NADH +7H+

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Balance de ATP
Cada pase por la oxidacin
1 FADH2 = 1.5 ATP 1 NADH = 2.5 ATP 4 ATP

Cada acetil-CoA
3 NADH = 7.5 ATP 1 FADH2 = 1.5 ATP 1 GTP = 1 ATP 10 ATP
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Lehninger

Propionil-CoA

+ Acetil-CoA

Acidos grasos de nmero impar

Oxidacin completa de palmitoil-CoA (C16)

7 pases x 4 ATP + 8 Acetil-CoA X 10 ATP - 2 (ATP, PPi) en activacin = 106 ATP
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Regulacin de la Oxidacin de Acidos Grasos

1. Disponibilidad de sustratos
Concentracin de cidos grasos en sangre, regulada por la velocidad de hidrlisis de TG en el tejido adiposo (LSH)

2. Regulacin alostrica
El malonil-CoA es un inhibidor de la carnitina aciltransferasa , regulando la entrada de acil-CoAs a la mitocondria

3. Un balance energtico positivo tambin inhibe la -oxidacin:

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- -hidroxiacil-CoA deshidrogenasa se inhibe por NADH elevada - Tiolasa se inhibe por acetil-CoA elevada

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Cetognesis
En mamferos el acetil-CoA no puede contribuir a la formacin de hidratos de carbono En condiciones de ayuno el hgado forma cuerpos cetnicos (matriz mitocondrial) a partir del acetil-CoA formado en oxidacin de cidos grasos Permite la liberacin de CoA-SH para que contine la -oxidacin Los cuerpos cetnicos se transportan por la sangre a otros tejidos que los oxidarn para producir energa (CAC) Un exceso de cuerpos cetnicos en sangre causa acidosis (diabetes)
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Lehninger

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Sntesis de los Acidos Grasos

Oxidacin
Transcurre en la mitocondria
CoA es el portador del grupo acilo FAD es el aceptor de electrones

Biosntesis
Transcurre en el citoplasma
ACP es el portador del grupo acilo NADPH es el dador de electrones

Grupo L--hidroxiacilo NAD+ es el aceptor de electrones

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Grupo D--hidroxiacilo NADPH es el dador de electrones

El producto C2 es el Acetil-CoA

El dador de C2 es el Malonil-CoA

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Via del Citrato

Proporciona acetil-CoA y NADPH

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Ruta pentosas proporciona NADPH

Lehninger

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Acetil-CoA carboxilasa

acetil-CoA

malonil-CoA

brazo de biotina brazo de Lys protena portadora de biotina

biotina carboxilasa

transcarboxilasasa

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transportador temporal de CO2

Lehninger

La reaccin de la acetil-CoA carboxilasa es el punto de control de la sntesis de cidos grasos

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Regulacin de la Acetil-CoA carboxilasa

Regulacin alostrica La enzima defosforilada polimeriza en presencia de citrato pasando a la forma activa

insulina glucagn, adrenalina

Filamentos de acetil-CoA carboxilasa Lehninger

Modificacin covalente inducida por hormonas

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Lehninger

Polmero

Monmero
Stryer

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Estrategia del Proceso de Sntesis

MT AT KS

Acido graso sintasa HD

Cistena de KS

Fosfopantetena de protena portadora de acilo ACP

KR
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ER

Lehninger

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Sntesis de Palmitato

2 3

4 5 6 7

El primer ciclo incorpora 4C, cada ciclo restante incorpora 2C, para sintetizar un palmitato (C16) se necesitan 7 ciclos de extensin
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8 acetil-CoA + 7 ATP + 14 NADPH + 6 H+ Palmitato + 14 NADP+ + 8 CoA + 6 H2O + 7 ADP + 7 Pi

Lehninger

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Organizacin de la Acido Graso Sintasa

-cetoacil-ACP sintasa Acetil-CoA-ACP transacetilasa Malonil-CoA-ACP transacetilasa -cetoacil-ACP reductasa -hidroxiacil-ACP reductasa Protena portadora de acilo

Enoil-ACP reductasa

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La cido graso sintasa es un complejo multienzimtico (bacterias, plantas) o multifuncional (vertebrados)

Lehninger

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Regulacin Integrada del Metabolismo de Lpidos

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Albmina srica humana acomplejada a 7 molculas de cido palmtico

Voet

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Metabolismo de Aminocidos
Protena intracelular

Los aminocidos procedentes de la dieta o del recambio intracelular que no se emplean para sntesis de protenas deben ser degradados El hgado es el rgano principal de degradacin en mamferos, y tambin se produce en tejidos extrahepticos como el tejido muscular

Protena de la dieta 1 Biosntesis Carbamil fosfato NH4+

Aminocidos Esqueletos carbonados 3

-cetocidos

Ciclo de la urea

Ciclo del cido ctrico

CO2 H2O ATP

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Urea

Oxalacetato

Lehninger (mod Garca Ferris)

Glucosa (gluconeognesis)

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Catabolismo del Grupo Amino

Aminocidos de las protenas de la dieta

Lehninger (mod)

Aminocidos ceden amino a -cetoglutarato para dar glutamato (transaminacin) Glu se desamina oxidativamente dando amonio libre (NH4+) que puede excretarse en diferentes formas no txicas El amonio producido en tejidos extrahepticos se transporta al hgado mediante glutamina y alanina

Protena intracelular -cetocidos Transaminasa Aminocidos

Hgado

-cetoglutarato Alanina, del msculo

-cetoglutarato Glutamato Glutamato deshidrogenasa NAD+

NADH

Piruvato

Glutaminasa

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Glutamina

Glutamina, del msculo y otros tejidos

NH4+, urea o cido rico

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Desaminacin Oxidativa del Glutamato

El grupo -amino del glutamato se convierte en in amonio mediante glutamato deshidrogenasa (reaccin reversible) En direccin catablica (desaminacin oxidativa) emplea NAD+, y NADPH cuando acta en el anabolismo (aminacin reductiva)
mitocondria
Lehninger

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Activada por carga energtica baja (alostrica)

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Ciclo de la Urea
Ruta cclica transcurre en matriz mitocondrial y citosol (Krebs y Henseleit, 1932) Los tomos de nitrgeno provienen de NH4+ libre (desaminacin de glutamato en la matriz mitocondrial), y Arginosuccinato de aspartato (se habr sintetasa transferido desde un aminocido al oxalacetato por transaminacin desde glutamato)
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Arginasa Arginosuccinasa

Ornitina transcarbamilasa

HCO3- + NH4+ + 3ATP + aspartato urea + 2ADP + 4Pi + AMP + fumarato

Carbamoil-P-sintetasa

Stryer

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Destino de los Esqueletos Carbonados de Aminocidos

Las 20 rutas de degradacin de los esqueletos carbonados de los aminocidos convergen en slo 7 intermediarios metablicos - aminocidos cetognicos: acetil-CoA, acetoacetil-CoA - aminocidos glucognicos: piruvato, -cetoglutarato, succinil-CoA, fumarato y oxalacetato
Slo Leu y Lys son puramente cetognicos

Cuerpos cetnicos Acidos grasos

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Stryer

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Incorporacin del Amonio a Compuestos Orgnicos

Glutamina sintetasa

glutamato + NH4+ + ATP

Glutamato sintasa

glutamina + ADP + Pi

-cetoglutarato + glutamina + NADPH + H+ 2 glutamato + NADP+

Glutamato deshidrogenasa

-cetoglutarato + NH4+ + NADPH + H+ glutamato + NADP+

Carbamilfosfato sintetasa

HCO3- + NH4+ + 2ATP carbamil fosfato + 2ADP + Pi HCO3- + glutamina + 2ATP carbamil fosfato + glutamato + 2ADP + Pi
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Glutamato, glutamina y carbamil fosfato son las principales molculas orgnicas que actan como dadoras de nitrgeno en reacciones de biosntesis de molculas orgnicas nitrogenadas (aminocidos, nucletidos, azcares aminados)

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Biosntesis de Aminocidos
Precursores provienen de - Glicolisis (3-fosfoglicerato, fosfoenolpiruvato, piruvato) - Ciclo del cido ctrico (oxalacetato, -cetoglutarato) - Ruta de fosfatos de pentosa (ribosa-5-fosfato) Nitrgeno entra a travs de glutamato o glutamina
Stryer

Lehninger

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Bacterias y plantas pueden sintetizar los 20 aminocidos Mamferos slo los no esenciales (rutas sencillas) Los esenciales (rutas ms complejas) deben ser incorporados a partir de la dieta
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Integracin del Metabolismo

Metabolitos encrucijada

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Stryer

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Divisin Integracin del Trabajo del Metabolismo Metablico

Lehninger

Metabolitos encrucijada

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Stryer

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Interrelaciones entre Organos

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Adaptaciones Metablicas, Alimentacin

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Lehninger

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Adaptaciones Metablicas, Ayuno

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Lehninger

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Concentracin en Sangre de Metabolitos durante el Ayuno

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Concentracin en plasma (mM)

Das de ayuno

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