ACTUALIZACIÓN

Vasculitis de mediano vaso. Vasculitis

necrotizantes: panarteritis nodosa y vasculitis
ANCA asociadas. Enfermedad de Kawasaki
J. Mestre, F. Martínez Valle y R. Solans*
Unidad de Enfermedades Sistémicas Autoinmunes. Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario Vall d’Hebrón. Barcelona. España.

Palabras Clave: Resumen

- Panarteritis nodosa Introducción. Las vasculitis necrotizantes son enfermedades inflamatorias sistémicas de etiología des-
- Poliangitis microscópica conocida, potencialmente graves, que cursan con recaídas frecuentes y que afectan principalmente a
vasos de mediano y pequeño calibre. Sin tratamiento se asocian con una elevada morbimortalidad.
- Poliangitis microscópica con
granulomatosis Tratamiento. El tratamiento se basa en la administración de glucocorticoides, habitualmente en combi-
nación con un inmunosupresor, habiéndose establecido distintas pautas terapéuticas en función de su
- Granulomatosis eosinofílica
gravedad y extensión en el momento del diagnóstico. La terapia biológica, especialmente con rituximab,
con poliangitis es una alternativa terapéutica eficaz.
- Kawasaki
Evolución y pronóstico. Existen distintas escalas que permiten estimar la actividad, el pronóstico y el da-
ño residual de dichas vasculitis. La supervivencia de los pacientes afectos de vasculitis necrotizantes ha
mejorado gracias a un diagnóstico más precoz y a la estratificación del tratamiento.

Key words: Abstract

- Panarteritis nodosa Medium vessel vasculitis. Necrotising vasculitis: panarteritis nodosa and ANCA-
- Microscopic polyangiitis associated vasculitis. Kawasaki disease
- Microscopic polyangiitis with Introduction. Necrotising vasculitis are systemic inflammatory diseases of unknown aetiology, potentially
granulomatosis severe, that develop with frequent relapses and affect small and medium sized vessels. If untreated they
are associated to a high morbidity and mortality.
- Eosinophilic Granulomatosis
with Polyangiitis Treatment. Treatment is based in administering glucocorticoids, mostly in combination with an
immunosuppression agent, establishing different therapeutic approaches depending on severity and
- Kawasaki extension at the time of diagnosis. Biological therapy, specially with rituximab, is an efficient alternative.
Evolution and prognosis. There are different scales that allow to assess activity, prognosis and residual
damage of these vasculitis. Survival of patients with necrotising vasculitis has improved thanks to an
earlier diagnosis and the treatment stratification.

Introducción venoso o capilar. De acuerdo con la última conferencia de

Consenso de Chapel-Hill de 2012, las vasculitis se clasifican
Las vasculitis son un grupo heterogéneo de procesos de etio- mediante una nomenclatura estandarizada basada en el ta-
logía desconocida que causan una inflamación destructiva de maño de los vasos predominantemente afectados (grandes,
la pared de los vasos sanguíneos, ya sean de territorio arterial, medianos o pequeños) y las características histológicas y/o
serológicas1.
*Correspondencia Existe un grupo de vasculitis que afecta a vasos de peque-
Correo electrónico: rsolanslaq@gmail.com ño y mediano tamaño, y se caracteriza por la presencia en la

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 VASCULITIS DE MEDIANO VASO. VASCULITIS NECROTIZANTES: PANARTERITIS NODOSA Y VASCULITIS ANCA ASOCIADAS.
ENFERMEDAD DE KAWASAKI

pared vascular de un infiltrado inflamatorio asociado a ne- Manifestaciones clínicas

crosis fibrinoide que se denomina vasculitis necrotizante y
que es el objeto de la presente revisión. En este grupo se La PAN puede afectar a cualquier órgano, si bien predomina
engloban la panarteritis nodosa que afecta a vasos de media- en los vasos del territorio esplácnico, renal y del sistema ner-
no tamaño, y la poliangitis microscópica (PAM), la granulo- vioso central, y no suele afectar al pulmón. Los síntomas clí-
matosis con poliangitis (PAG) o granulomatosis de Wegener nicos son debidos a isquemia distal al vaso afecto y a la pre-
y la granulomatosis eosinofílica con poliangitis (PAGE) o sencia de pseudoaneurismas. Las manifestaciones más
granulomatosis de Churg-Strauss que afectan fundamental- frecuentes son la fiebre y el síndrome constitucional, presen-
mente a pequeños vasos y se asocian con la presencia de an- tes en un 60-70% de los pacientes, y las artromialgias (50%).
ticuerpos dirigidos contra antígenos citoplasmáticos de los La afectación neurológica periférica, usualmente en forma
neutrófilos (ANCA), denominándose por ello vasculitis aso- de polineuropatía, es muy frecuente, estando presente hasta
ciadas a ANCA (VAA). en el 79% de los pacientes, mientras que la afectación del
sistema nervioso central es rara (menos del 5%). Las altera-
ciones del sistema nefrourológico y digestivo aparecen en el
Poliarteritis nodosa 40-50% de los pacientes. Las manifestaciones renales más
frecuentes son la hipertensión arterial (de nueva aparición o
La poliarteritis nodosa (PAN) es una vasculitis necrotizante empeoramiento respecto a la situación clínica previa) en un
que afecta a vasos de mediano tamaño. Su incidencia se ha 35% de los pacientes, la proteinuria y la hematuria. Hasta el
estimado en hasta 1,6 casos por millón de habitantes, y su 15-20% de los enfermos sufre orquitis. El dolor abdominal
prevalencia en 31 casos/millón de personas, predominando es la manifestación digestiva más común (35,6%). El 30% de
en la quinta y sexta décadas de la vida, aunque existe un sub- los pacientes presenta úlceras intestinales secundarias a la
tipo clínico de aparición en edad pediátrica, de reciente des- isquemia mucosa del tubo digestivo y un tercio de los enfer-
cripción, relacionado con mutaciones genéticas que codifi- mos presenta un abdomen agudo en el curso de la enferme-
can proteínas relacionadas con el sistema inmune. No hay dad. Se ha descrito colecistitis, apendicitis o pancreatitis
una clara predominancia de sexo. Su prevalencia ha dismi- como posibles manifestaciones de la enfermedad en menor
nuido claramente tras la vacunación sistemática contra el frecuencia (1-4%). La afectación cutánea se halla presente
virus de la hepatitis B, el descubrimiento de los ANCA y la hasta en un 50% de los casos como púrpura, livedo o nódulos
mejor detección de las crioglobulinas2. cutáneos, siendo la púrpura la alteración más común (22%).
La afectación cardiovascular se observa hasta en un 22,5% de
los pacientes, evidenciándose una miocardiopatía en el 7,5%.
Etiopatogenia e histología La afectación pericárdica es menos frecuente (5%)5.
Cabe remarcar que la PAN no cursa con glomerulonefri-
Aunque inicialmente, su etiopatogenia se relacionó con el tis y que la afectación renal está en relación con la presencia
depósito de inmunocomplejos en animales de experimenta- de la oclusión vascular. No se asocia a hemorragia alveolar
ción, el hecho de que en la biopsia renal no se observe glo- secundaria a capilaritis pulmonar, debiéndose excluir otras
merulonefritis o que los niveles de complemento sean nor- formas de vasculitis en este contexto.
males durante la evolución de la enfermedad son datos que La PAN con afectación única en piel como subtipo clíni-
han hecho desestimar dicha teoría. Como fenómeno asocia- co y la PAN asociada a infección por el VHB son dos entida-
do cabe destacar una correlación con la infección por el des claramente diferenciadas, siendo esta última más grave,
virus de la hepatitis B (VHB), virus de la hepatitis C, virus dado que suele ser multiorgánica. Recientemente, se ha des-
de la inmunodeficiencia humana, el parvovirus B19 y el ci- crito una alteración en la expresión del gen de Cat Eye Syn-
tomegalovirus. La disfunción del sistema inmunológico drome Chromosome Region Candidate 1 (CECR1) que puede
mediado por linfocitos T se ha postulado como la teoría inducir una clínica similar a la PAN. Este gen está implicado
patogénica más reciente, en relación con los hallazgos his- en la síntesis de la adenosina deaminasa 2. Un estudio publi-
tológicos. Un incremento en la expresión de linfocitos cado recientemente describió fenotípicamente a una serie de
T-helper junto a la producción de linfocitos Treg disfuncio- 15 pacientes afectos de dicha mutación. El 33,3% de los mis-
nantes facilitaría la aparición de una respuesta inmune abe- mos se hallaban asintomáticos en el momento de la evalua-
rrante3,4. ción, siendo diagnosticados por tener un familiar afecto. El
Histopatológicamente, la PAN se caracteriza por un 75,3% presentaba livedo racemosa y el 53,3% afectación
infiltrado segmentario mixto, compuesto por linfocitos, neurológica en forma de ictus isquémico y/o hemorrágico.
macrófagos y neutrófilos, sin granulomas, siendo la necro- El 20% presentaba afectación renovascular con pseudoaneu-
sis fibrinoide más frecuente en las lesiones activas. En las rismas, y el 46,6% tenía una inmunodeficiencia caracterizada
fases iniciales predomina el infiltrado neutrofílico, siendo por linfopenia y/o hipogammaglobulinemia6.
los linfocitos y los macrófagos las células predominantes
en las fases más avanzadas3. Se aconseja realizar una biop-
sia, siempre que sea posible, del órgano clínicamente afec- Diagnóstico
to que implique una menor morbilidad. La biopsia de
músculo, piel y nervio suele tener una alta rentabilidad Los primeros criterios diagnósticos consensuados por la Aca-
diagnóstica. demia Americana de Reumatología (ACR) fueron publicados

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE Y REUMATOLÓGICAS (VI)

TABLA 1
Criterios diagnósticos de la poliarteritis nodosa (ACR 1990)
Sí
Pérdida de > 4 kg no intencionadamente ¿Cumple criterios de ACR / Langham PAGE
Livedo reticularis: patrón moteado/reticular en extremidades o tronco para PAGE?
Dolor testicular
Mialgias, debilidad o hipersensibilidad cutánea a la palpación No
Mono/polineuropatía
PA diastólica > 90 mm Hg: aparición de hipertensión diastólica o empeoramiento
Sí
de las cifras habituales ¿Cumple criterios de la ACR para la PAG, PAG
tiene una histología compatible con PAM
Elevación creatinina/BUN no atribuible a deshidratación o alteración postrenal pero marcadores de PAG, tiene clínica
con cifras creatinina > 1,5 mg/dl y BUN > 40 mg/dl
compatible con PAG y positividad para
Infección por el virus de la hepatitis B PR3 o MPO?
Arteriografía con aneurismas u oclusiones de arterias viscerales no atribuible
a arteriosclerosis, displasia fibromuscular u otras causa no inflamatorias
No
Biopsia con arteria de pequeño o mediano tamaño e infiltración por
polimorfonucleares
Sí
¿Es un cuadro clínico e histiológico PAN
compatible con una vasculitis de pequeño
en 1990. Tras un análisis exhaustivo se determinó que en caso vaso sin marcadores de PAG?
¿Se ha hallado PR3 o Mpo en un cuadro
de presentar 3 o más criterios (tabla 1), la sensibilidad y es- sugestivo de PAM?
pecificidad eran del 82,2 y 86,6%, respectivamente. Cabe
destacar que dichos criterios fueron publicados previamente No
al Consenso de Chapel-Hill (1994), y su valor en la actuali-
dad es limitado al no permitir diferenciar entre la PAN y la Sí
PAM7. ¿Cumple criterios clasificatorios de PAN PN
según CHCC o hay hallazgos angiográficos
A raíz de la Conferencia de Chapel-Hill de 2012 se con- que sugieran PAN?
sensuó un algoritmo diagnóstico en el que se tienen en cuenta
los hallazgos analíticos, histológicos y angiográficos para una No
mejor caracterización de las vasculitis necrotizantes (fig. 1)8.
Inclasificable

Tratamiento Fig. 1. Algoritmo diagnóstico de la poliarteritis nodosa.

La evidencia disponible en la actualidad es de baja calidad,

dado que se trata de una enfermedad poco prevalente y que
pendencia o corticorrefractariedad. Cuando el FFS es igual o
los estudios con mayor impacto clínico incluyen distintas en-
superior a 1, se recomienda prednisona en pauta descenden-
tidades (usualmente PAN, PAM, PAG, PAGE).
te hasta completar 24 meses, asociada a AZA o metotrexate.
Los factores a tener en cuenta en la valoración del trata-
En casos refractarios, se ha ensayado tratamiento con ri-
miento son principalmente la extensión de la enfermedad y
tuximab o plasmaféresis con buenos resultados.
su progresión clínica. La escala Five Factor Score (FFS) se di-
Cuando la PAN se asocia a infección por el VHB, se re-
señó para ser aplicada en las vasculitis necrotizantes. Los cri-
comienda un tratamiento con tenofovir o entecavir asociado
terios incluidos en esta escala son: a) edad mayor de 65 años;
a corticoides y plasmaféresis, evitando el uso de rituximab.
b) fracaso renal agudo (creatinina mayor de 150 +ol/l en su
En los pacientes afectos de déficit de ADA2 (vasculitis
pico estable); c) insuficiencia cardíaca sintomática; d) afecta-
asociada a CECR1) se ha ensayado un tratamiento con fár-
ción intestinal grave (perforación intestinal, hemorragia di-
macos anti-TNF con buena respuesta6.
gestiva o pancreatitis) y e) afectación otrorrinolaringológica
observada por exploración física y confirmada por tomogra-
fía computadorizada9.
El tratamiento se basa en la puntuación del FFS al diag- Evolución y pronóstico
nóstico y/o recaída de la enfermedad, y se divide en dos fases:
tratamiento de inducción de remisión y tratamiento de La PAN es una enfermedad de evolución aguda que cursa
mantenimiento10-12. Como tratamiento de inducción de re- con recidivas en hasta un 20% de los pacientes, por lo que
misión, cuando el FFS es igual a 0 se recomienda prednisona requiere una monitorización estricta de los parámetros clíni-
1 mg/kg/día, y cuando el FFS es igual o superior a 1 metil- cos y analíticos. La supervivencia se ha correlacionado de
prednisolona 1 g/día durante 3 días, seguida de prednisona forma inversamente proporcional a la puntuación del FFS.
1 mg/kg/día junto con ciclofosfamida (CF) endovenosa en En aquellos pacientes con una puntuación de 0, 1 y 2, la su-
pulsos de 0,6 g/m2 durante 6-12 meses. pervivencia tras cinco años es del 88, 74 y 54%, respectiva-
Como tratamiento de mantenimiento, cuando el FFS es mente. Es importante, en aquellos pacientes con una PAN
igual a 0 se recomienda prednisona en dosis decrecientes asociada a una infección por el VHB, mantener un buen con-
hasta su retirada tras 24 meses, pudiéndose asociar azatiopri- trol de la viremia, ya que siendo esta negativa no se han do-
na (AZA) o CF en pulsos endovenosos, si existe corticode- cumentado recidivas5.

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ENFERMEDAD DE KAWASAKI

Vasculitis asociadas a anticuerpos así como modular la apoptosis y NETosis de los mismos. El
papel patogénico directo ha sido muy bien establecido para
anticitoplasma de los neutrófilos el caso de los anti-MPO (paso directo a nivel transplacenta-
rio que produce manifestaciones clínicas en el neonato, así
Definición como diferentes modelos animales), siendo menos claro para
los anti-PR3. Un hecho fundamental en la fase aguda de la
Las VAA se caracterizan por la presencia de vasculitis necro- enfermedad es la activación de los neutrófilos a través de los
tizante con escasos o nulos depósitos de inmunocomplejos ANCA, lo que conduce a la degranulación de las enzimas
(vasculitis pauciinmunes), en conjunción con la presencia de proteolíticas, la producción de radicales de oxígeno, así como
anticuerpos dirigidos contra los constituyentes citoplasmáti- a la amplificación de la respuesta inflamatoria a través de la
cos de los neutrófilos (ANCA), en particular la proteinasa 3 vía alternativa del complemento18. Si bien se han establecido
(PR3) y la mieloperoxidasa (MPO)13,14. Estas vasculitis afec- diferentes desencadenantes en la formación de los ANCA,
tan a vasos de pequeño y mediano calibre, es decir, capilares, hasta la actualidad ninguno ha podido ser confirmado. Los
vénulas, arteriolas y arterias, y se asocian a menudo con glo- mecanismos propuestos para la producción de los ANCA in-
merulonefritis necrotizante con semilunas. cluyen el mimetismo molecular entre péptidos bacterianos y
Las VAA incluyen la PAG, anteriormente conocida como autoantígenos, y la iniciación de la respuesta inmune me-
granulomatosis de Wegener, la PAM, y la PAG y PAGE, an- diante los péptidos complementarios a epítopes de autoantí-
teriormente conocida como síndrome de Churg Strauss. Las genos, así como a mimetismo de péptidos19. La detección de
VAA se caracterizan por la presencia de ANCA habitualmen- anticuerpos dirigidos a un epítope de la proteína humana
te de tipo IgG, dirigidos contra la proteinasa-3 (PR3-ANCA) asociada a membrana lisosomal (human lysosome-associated
o contra la MPO (MPO-ANCA) que son enzimas presentes membrane protein-2, hLAMP2), que muestra un 100% de ho-
en las granulaciones primarias de los neutrófilos, así como en mología con la molécula de adhesión bacteriana FimH, apo-
los lisosomas peroxidasa positivos de los monocitos. Mien- ya la teoría de mimetismo molecular.
tras que la mayor parte de los pacientes con PAG presentan El potencial patogénico de los ANCA parece estar en
PR3-ANCA, la mayor parte de los pacientes con PAM y con relación con la especificidad de los epítopos. Así, se pueden
glomerulonefritis necrotizante idiopática con semilunas pre- detectar anticuerpos anti-PR3 y MPO en individuos sanos
sentan anticuerpos MPO-ANCA. En contraste, los ANCA con baja afinidad y a bajo título. En pacientes afectos de
tan solo están presentes en un 35-50% de los pacientes con VAA, los ANCA anti-PR3 y MPO reconocen un número
PAGE, siendo la mayoría del tipo MPO-ANCA15. restringido de epítopes. Recientemente se ha descrito que
solo ciertos epítopes de MPO-ANCA son muy específicos de
la enfermedad activa. Los epítopes de anticuerpos naturales
Etiopatogenia y los epítopes exclusivos de la actividad de la enfermedad son
muy similares, lo que sugiere que puede aparecer un cambio
Como se ha comentado, PAG, PAM y PAGE son vasculitis de epítope de anticuerpos naturales no patogénicos a anti-
primarias que afectan a los vasos de pequeño y mediano ca- cuerpos causantes de enfermedad20. Además de la activación
libre. La PAG se caracteriza por la tríada clásica de vasculitis de los neutrófilos por parte de los ANCA, recientemente se
de pequeño tamaño, inflamación granulomatosa extravascu- ha demostrado que la expresión de PR3 en la superficie de
lar y la presencia de glomerulonefritis necrotizante pauciin- neutrófilos apoptóticos puede estimular la producción por
mune. La PAM se caracteriza por la presencia de vasculitis parte de los macrófagos de citocinas inflamatorias, promo-
necrotizante predominantemente en vasos de pequeño tama- viendo así el reclutamiento de otras células inflamatorias.
ño, con escasos o ausentes depósitos inmunes, y sin la infla- Los neutrófilos tienen un papel central en la patogénesis
mación granulomatosa típica de la PAG. Finalmente, la de las VAA, ya que estas células son las efectoras responsables
PAGE se caracteriza por la presencia de asma, eosinofilia y del daño endotelial y son objetivo de la respuesta autoinmu-
vasculitis de pequeño vaso. ne. La activación completa de los leucocitos mediante los
Recientemente, estudios GWAS (genome-wide association) ANCA IgG es facilitada mediante una «preactivación» de los
han sugerido que distintos subtipos de VAA, especialmente mismos, que puede ser mediada por estímulos proinflamato-
PAG y PAM, presentan distintos marcadores de riesgo gené- rios tales como TNF-_lipopolisacárido bacteriano, IL-18,
tico. Así, la PAG se encuentra asociada con el HLA-DP, factor del complemento C5a (anafilatoxina) o HMGB-1. La
SERPINA (que codifica la _1 antitripsina), PRTN3 (que activación de los neutrófilos incrementa la expresión de los
codifica PR3) y la semaphorina 6, mientras que la PAM se antígenos hacia los que van dirigidos los ANCA (PR3 y
asocia principalmente con polimorfismos de HLA-DQ16. MPO) mediante la migración de los mismos desde los grá-
Además, estos estudios GWAS han puesto en evidencia que nulos del interior. Además, la unión de los ANCA a los neu-
estas características genéticas se correlacionan mejor con la trófilos promueve la firme adhesión de estos neutrófilos ac-
especificidad de los ANCA que con los distintos tipos de ex- tivados al endotelio. Esta unión produce, a su vez, la
presión clinicopatológica. activación de las células endoteliales, lo que produce un in-
Observaciones clínicas, así como estudios experimentales cremento de la permeabilidad microvascular y la diapédesis
in vitro e in vivo, sugieren que los ANCA tienen un papel de los neutrófilos. Una característica de los neutrófilos es su
directo en la patogénesis de estos procesos17. In vitro, los habilidad para formar los denominados «traps» (trampa)
ANCA son capaces de activar los polimorfonucleares (PMN), extracelulares, un proceso que es denominado como

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE Y REUMATOLÓGICAS (VI)

NETosis21. Los NET son estructuras compuestas de DNA teínas granulares eosinofílicas (como la proteína básica
en asociación con distintas proteínas, como las histonas, las eosinofílica o la neurotoxina derivada de los eosinófilos) que
proteínas granulares como la elastasa y la MPO, y otras pro- contribuyen al daño tisular. Por último, los eosinófilos que se
teínas citoplasmáticas. Diferentes estímulos inflamatorios pueden aislar de pacientes con PAGE secretan IL-25 que pue-
provocan la NETosis de los neutrófilos. Durante este proce- de inducir, a su vez, respuestas de tipo Th2.
so destructivo celular, que es diferente de la apoptosis y de la
necrosis, las organelas intracelulares con membrana se desin-
tegran después de sufrir una condensación del material nu- Clasificación
clear, lo que permite la mezcla de componentes del núcleo y
citoplasmáticos, a lo que sigue una rotura de la membrana Con la finalidad de estandarizar la nomenclatura de las vascu-
plasmática para expulsar el NET. Además de sus funciones litis y homogeneizar los diferentes nombres que se utilizaban
antibacterianas, estas «redes fibrosas» pueden ser deletéreas hasta esa fecha, se llevaron a cabo sendas conferencias en Cha-
para el endotelio y son capaces de poner en contacto autoan- pel Hill (Carolina del Norte, EE. UU.) en 1994 y 20121,26. En
tígenos con células dendríticas, lo que puede conducir a la esta clasificación, dentro del grupo de vasculitis de pequeño
producción de ANCA. Actualmente se ha podido demostrar vaso (entendiendo como tales las pequeñas arterias parenqui-
la capacidad de los ANCA de liberar NET una vez se han matosas, las arteriolas, los capilares y las vénulas) se encuen-
unido a los PMN, así como depósito de NET en biopsias de tran las VAA; así como las arterias de mediano tamaño.
riñón de pacientes afectos de PAG. Asimismo, los productos Tal y como se ha comentado previamente, las variantes
derivados de los NET pueden activar las células dendríticas, clinicopatológicas de las VAA son la PAM, la PAG, la PAGE
así como las células B autorreactivas a través de los TLR9 y la VAA limitada a un órgano (por ejemplo limitada a riñón).
iniciando así la respuesta autoinmune. La PAM es una vasculitis necrotizante con pocos depósi-
Otras poblaciones celulares tienen también un importante tos inmunes. Puede presentar arteritis necrotizante en arte-
papel en la patogénesis de las VAA, participando en la rotura rias de pequeño y mediano tamaño. La inflamación solo
de la inmunotolerancia. La respuesta inmune es facilitada por afecta a estructuras vasculares, no existiendo granulomas.
un defecto en la inmunidad adaptativa con una insuficiente La PAG es una inflamación granulomatosa necrotizante
regulación de las células B y T22. Diversos estudios han descri- que afecta habitualmente al tracto respiratorio superior e in-
to una distribución anormal de subtipos de linfocitos B en ferior, junto con la vasculitis necrotizante que afecta funda-
pacientes con actividad de VAA en comparación con pacientes mentalmente a vasos de pequeño y mediano calibre. La infla-
en remisión o donantes sanos, en particular un incremento mación extravascular, tanto granulomatosa como no, es
significativo de CD38+ células B en pacientes con PAG activa frecuente.
y un defecto cuantitativo en las células B reguladoras. Las cé- La PAGE es un proceso granulomatoso necrotizante rico
lulas T son también críticas en la etiopatogenia de las VAA, ya en eosinófilos que a menudo afecta al tracto respiratorio y
que intervienen en la activación de las células B en el proceso que se asocia a asma y eosinofilia periférica. La presencia de
de producción de autoanticuerpos patogénicos de tipo IgG, así ANCA es más frecuente cuando se acompaña de glomerulo-
como a través de una supresión de la autoinmunidad ineficaz nefritis.
por parte de las células T reguladoras. La PAG se asocia fundamentalmente con PR3-ANCA,
Por último, y gracias tanto a modelos animales como a mientras que la PAM y la vasculitis limitada a riñón se aso-
estudios sobre muestras renales provenientes de pacientes cian principalmente con MPO-ANCA27. Sin embargo, en las
con VAA, se ha descrito la implicación de la vía alternativa cohortes de pacientes a nivel mundial existe un porcentaje de
del complemento en esta enfermedad23. Así, basándose en pacientes con PAM que son PR3-ANCA positivos y alrede-
modelos de estudio animal, se ha comprobado que la activa- dor del 5-30% de los pacientes con PAG con MPO-ANCA.
ción del factor C5 y su unión al receptor C5a sobre neutró- Las enfermedades asociadas a PR3-ANCA y MPO-ANCA
filos es crítica en la inducción de VAA. presentan fenotipos característicos en relación con las mani-
En la PAGE, además de todos estos mecanismos anterior- festaciones vasculíticas. Así, la especificidad de los ANCA
mente mencionados, los eosinófilos tienen también un papel parece que tiene una mayor importancia en cuanto al fenoti-
fundamental, estando los ANCA presentes en un menor por- po y pronóstico que la clásica nomenclatura PAG o PAM.
centaje de pacientes (40%) que en el resto de VAA. La PAGE Los PR3-ANCA están más asociados con la presencia de
es considerada clásicamente una enfermedad Th2 mediada24. inflamación granulomatosa, afectación del tracto respirato-
Las células T periféricas de los pacientes con PAGE pueden rio, mayor afectación extrarrenal y un mayor índice de reci-
producir citocinas asociadas a Th2 tales como IL-4 e IL-13, diva28. Por el contrario, MPO-ANCA se asocia con más fre-
estando la IL-5 elevada en aquellos pacientes con enfermedad cuencia a enfermedad limitada a riñón con un peor
activa. En esta entidad los eosinófilos son abundantes en san- pronóstico a nivel renal.
gre periférica, así como a nivel de las lesiones tisulares. Se ha
atribuido a la eotaxina-3, producida por células epiteliales y
endoteliales, el papel de favorecer la migración de los eosinó- Manifestaciones clínicas
filos desde el torrente sanguíneo al lugar donde se produce la
inflamación25. Asimismo, los eosinófilos activados que se en- Granulomatosis con poliangitis
cuentran en los tejidos donde tiene lugar la respuesta inflama- Más del 90% de los pacientes afectos de PAG comienzan con
toria son capaces de secretar considerables cantidades de pro- síntomas relacionados con las vías aéreas superiores, inferio-

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 VASCULITIS DE MEDIANO VASO. VASCULITIS NECROTIZANTES: PANARTERITIS NODOSA Y VASCULITIS ANCA ASOCIADAS.
ENFERMEDAD DE KAWASAKI

res o ambas29. La inflamación nasal y sinusal puede dar como TABLA 2

resultado una isquemia cartilaginosa con perforación del Órganos afectados con mayor frecuencia en las vasculitis asociadas
a ANCA (anticuerpos anticitoplasma de los neutrófilos)
septo nasal, y la aparición de nariz en silla de montar secun-
daria al colapso del tabique. Las alteraciones radiológicas Órgano afectado PAG (GW) PAM PAGE (SChS)
pulmonares pueden incluir la aparición de nódulos o infiltra- Oído, nariz, garganta +++ + ++ pólipos
dos (incluso en vidrio esmerilado) y cavitaciones. La glo- Riñón ++ +++ +
merulonefritis está presente en un 20% de los pacientes en Sistema nervioso ++ + +++
el momento del diagnóstico, pero puede aparecer durante la Pulmones ++ nódulos +(+) difuso + transitorio
evolución de la enfermedad hasta en un 80% de los pacien- Ojos ++ + (+)
tes. La afectación renal puede ser rápidamente progresiva, Gastrointestinal +(+) +(+) ++
aunque asintomática, pudiendo ser únicamente detectada Corazón + (+) ++
por la presencia de un sedimento urinario patológico con Piel ++ ++ ++
presencia de hematíes dismórficos que indican un origen Locomotor ++ ++ ++
glomerular de los mismos, así como cilindros hemáticos. La ANCA PR3 MPO MPO
afectación ocular u orbitaria puede ocurrir en un 29-52% de PAG: glomerulomatosis con poliangitis; PAGE: glomerulomatosis eosinofílica con poliangitis;
PAM: poliangitis microscópica.
los pacientes, pudiendo aparecer una conjuntivitis, epiescle-
ritis, escleritis o una queratitis periférica ulcerativa.

Poliangitis microscópica concreto. Aproximadamente, un 40% de los pacientes con

La PAM presenta una ligera predominancia en varones (ratio PAGE presentan ANCA positivos, la mayor parte MPO. Los
hombre:mujer 1,8:1), con una edad media de inicio entre los pacientes con positividad para ANCA difieren clínicamente
50 y los 60 años. Los síntomas cardinales de la PAM incluyen de los que son negativos. Los pacientes positivos para ANCA
la presencia de glomerulonefritis, hemorragia pulmonar por presentan una mayor frecuencia de afectación renal, espe-
capilaritis y mononeuritis múltiple, presentando más del cialmente en forma de glomerulonefritis necrotizante con
70% de los pacientes síntomas constitucionales al diagnósti- semilunas, síntomas constitucionales, hemorragia alveolar
co, tales como fiebre o pérdida de peso30. Entre el 75-85% de y/o mononeuritis múltiple, mientras que los que son ANCA
los pacientes presentan MPO-ANCA en suero. La enferme- negativos presentan con más frecuencia miocardiopatía e in-
dad puede presentarse de forma aguda (en días o semanas) o filtrados pulmonares. La presencia de vasculitis histológica
bien con un curso clínico indolente. Diversos estudios mues- se ha documentado con menos frecuencia en pacientes que
tran una prevalencia de manifestaciones renales entre el 80 y son ANCA negativo (32% comparado con un 76% en los
el 100% que pueden variar desde alteraciones asintomáticas pacientes ANCA positivo), en los que la infiltración tisular
del sedimento urinario a enfermedad renal terminal, siendo por eosinófilos es más prevalente (un 59% comparado con
el hallazgo típico la presencia de glomerulonefritis necroti- un 14% en los que son ANCA positivo)24.
zante focal y segmentaria. La afectación pulmonar se puede Los principales órganos afectos en las distintas VAA se
observar entre el 25 y el 55% de los pacientes. Estas mani- resumen en la tabla 2.
festaciones incluyen hemoptisis, hemorragia alveolar, infil-
trados, derrame pleural, pleuritis o fibrosis intersticial. La
hemorragia pulmonar difusa, en forma de capilaritis pulmo- Diagnóstico
nar, se puede apreciar en el 12-55% de los pacientes. Las
lesiones cutáneas, fundamentalmente en forma de púrpura El diagnóstico de las VAA se fundamenta en los síntomas
palpable, se pueden apreciar en el 30-60% de los pacientes, clínicos, los hallazgos de laboratorio que reflejan inflamación
siendo el diagnóstico inicial en el 15-30% de los casos. Es sistémica y la detección de ANCA1,2,13,15,24,26,27. Las pruebas de
también frecuente la aparición de livedo reticularis, nódulos, laboratorio de rutina son inespecíficas, si bien la presencia
urticaria y úlceras cutáneas. de anemia normocítica-normocrómica y reactantes de fase
aguda (elevación de la velocidad de sedimentación globular
Granulomatosis con poliangitis y esosinofilia –VSG–, fibrinógeno y proteína C reactiva, trombocitosis)
La PAGE es una enfermedad caracterizada por la presencia apoyan el diagnóstico de vasculitis. La presencia de leucoci-
de asma, fiebre e hipereosinofilia en el contexto de una vas- tosis con neutrofilia también es común. En la PAGE típica-
culitis sistémica. Afecta aproximadamente a 3 personas por mente hay eosinofilia24. En pacientes con afección renal el
millón, en todas las edades, y no hay diferencias entre sexos. análisis urinario puede mostrar microhematuria, proteinuria
Se han descrito tres fases en la enfermedad, una fase prodró- (a veces de rango nefrótico) y cilindros hemáticos que sugie-
mica con rinitis alérgica y asma, una fase caracterizada por ren glomerulonefritis. En ocasiones el factor reumatoide y
eosinofilia periférica e infiltración tisular por eosinófilos y, los anticuerpos antinucleares son positivos a títulos bajos,
por último, la presencia de una vasculitis con infiltración eo- especialmente en la PAG.
sinofílica que puede afectar a nervios periféricos, pulmón, La presencia de ANCA es a menudo utilizada como un
corazón, tracto gastrointestinal y riñón, y que suele presen- marcador diagnóstico definitivo cuando se sospecha una
tarse 3-4 años después del inicio del asma. Si bien estas fases VAA, aunque por sí misma tiene una limitada sensibilidad y
son de ayuda a la hora de comprender la fisiopatología, en especificidad14,17,31. El valor predictivo de los ANCA depende
ocasiones no son clínicamente distinguibles en un paciente considerablemente de la presentación clínica. Ante una glo-

Medicine. 2017;12(29):1704-15 1709

ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE Y REUMATOLÓGICAS (VI)

merulonefritis rápidamente progresiva, le detección de (inflamación granulomatosa, vasculitis y necrosis). Sin em-
ANCA tiene un valor predictivo positivo (VPP) del 98%32, bargo, en un contexto clínico adecuado, el hallazgo de solo
pero si la presentación es más larvada en forma de hematuria, partes de esta tríada en una biopsia del tracto respiratorio
proteinuria y creatinina menor de 1,5 mg/dl, el VPP de los superior apoya el diagnóstico de PAG. La biopsia cutánea
ANCA es solamente del 47%. El VPP de los ANCA es mu- suele mostrar una vasculitis leucocitoclástica, y solo es de uti-
cho menor si la presentación es otorrinolaringológica31,32. lidad diagnóstica cuando se sospecha PAGE, ya que puede
Como ya se ha comentado, la negatividad de los ANCA no revelar eosinofilia y/o granulomas de eosinófilos34.
excluye una VAA, ya que más del 40% de las PAG localizadas
y el 10% de las generalizadas son ANCA negativas. Lo mis-
mo sucede con el 30% de las PAM y el 50% de las Diagnóstico diferencial
PAGE14,17,24,30.
Los ANCA pueden determinarse mediante distintas téc- En el diagnóstico diferencial de las VAA cabe considerar
nicas de laboratorio. Habitualmente, se determinan median- otras vasculitis que pueden asociarse a ANCA, así como las
te inmunofluorescencia indirecta (IFI) e inmunoensayo vasculitis inducidas por fármacos28, que pueden cursar con
(ELISA). Típicamente, los ANCA dirigidos contra la PR3 se MPO-ANCA y más raramente PR3-ANCA, o ANCA dirigi-
asocian con un patrón citoplasmático (C-ANCA) por IFI y dos contra la elastasa o lactoferrina. La manifestación más
los dirigidos contra la MPO con un patrón perinuclear común de las VAA inducidas por fármacos es una erupción
(P-ANCA), si bien este patrón puede asociarse con otras es- maculopapular o purpúrica palpable en las extremidades in-
pecificidades antigénicas (elastasa, catepsina G). La técnica feriores, asociada o no a fiebre, artralgias/artritis, a veces glo-
de IFI es más sensible, mientras que la técnica de ELISA es merulonefritis, y raramente hemorragia alveolar, con eosi-
más específica14,17,32. Los resultados positivos con IFI deben nofilia y alteración de las pruebas de función hepática. Los
confirmarse mediante un ELISA para MPO y PR3. El VPP fármacos involucrados con mayor frecuencia son los antiti-
para vasculitis es del 45% con la IFI, del 83% con el ELISA roideos: propiltiouracilo (PTU), metimazol, tiamazol y car-
y del 88% si se determinan mediante ambas técnicas14,18,31. bimazol. Hasta un 30% de los pacientes tratados por la en-
Por todo lo expuesto, el diagnóstico de las VAA no debe- fermedad de Graves tienen ANCA, y la positividad aumenta
ría basarse de forma primordial en las pruebas serológicas. con la duración del tratamiento35. Un tercio de los pacientes
La única prueba de vasculitis es la evidencia histopatológica ANCA positivos pueden desarrollar glomerulonefritis. Se
de la enfermedad. Por ello, se recomienda disponer de con- desconoce el mecanismo por el cual el PTU es capaz de in-
firmación histológica, siempre que sea posible, antes de so- ducir ANCA y vasculitis, aunque se sabe que se acumula en
meter al paciente a tratamiento inmunosupresor32,33. Si la los neutrófilos y se une a MPO, alterando su estructura, ha-
biopsia no puede obtenerse de inmediato porque el estado ciéndola probablemente más inmunogénica, lo cual podría
del paciente no lo permite, se hará cuando se estabilice o lo dar lugar a la formación de autoanticuerpos en individuos
antes posible, sin que por ello se demore el inicio del trata- susceptibles. Habitualmente la vasculitis se resuelve tras la
miento. Los hallazgos histológicos incluyen invasión de leu- suspensión del fármaco, aunque los casos graves pueden re-
cocitos en la pared vascular, extravasación de hematíes, ne- querir tratamiento con corticosteroides y otros inmunosu-
crosis fibrinoide, trombosis y, a veces, una reacción presores. Los ANCA suelen persistir a títulos bajos, incluso
granulomatosa extravascular. Es importante destacar que una después de la resolución de la vasculitis. Otros fármacos im-
biopsia negativa no excluye una VAA, dado que las lesiones plicados son hidralazina, minociclina, penicilamina, alopuri-
vasculares pueden ser segmentarias34. nol, procainamida, clozapina, fenitoína, rifampicina, cefo-
En cuanto al rendimiento diagnóstico de la biopsia, la taxima, isoniazida e indometacina35. La administración de
biopsia renal tiene un buen rendimiento y suele mostrar una hidralazina se puede asociar con títulos elevados de MPO-
glomerulonefritis necrotizante segmentaria y focal, con po- ANCA y glomerulonefritis pauciinmune, requiriendo, ade-
cos depósitos de inmunocomplejos (pauciinmune), y con se- más de la retirada del fármaco, la instauración de tratamien-
milunas, en casi todas las biopsias, afectando con frecuencia to. La administración de minociclina se ha asociado con
a más del 60% de los glomérulos. Las primeras alteraciones P-ANCA positivos con especificidad dirigida contra antíge-
histológicas incluyen cambios trombóticos en las asas capila- nos menores (elastasa, catepsina G, BIP), artritis, fiebre y li-
res glomerulares. Es raro hallar inflamación granulomatosa vedo reticularis. Las manifestaciones clínicas suelen resolverse
en la biopsia renal. Por tanto, la biopsia renal no permite tras la suspensión del tratamiento, aunque algunos pacientes
diferenciar entre la PAM y la PAG, ya que los hallazgos his- requieren tratamiento con glucocorticoides (GC). En las
tológicos son idénticos. Cuando existe afectación pulmonar, VAA inducidas por fármacos el riesgo de recurrencia con la
la biopsia pulmonar a cielo abierto o por toracoscopia puede reexposición al fármaco no está claro, pero dada la potencial
revelar vasculitis y necrosis parenquimatosa, junto a inflama- morbilidad asociada no se recomienda su readministra-
ción granulomatosa en la PAG y en la PAGE. Deben descar- ción32,34,35.
tarse siempre procesos infecciosos, especialmente por mico-
bacterias. La biopsia transbronquial es de escasa utilidad Los ANCA pueden ser también positivos en el curso de
diagnóstica. Las biopsias nasales, de senos paranasales y tra- otras enfermedades reumatológicas o autoinmunes (artritis
queales a menudo no son diagnósticas, y muestran inflama- reumatoide, artritis crónica juvenil, policondritis recidivante,
ción aguda y crónica inespecífica hasta en el 50% de los ca- lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjögren, miopatías
sos. Solo en un 15% se observa la tríada patológica completa inflamatorias, esclerodermia y síndrome antifosfolípido), en

1710 Medicine. 2017;12(29):1704-15

 VASCULITIS DE MEDIANO VASO. VASCULITIS NECROTIZANTES: PANARTERITIS NODOSA Y VASCULITIS ANCA ASOCIADAS.
ENFERMEDAD DE KAWASAKI

pacientes con colitis ulcerosa (60-80%), colangitis esclero- PAGE por la ausencia de afección del tracto respiratorio su-
sante primaria (90%), enfermedad de Crohn (10-27%) y en perior. Se asocia a la presencia de anticuerpos antimembrana
pacientes con fibrosis quística, pero sus especificidades anti- basal glomerular (anti-MBG) y en la biopsia renal se observa
génicas son diferentes de PR3 y MPO28,32. En la mayoría de depósito de inmunocomplejos con una tinción lineal carac-
los casos, el patrón por IFI es P-ANCA o atípico, y el antí- terística en la membrana basal. Sin embargo, un 10-40% de
geno diana es variable (lactoferrina, elastasa, lisozima, catep- los pacientes con anticuerpos anti-MBG tienen también
sina G, BPI y otros). El significado patogénico de estos anti- ANCA, especialmente MPO-ANCA36. La relación entre
cuerpos no está claro. Los títulos de ANCA suelen ser bajos ambos anticuerpos es desconocida, y la importancia clínica
y no varían con la actividad o gravedad de la enfermedad. En de la combinación de ANCA y anti-MBG es incierta. En
pacientes con fibrosis quística e infecciones bacterianas res- algunos pacientes con ambos anticuerpos, no hay manifesta-
piratorias, especialmente por Pseudomonas, es frecuente la ciones clínicas de PAG ni PAM. Otros presentan caracterís-
presencia de P-ANCA no-MPO, dirigidos contra BPI y los ticas clínicas que no son comunes en el síndrome de Goo-
títulos se han relacionado con la gravedad de la destrucción dpasture y son muy típicas de vasculitis sistémica (púrpura,
de las vías respiratorias. También pueden detectarse ANCA artralgias e inflamación granulomatosa), sugiriendo la con-
positivos en algunos pacientes con hepatitis autoinmune cró- currencia de ambas enfermedades. Las características clínicas
nica (70%), enfermedad de Buerguer, preeclampsia y eclamp- de presentación más frecuentes en pacientes con doble posi-
sia, hemorragia alveolar difusa, enfermedad crónica de injer- tividad son enfermedad renal grave (100%), malestar y debi-
to contra huésped, lesiones destructivas de la línea media lidad general (44%), hemorragia pulmonar (41%), erupción
inducidas por cocaína, endocarditis bacteriana subaguda, in- cutánea (22%) y afectación otorrinolaringológica (11%). No
fección aguda por parvovirus B19, mononucleosis infecciosa queda claro si la presencia de ambos anticuerpos se asocia
aguda, lepra, malaria, amebiasis invasiva, blastomicosis, lep- con un peor pronóstico renal.
tospirosis y oncocercosis. En las infecciones el patrón por IFI
es a menudo C-ANCA (atípico) y los antígenos comúnmen-
te incluyen BPI. Tratamiento
En la tabla 3 se resume el diagnóstico diferencial de las
distintas VAA. Las VAA tienen una considerable morbimortalidad si no se
Cabe mencionar con especial atención el síndrome de tratan. Los determinantes más importantes para el pronósti-
Goodpasture, vasculitis que afecta a los capilares glomerula- co y la elección del tratamiento son la extensión, la gravedad
res, pulmonares, o ambos, y cursa con hemorragia pulmonar y la velocidad de progresión de la afectación visceral presen-
y/o glomerulonefritis rápidamente progresiva con necrosis te.
y semilunas. Clínicamente puede diferenciarse de la PAG y La introducción de los GC y CF en la década de los se-
tenta supuso una mejora sustancial en el pronóstico de los
pacientes con VAA, pero con importantes efectos secunda-
TABLA 3 rios. Tras múltiples estudios y ensayos multicéntricos realiza-
Diagnóstico diferencial de las vasculitis asociadas a ANCA dos principalmente por el EUVAS (European Vasculitis Study
(anticuerpos anticitoplasma de los neutrófilos)
Group)37, se definieron distintos subgrupos clínicos con el
PAG Infecciones granulomatosas objetivo de adecuar la intensidad y toxicidad del tratamiento
(tuberculosis, hongos…)
a la gravedad de la forma de presentación (tabla 4). No obs-
Neumonías bacterianas
tante, a pesar de la estratificación del tratamiento, persiste
Neumonía por P. jirovecii
Absceso pulmonar
una elevada morbimortalidad relacionada con la toxicidad
Neoplasias pulmonares
farmacológica y con el daño acumulado secundario a las múl-
Sarcoidosis
tiples recaídas.
Granulomatosis linfomatoide Actualmente, el tratamiento de las VAA se divide en dos
Con otras VAA, vasculitis Linfoma de células NK/T primario fases, la inicial o de inducción de remisión de la enfermedad
leucocitoclásticas y y otros linfomas y la de mantenimiento, cuyo objetivo es prevenir las recaídas.
crioglobulinemia mixta
PAM Glomerulonefritis rápidamente
Abuso de cocaína progresivas
Síndrome antifosfolípido Síndrome de Goodpasture
Endocarditis bacteriana Síndromes renopulmonares. TABLA 4
Síndrome hemolítico urémico Categorización de las vasculitis asociadas a ANCA (anticuerpos
Síndrome de Sweet
PAGE Síndrome hipereosinofílico anticitoplasma de los neutrófilos) según su forma de presentación
Embolias por mixoma cardíaco
idiopático
Aspergilosis broncopulmonar Subgrupo clínico Definiciones
alérgica Localizado Afectación del tracto respiratorio superior y/o inferior
Neumonía eosinófila crónica sin otra afectación sistémica ni síntomas generales
Otras granulomatosis Sistémico precoz Afectación localizada o multifocal, con síntomas
angiocéntricas pulmonares generales pero sin amenaza vital ni funcional de
ningún órgano o sistema
Granulomatosis linfomatoide
Generalizado Manifestaciones generales y alteración de la función
Sarcoidosis renal (Cr < 500 m mol/l) o de algún otro órgano o
Enfermedad ateroembólica sistema vital
PAG: glomerulomatosis con poliangitis; PAGE: glomerulomatosis eosinofílica con Grave Manifestaciones generales y fracaso renal (Cr > 500 m
poliangitis; PAM: poliangitis microscópica; VAA; vasculitis asociadas a ANCA. mol/l) o de algún otro órgano o sistema vital

Medicine. 2017;12(29):1704-15 1711

ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE Y REUMATOLÓGICAS (VI)

Recientemente se han publicado las nuevas recomendaciones bien tolerado, eficaz en la inducción de remisión especialmen-
terapéuticas basadas en la evidencia científica disponible33. te en pacientes con MPO-ANCA. Los síntomas gastrointesti-
nales y las infecciones oportunistas son raros.
Tratamiento de inducción No se recomienda el uso de MTX o MMF en pacientes
La intensidad del tratamiento de inducción depende de la con afección meníngea, pseudotumor orbitario, afección car-
extensión y la gravedad de la enfermedad, pero usualmente díaca o mesentérica, hemorragia pulmonar o mononeuritis
se basa en la administración de GC y un fármaco inmunosu- múltiple33,37.
presor. Se recomienda realizar profilaxis para Pneumocystis jirove-
La dosificación más adecuada de GC no ha sido sometida ci con trimetoprim-sulfametoxazol. Asimismo, se recomienda
a ensayos aleatorizados. Se recomienda una dosis inicial de protección gástrica, suplementos de calcio y vitamina D y
prednisona o equivalente de 1 mg/kg/día (máximo 80 mg/ bifosfonatos, excepto en pacientes con insuficiencia renal
día), con disminución progresiva de la dosis hasta 5 mg/día a grave33,37.
los 6 meses33,37. En casos graves, se recomienda la administra-
ción de pulsos intravenosos de metilprednisolona en dosis de Tratamiento de mantenimiento
0,5-1,0 g/día durante tres días, con el objeto de conseguir un El mantenimiento de la remisión requiere inmunosupresión
control más rápido de la enfermedad. Los corticoides en do- a largo plazo en la mayoría de los pacientes y consiste en la
sis elevadas se asocian a hipertensión arterial, hiperglucemia, administración de GC en dosis bajas, junto con un fármaco
obesidad, osteoporosis y cataratas. inmunosupresor. Se recomienda mantener el tratamiento
La CF se considera el fármaco de elección en el tratamien- como mínimo 18-24 meses, sobre todo en pacientes PR3 po-
to de inducción de remisión de pacientes con formas graves de sitivos, que son los que tienen una tasa de recaída más
VAA, a pesar de sus efectos secundarios acumulativos, que in- alta27,33,37,40.
cluyen a corto plazo riesgo de cistitis hemorrágica, leucopenia El agente inmunosupresor más utilizado en Europa
y sepsis, y a largo plazo un mayor riesgo de cáncer de vejiga, como tratamiento de mantenimiento ha sido AZA en dosis
enfermedades linfoproliferativas, mielodisplasia y toxicidad de 2 mg/kg/día, en combinación con GC. Actualmente se
gonadal, especialmente cuando se administra por vía oral en recomienda iniciarlo a los 3-6 meses de comenzando el tra-
dosis de 2 mg/kg/día (máximo 200 mg/día). Por ello, actual- tamiento con CF, una vez conseguida la remisión. Los efec-
mente se aconseja su administración por vía intravenosa en tos secundarios incluyen leucopenia y hepatotoxicidad. Tam-
forma de pulsos mensuales de 7,5-15 mg/kg peso/día, ya que bién se puede administrar MTX, MMF o rituximab. Se
su eficacia es similar y la dosis total acumulada mucho me- prefiere AZA frente a MMF para el mantenimiento de la
nor33,37. La dosis de CF debe ajustarse en función del peso, la remisión, porque se asocia con menos recidivas33.
edad y la función renal (tabla 5). Se aconseja una hidratación Ciclosporina y tacrólimus solo se utilizan en las VAA
adecuada antes de la perfusión de CF y la administración de como terapia de mantenimiento cuando está contraindicado
Mesna (2-mercaptoetanosulfonato de sodio) que se une a la el uso de fármacos más tóxicos. No hay ensayos aleatorizados
acroleína y reduce el riesgo de toxicidad vesical. sobre su uso y solo se dispone de informes de casos y estudios
Estudios recientes han puesto de manifiesto que el trata- de cohortes pequeñas.
miento con el anticuerpo monoclonal quimérico anti-CD20
rituximab, no es inferior al tratamiento con CF en la induc- Tratamiento de las recaídas y de los casos refractarios
ción de remisión en pacientes con formas graves de VAA y Se considera enfermedad refractaria aquella que no responde
que parece ser más eficaz que la CF en pacientes con formas al tratamiento de inducción con CF y GC o que no responde
recidivantes o refractarias38,39. Por ello, se recomienda su uso al tratamiento de mantenimiento estándar33,37. La enferme-
para inducción de reducción en pacientes con formas graves dad refractaria es poco común, pero las recaídas son frecuen-
de VAA, y especialmente en pacientes en edad fértil33. tes, de manera que hasta el 50% de los pacientes con VAA
En pacientes con enfermedad renal grave, la plasmafére- recaen por su enfermedad en los primeros cinco años. Las
sis puede ser beneficiosa, ya que además de eliminar los tasas de recaída son más altas en pacientes con PAG y con
ANCA puede disminuir las citocinas circulantes, el comple- PR3-ANCA. También tienen mayor riesgo de recaída los pa-
mento y algunos factores de la coagulación33,37. cientes con ANCA persistentemente positivos tras la remi-
En pacientes con formas menos graves de VAA, se reco- sión y aquellos en los que los ANCA se positivizan de nue-
mienda tratamiento de inducción con metotrexato (MTX) o vo40.
micofenolato (MMF). MTX (20-25 mg/semana) tiene tasas de Los pacientes con recaídas menores pueden ser controla-
éxito similares a la CF en la inducción de remisión en pacien- dos con un incremento temporal de las dosis de la terapia
tes con enfermedad sistémica inicial y creatinina sérica infe- oral que recibían. En casos de recaídas mayores suele ser ne-
rior a 150 μmol/l, con menos efectos secundarios 33,37. La dosis cesaria la introducción de uno o varios agentes adicionales al
inicial es 10 mg/semana por vía oral o subcutánea, aumentan- tratamiento (GC intravenosos, CF, rituximab) para conse-
do hasta 25 mg/semana o 0,3 mg/kg peso, según tolerancia y guir el control de la enfermedad. Rituximab es superior a CF
evolución de la enfermedad. Esta contraindicado en pacientes en casos refractarios al tratamiento convencional33,38,39. Le-
con insuficiencia renal significativa. Sus principales efectos se- flunomida (20-30 mg/día) es una alternativa a AZA o MTX
cundarios son mucositis, neumonitis, mielotoxicidad y hepato- para el tratamiento de mantenimiento en pacientes con en-
toxicidad. Debe administrarse junto a suplementos de ácido fermedad recidivante, pero se asocia con mayores efectos
fólico. El MMF de mofetilo en dosis de 2 g/día es un fármaco adversos. En pacientes con PAG, se recomienda la adminis-

1712 Medicine. 2017;12(29):1704-15

 VASCULITIS DE MEDIANO VASO. VASCULITIS NECROTIZANTES: PANARTERITIS NODOSA Y VASCULITIS ANCA ASOCIADAS.
ENFERMEDAD DE KAWASAKI

tración de cotrimoxazol profiláctico a largo plazo. Las inmu- TABLA 5

noglobulinas intravenosas se han usado con éxito en pacien- Ajuste de la dosis de ciclofosfamida en pulsos según edad y creatinina
tes con VAA refractarias o recidivantes y, aunque su coste es
Creatinina (m mol/l)
muy elevado, pueden ser un complemento útil y seguro en Edad
< 300 300-500
casos con sepsis o durante el embarazo, cuando la inmunosu-
presión estándar está contraindicada. La globulina antitimo- < 60 años 15 mg/kg/pulso 12,5 mg/kg/pulso
60-70 años 12,5 mg/kg/pulso 10 mg/kg/pulso
cítica, que incluye una colección de anticuerpos policlonales
> 70 años 10 mg/kg/pulso 7,5 mg/kg/pulso
dirigidos contra los antígenos de superficie de las células T
activadas, se ha utilizado en pacientes con PAG refractarios,
consiguiendo una remisión en el 75% de los casos, pero cau-
sa una profunda inmunosupresión y una alta tasa de infeccio- El Vascular Damage Index (VDI) permite estimar el daño
nes graves, especialmente es pacientes con insuficiencia re- residual acumulado, y demuestra que el mayor daño orgáni-
nal, y el desarrollo de una respuesta antiglobulina limita el co suele producirse durante los primeros 6 meses del diag-
tratamiento repetido32. La 15-desoxiespergualina, versión nóstico, y es 6 veces mayor que el daño que aparece en los 18
sintética de una proteína aislada a partir del Bacillus laterospo- meses siguientes. El daño temprano se debe principalmente
rus que se une a las chaperonas (proteínas importantes en la a la actividad de la enfermedad (93%), mientras que el rela-
activación del factor nuclear kappa B) impidiendo su activa- cionado con el tratamiento aparece más tardíamente.
ción, se ha ensayado en pacientes con enfermedad refracta- El pronóstico de las VAA ha cambiado drásticamente en
ria, con resultados esperanzadores. Su principal inconve- las últimas décadas. Actualmente la supervivencia media de
niente es la leucopenia32,33,37. los pacientes con VAA es del 88% al año y del 80 y 75% a los
5 y 10 años, respectivamente. La edad y la creatinina sérica
Terapia biológica en el momento del diagnóstico son los factores pronósticos
Además de rituximab, se ha ensayado tratamiento con fárma- más relacionados con la supervivencia renal y con la morta-
cos anti-TNF (infliximab, etanercept) en pacientes con VAA lidad43. Los pacientes que desarrollan daño orgánico perma-
refractarias al tratamiento convencional, con resultados con- nente en el momento del diagnóstico también tienen un
tradictorios. Es importante recordar que infliximab se asocia mayor riesgo de muerte. La muerte en el primer año se debe
con un mayor riesgo de tuberculosis, y etanercept se asoció a la propia vasculitis o a infecciones relacionadas con el tra-
a una mayor tasa de recaídas, frecuentes complicaciones y un tamiento, y posteriormente se debe a eventos cardiovascula-
exceso de tumores sólidos. Los anti-TNF no se recomiendan res, neoplasias e infecciones43.
actualmente en el tratamiento de las VAA18,19,33. La tasa de supervivencia a los 5 años es menor para los
Como ya se ha comentado, la terapia con rituximab se pacientes afectos de PAM que para los afectos de PAG y
halla indicada tanto en la inducción de remisión, como en el PAGE24,30,43. En la PAGE los factores relacionados con un
mantenimiento de la misma, en pacientes con formas graves peor pronóstico son la presencia en el momento del diagnós-
de VAA y parece ser más eficaz que la CF en pacientes con tico de afectación gastrointestinal o cardíaca.
formas recidivantes o refractarias33,38,39. Se han comunicado El 90% de los pacientes con VAA alcanza la remisión du-
algunos casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva en rante los primeros 3-6 meses de tratamiento. Sin embargo, las
asociación con la administración de rituximab y otros agen- recaídas son frecuentes, y por ello el seguimiento debe ser estre-
tes biológicos. El tratamiento con mepolizumab, anticuerpo cho y el tratamiento inmunosupresor prolongado. La tasa de
monoclonal anti-IL-5 eficaz en el tratamiento del síndrome recaída es mayor en la PAG, con una tasa acumulada de recaída
hipereosinofílico, parece también eficaz en el tratamiento de de más del 60% dependiendo del tiempo de seguimiento (50%
la PAGE24,41. También podrían ser de utilidad en el trata- a los 5 años) y la intensidad del tratamiento. La tasa de recaída
miento de las VAA fármacos dirigidos contra las células T de la PAM y de la PAGE es menor que la de la PAGE24,30,32,43.
(alentuzumab, abatacep, ustekinumab), o contra factores de Los tratamientos menos intensivos durante los primeros
la vía alternativa del complemento como el C5a (eculizu- 6 meses se han relacionado con un mayor riesgo de recaída.
mab)18. Dosis acumuladas de CF inferiores a 10 g y altas dosis de
prednisolona (20 o más mg al día) durante menos de 3 meses
se asocian con un mayor riesgo de recaída. El tratamiento
Actividad y pronóstico adyuvante con trimetoprim-sulfametoxazol reduce la fre-
cuencia de recaídas en pacientes con PAG33.
La actividad y gravedad de las VAA puede evaluarse median- Aproximadamente el 20% de los pacientes con VAA tie-
te el BVAS (Birmingham Vasculitis Activity Score)42. El BVAS nen insuficiencia renal terminal a los 5 años. La aparición de
al inicio de la enfermedad se correlaciona claramente con el insuficiencia renal grave en las fases iniciales del tratamiento
pronóstico, pero no con el riesgo de recidivas43. El FFS (Five de las VAA, especialmente si precisa de tratamiento sustitu-
factors score)9 permite estimar el pronóstico a partir de las ma- tivo con diálisis, se relaciona con mayores probabilidades de
nifestaciones clínicas y las alteraciones analíticas presentes desarrollar insuficiencia renal terminal43.
en el momento del diagnóstico10,11. Estas escalas se han utili- El aumento de la esperanza de vida en las VAA se debe
zado sobre todo como herramientas de investigación en en- fundamentalmente a su diagnóstico más precoz y al trata-
sayos clínicos para comparar a los pacientes, pero en la prác- miento agresivo. Las tasas de remisión han aumentado du-
tica clínica facilitan el manejo del paciente42. rante los últimos 50 años, pero las frecuentes recaídas, las

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE Y REUMATOLÓGICAS (VI)

lesiones orgánicas residuales y el riesgo de aparición de neo- Derecho a la privacidad y consentimiento informado.
plasias a largo plazo indican que el tratamiento óptimo de Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos
estas enfermedades todavía está por alcanzarse. de pacientes.
Por último, como ya se ha comentado previamente, el
seguimiento seriado de los ANCA en los pacientes con VAA Conflicto de intereses
es controvertido. Se recomienda seguir estrechamente a los
pacientes que presentan elevación de los títulos de ANCA, Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
pero no modificar el tratamiento si la clínica no lo justifica.
La negatividad persistente de los ANCA, si durante la fase
activa fueron positivos, es consistente con remisión, aunque Bibliografía
la seguridad no es absoluta y pacientes con ANCA negativos
pueden recaer. r Importante rr Muy importante
✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión
Enfermedad de Kawasaki ✔ Ensayo clínico controlado ✔ Guía de práctica clínica
✔ Epidemiología
La enfermedad de Kawasaki es una vasculitis sistémica que
afecta a arterias de mediano y pequeño tamaño, y se asocia a 1. Jennette JC, Falk RJ, Bacon PA, Basu N, Cid MC, Ferrario F, et al. 2012
Revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature
un síndrome linfomucocutáneo44. of Vasculitides. Reumatol. 2012;20:5-15.
En el 80-85% de los casos se diagnostica en niños meno- 2. González-Gay MA, García-Porrua C, Guerrero J, Rodríguez-Ledo P,
Llorca J. The epidemiology of the primary systemic vasculitides in nor-
res de 5 años, y es más frecuente en varones. Su prevalencia thwest Spain: implications of the Chapel Hill Consensus Conference
es mucho mayor en Asia que en Occidente. Su etiología se definitions. Arthritis Rheum 2003;49:388-93.
3. Lie JT. Systemic and isolated vasculitis. A rational approach to classifica-
desconoce. Las manifestaciones más frecuentes son la fiebre tion and pathologic diagnosis. Pathol Annu. 1989;24Pt1:25-114.
de más de 5 días de duración, presente en todos los casos, el 4. Shimojima Y, Ishii W, Kishida D, Fukushima K, Ikeda S-I. Imbalanced
expression of dysfunctional regulatory T cells and T-helper cells relates
exantema cutáneo (95%), la inyección conjuntival bilateral to immunopathogenesis in polyarteritis nodosa. Mod Rheumatol.
(90%), las lesiones orales (lengua en «frambuesa») presentes 2016;7595:1-8.
5. Pagnoux C, Seror R, Henegar C, Mahr A, Cohen P, Le Guern V, et al.
en el 85-90% de los casos, cambios cutáneos en las extremi- Clinical features and outcomes in 348 patients with polyarteritis nodosa:
dades (eritema palmoplantar, exantema polimorfo, edema, A systematic retrospective study of patients diagnosed between 1963 and
2005 and entered into the French Vasculitis Study Group database. Ar-
descamación periungueal), y las adenopatías cervicales thritis Rheum. 2010;62:616-26.
(45-50%). Una cuarta parte de los pacientes presentan aneu- 6. Nanthapisal S, Murphy C, Omoyinmi E, Hong Y, Standing A, Berg S, et
al. Deficiency of adenosine deaminase type 2 (DADA2): a description of
rismas coronarios, que suelen aparecer durante el curso de la phenotype and genotype in 15 cases. Arthritis Rheumatol. 2014;11:300-8.
enfermedad (segunda semana) y condicionan el pronóstico 7. Lightfoot RW, Michel BA, Bloch DA, Hunder GG, Zvaifler NJ, McSha-
ne DJ, et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the
del paciente (2-3% mortalidad por ruptura). También puede classification of Polyarteritis Nodosa. Arthritis Rheum. 1990;33:1114-21.
aparecer derrame pericárdico, meningitis aséptica, ángor o 8. Watts R, Lane S, Hanslik T, Hauser T, Hellmich B, Koldingsnes W, et al.
Development and validation of a consensus methodology for the classifi-
artritis. En la edad adulta, pueden aparecer estenosis corona- cation of the ANCA-associated vasculitides and polyarteritis nodosa for
rias e isquemia miocárdica. epidemiological studies. Ann Rheum Dis. 2007;66:222-7.
9. Pagnoux C, Seror R, Mahr A, Mouthon L, Le Toumelin P. French Vasculi-
El diagnóstico se basa en criterios clínicos. Analíticamen- tis Study Group (FVSG). The Five-Factor Score revisited: assessment of
te cursa con anemia, leucocitosis, trombocitosis y VSG ele- prognoses of systemic necrotizing vasculitides based on the French Vascu-
litis Study Group (FVSG) cohort. Medicine (Baltimore). 2011;90:19-27.
vada. Debe diferenciarse de otras enfermedades exantemáti- 10. Ribi C, Cohen P, Pagnoux C, Mahr A, Arène JP, Puéchal X, et al.
cas febriles de la infancia (rubeola, escarlatina), de la Treatment of polyarteritis nodosa and microscopic polyangiitis without
poor-prognosis factors a prospective randomized study of one hundred
mononucleosis infecciosa y del síndrome de Steven-Johnson. twenty-four patients. Arthritis Rheum. 2010;62:1186-97.
En general, es una enfermedad benigna que se trata con 11. Guillevin L, Cohen P, Mahr A, Arène J-P, Mouthon L, Puéchal X, et al.
Treatment of polyarteritis nodosa and microscopic polyangiitis with poor
ácido acetilsalicílico (AAS) (100 mg/kg peso/día durante los prognosis factors: a prospective trial comparing glucocorticoids and six or
primeros 3 días y posteriormente 3-5 mg/kg/día durante twelve cyclophosphamide pulses in sixty-five patients. Arthritis Rheum.
2003;49(1):93-100.
6-8 semanas) y gammaglobulinas intravenosas (dosis única 12. Pagnoux C, Qumneur T, Ninet J, Diot E, Kyndt X, De Wazires B, et al.
de 2 g/kg en 10 horas) que disminuyen el riesgo de desarro- Treatment of systemic necrotizing vasculitides in patients aged sixty-five
years or older: Results of a multicenter, open-label, randomized contro-
llar aneurismas. En casos refractarios pueden administrarse lled trial of corticosteroid and cyclophosphamide-based induction thera-
pulsos de metilprednisolona y CF. py. Arthritis Rheumatol. 2015;67:1117-27.
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Protección de personas y animales. Los autores declaran drome. Ann Intern Med. 2005;143:632-8.
que para esta investigación no se han realizado experimentos 16. Lyons PA, Rayner TF, Trivedi S, Holle JU, Watts RA, Jayne DRW, et al.
Genetically distinct subsets within ANCA-associated vasculitis. N Engl J
en seres humanos ni en animales. Med. 2012;367:214-23.
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culitides. Clin Exp Rheumatol. 2015;33(4)Suppl92:S11-4.
Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en 18. Sanders JSF, Abdulahad WH, Stegeman CA, Kallenberg CGM. Pathoge-
este artículo no aparecen datos de pacientes. nesis of antineutrophil cytoplasmic autoantibody-Associated vasculitis

1714 Medicine. 2017;12(29):1704-15

 VASCULITIS DE MEDIANO VASO. VASCULITIS NECROTIZANTES: PANARTERITIS NODOSA Y VASCULITIS ANCA ASOCIADAS.
ENFERMEDAD DE KAWASAKI

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