SEGUNDOS MENSAJEROS – PROF. ONEIDA SOTO.

Todas las señales fisiológicas que llegan a la célula se transmiten a través de

mensajeros, estos pueden ser extracelulares e intracelulares.
-Extracelulares:
Hormonas
Factor de Crecimiento
Neurotransmisores
Fármacos
-Intracelulares:
“Segundos Mensajeros”
COMPONENTES DEL SISTEMA DE TRANSMISIÓN DE SEÑALES
-Componentes de un Sistema de Transducción de Señales:
Agonista o Antagonista
Receptor
Transductor
Efector
El receptor ubicado en la membrana celular va a interactuar con el Agonista o
Antagonista que vienen a hacer el papel de mensajeros extracelulares, originando
así un efecto que intracelularmente se va transmitiendo y amplificando hacía varias
dianas o sitios donde tenga que llegar dicho efecto, ya sea en la diana metabólica,
genética o el citoesqueleto.
SISTEMA DE TRANSMISIÓN DE SEÑALES
Al ocurrir esa interacción entre la señal del agonista o antagonista sobre el receptor
se va a formar entonces un sistema de transmisión de señales con la secuencia
siguiente:

1ER MENSAJERO: Agonista o Antagonista. Puede un fármaco, factor de

crecimiento u hormona.
RECEPTOR: Que se encuentra en la membrana plasmática.
TRANSDUCTOR: Proteína G.
EFECTOR: Sistemas de Efectores: Adenilatociclasa o Fagolipasa C o el Canal
Iónico.
2DO MENSAJERO: Ca+, AMP Cíclico, Inositiltrifosfato (IP3) o el Diacilgliceril (DG).
EFECTO: Activación o Inactivación.
Los receptores están en la membrana plasmática y la interacción entre la señal y el
receptor ocurre en el exterior de la célula y sus efectos en el interior.
TIPOS DE RECEPTORES
Señalización asociada a Receptores de Membrana.
Tipos de Receptores de Membrana:
a. Receptores asociados a Canales Iónicos: Los canales iónicos se encuentran
en la membrana plasmática y cuando la hormona agonista se une al receptor
canal altera la conformación modificando así el flujo de entrada de iones que
circulan. Este tipo de receptor es utilizado por los fármacos aminoácidos y
las aminas.
b. Receptores asociados a Proteínas G: En la membrana plasmática está el
receptor, la proteína G y la enzima inactiva. Al unirse la hormona agonista
con el receptor, activa la proteína G, la cual va a activar o inhibir según el
mensaje que reciba a la enzima que regula la síntesis del segundo
 mensajero. Estos receptores son más utilizados por los aminoácidos, las
aminas y los péptidos.
c. Receptores con Actividad Enzimática Intrínseca: En este el agonista en forma
de dímero se une al receptor originando un dominio catalítico activo. Ejemplo
la guanilciclasa, tirosinafosfatasa y tirosinaquinasa. Estos receptores son
más utilizados los péptidos y el factor de crecimiento.
d. Receptores que carecen de Actividad Intrínseca Catalítica: Son aquellos que
están asociados a la Tirosinaquinasa. De tal manera que cuando el receptor
es activado va a interactuar con ello y es fosforilada. Es utilizado más por las
Citoquinas, Interferones y Factor de Crecimiento.

RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNA G

En este dibujo vamos a observar la membrana plasmática que divide un área A que
es el espacio extracelular del área B que es el espacio intracelular. Dicha membrana
está atravesada por un hilo formado por unos anillos, cada anillo va representando
un aminoácido que forman las proteínas, quienes a su vez, esas proteínas al unirse
van a formar el receptor. Esa hebra o hilo atraviesa la membrana plasmática 7
veces, cada vez que atraviesa la membrana la hebra va formando una columna de
anillos que llamaremos segmentos transversales, los cuales van a originar los 7
dominios transmembranales o zonas transmembranales.

En este dibujo una hormona, que en este caso es un agonista, que sería el primer
mensajero se une a un receptor, que se necesita de un sistema de efector para que
continúe la transmisión del estímulo, y en este caso sería a través de la proteína G.
La proteína G también se encuentra en la membrana plasmática, y se llama así
porque para poder funcionar necesita un nucleótido que es la Guanina. Al acoplarse
el agonista, que es el primer mensajero, a su receptor, este último sufre una
modificación conformacional de modo que será capaz de interactuar con su
respectiva proteína G, si se trata de un agente que activa a la Adeninciclasa, su
receptor se asociara con una GS que significa G de estimulación, mientras que si
se trata de un agente que va a inhibir a la Adeninciclasa, lo hará con la GI, que
significa G de inhibición. La interacción del receptor activado con la proteína G hace
que este pase a la forma activada y a su vez modifica a la Adeninciclasa, liberando
así al segundo mensajero, en este caso, al AMPc.
SISTEMA DE EFECTORES
Es otro componente, el componente final de la transducción de la señal, recuerden
que les hable de 4. Los sistemas de efectores generadores de segundos
mensajeros son quienes van a constituir la acción final del Fármaco, ellos al
liberarse, los segundos mensajeros, ellos hacen que se active la Proteína Quinasa
la cual cataliza la fosforilación del sustrato y proteínas dando así una respuesta al
estímulo de la unión que se hizo al principio (agonista con receptor). Entre los
sistemas de efectores más conocidos tenemos:
 Sistema Adenilciclasa: Ellos catalizan la formación del AMPc donde:
-Molécula Diana: Adenilciclasa.
-II Mensajero: AMPc.
 Sistema de Fosfoinositidos y Movilización de Ca.
-Molécula Diana: Fosfolipasa C.
-II Mensajero: IP3 (Inositol Trifosfato) y DG (Diacil-Glicerol).
 Sistema de Fosfolipasa A: Que cataliza la hidrolisis por la que se va a liberar
el Ácido Araquidónico.
-Molécula Diana: Fosfolipasa A2.
-II Mensajero: Ac Araquidónico.
 Sistema de Fosfolipasa D: Ellos van a hidrolizar ¿Fosfolipidos?
preferiblemente a la Fosfatidil colina.
-Molécula Diana: Fosfolipasa D.
-II Mensajero: Ac. Fosfatidico y Colina.
 Activación de los Canales Iónicos: Estos pueden ser los de Potasio y Calcio.
-Molécula Diana: Canales de Ca2+.
-II Mensajero: Ca2+.
EXPLICACIÓN
 SISTEMA ADENILCICLASA:
En el dibujo ustedes ven el agonista que puede ser una hormona, un
neurotransmisor o un fármaco, este se va a unir al receptor que está en la MP,
activando a la Proteína G estimulante, lo que va a generar la activación de la
Adenilciclasa que en presencia del ATP va a generar AMPc como segundo
mensajero, quien va a continuar llevando el mensaje activando las proteínas kinasa
hasta producir un efecto como respuesta al estímulo. Esto ocurre en el citosol de la
célula. Posteriormente la proteína kinasa sigue llevando el efecto dentro del nucléolo
celular para producir posteriormente la respuesta al estímulo.
Si por el contrario, el receptor es de tipo inhibidor se unirá entonces a una G
inhibitoria (GI) la cual va a inhibir a la ciclasa y la producción del AMPc por la célula
va a disminuir.
  SISTEMA FOSFOINOSITOSIDOS – CALCIO:
Cuya señalización utiliza el sistema: PROTEÍNA G – FOSFOLIPASA C –
PROTEÍNA KINASA C.
Como sabemos la MP, está formada por su porción lipídica, por fosfolípidos, uno de
estos es el Fosfatidilinositol (PI) el cual puede ser fosforilado a fosfatidilinositol
monofosfato (PIP) y a fosfatidilinositol difosfato (PIP2) los cuales están asociados al
calcio intracelular el cual actuará como segundo mensajero. Al acoplarse el agonista
al receptor estos van a activar a algunas proteínas del grupo G, dichas proteínas
amplifican la actividad de una enzima, que es la Fosfolipasa C, esta enzima es
específica para el fostatidilinositol difosfato fosfoinosidasa que va a generar
productor como el Linositol 1,4,5-trifosfato (IP3) y al Diacil-glicerido (DG), estos dos
son los segundos mensajeros. Tanto el IP3 es una molécula hidrofilica liberada por
el fosfatidilinositol difosfato al citosol.
Antes de continuar, quiero recordarles que la concentración libre en el citoplasma
de la célula es muy baja, unas 10.000 veces menor que la concentración que existe
en el exterior, la célula mantiene esto expulsando el catión al exterior y el secuestro
en vesículas intracelulares, ambos procesos requieren energía en forma de ATP.
El IP3 al ser liberado, este segundo mensajero, va a difundir al citosol donde se
encuentra con receptores ubicados en esas vesículas encargadas de secuestrar el
calcio, estos receptores están en el canal y al encontrarse con el IP3 se abren
permitiendo que el calcio salga de la vesícula y difunda al citoplasma de la célula y
esto hace que aumenten 3 veces, 4 veces o más veces las concentraciones en el
citoplasma celular, así el IP3 libera el calcio que lo podemos considerar como un
tercer mensajero.
En cuanto al DG es generado también por la hidrolisis del IP3, y son de naturaleza
lipídica por lo que permanecen en la membrana hasta metabolizarse. De esta
manera estimula la actividad de la proteína kinasa y son dependientes del calcio.
Antes de su activación la proteína kinasa se encuentra en el citoplasma inactiva
pero cuando aumentan las concentraciones intracelulares de calcio por el efecto
movilizador del IP3, la proteína kinasa es transferida a la membrana plasmática
donde se activa al fijarse a los fosfolípidos y esta activación la estimula los
diacilglicerol que es la DG.

PROPAGACIÓN Y AMPLIFICACIÓN DE LA SEÑAL

Aquí los segundos mensajeros no actúan directamente sino que son reconocidos
por receptores extracelulares, así como el primer mensajero, la hormona, es
reconocido por la célula a través de sus receptores. Es decir, que primero es el
reconocimiento molecular para después pasar a la acción. Hay proteínas que
reconocen al segundo mensajero participando en la propagación de la señal, lo cual
se va haciendo más y más grande.
En el citoplasma celular existe un tipo de proteínas, que son las llamadas proteínas
cinasas, las cuales fosforilan (es decir, que le añaden un fosfato) a algunas
proteínas de la célula, y al ser fosforiladas dichas proteínas van a cambiar su
actividad, unas se inhiben y otras se van a activar. Este proceso es uno de los
mecanismos moleculares de regulación de función celular más importantes, y ellos
van a participar entonces en la regulación del metabolismo, en la contracción
muscular, en la secreción de hormonas y en la proliferación celular.
RECEPTORES CON ACTIVIDAD ENZIMATICA INTRINSECA
Hay una porción de estos receptores extracelulares donde se fija el agonista y esto
va a provocar que se modifique de una manera adecuada para que la porción
intracelular de esa molécula que posee una actividad enzimática actué sobre sus
sustratos específicos. O sea, que el mismo ligando cuando se une al receptor hace
que se estimule la parte enzimática que tiene ese tipo de receptor y se active
propiamente. A este tipo de receptores pertenece: el sistema de la Guanilciclasa y
de las Quinasas que autofosforilan la propia proteína en residuos de miocina.
-Receptores con Actividad: Guanilciclasa.
-Receptores con Actividad: Fosforiladora. Estos tienen actividad de Proteína
Quinasa.
-Receptores con Actividad: Proteína Fosfatasa.
EXPLICACIÓN
 SISTEMA GUANILCICLASA Y SISTEMA OXIDO NÍTRICO (NO).
Estos dos sistemas están relacionados.

En este dibujo ven en la membrana plasmática que se encuentra el receptor con

una porción larga extracelular, por fuera de la célula, donde se fija el ligando o
antagonista, la presencia de este antagonista provocara la modificaciones
adecuadas para que la porción intracelular que está dentro de la célula, que la que
tiene la actividad enzimática, se active y actué de esta manera sobre los sustratos
específicos. Entonces estos receptores, tienen una porción extracelular, una porción
transmembranal y tienen una pequeña porción intracelular donde se encuentra en
este caso la Guanilciclasa, la cual es la encargada de formar el GMP cíclico, y este
GMPc es un segundo mensajero que abunda en numerosas células de vasos
sanguíneos, bronquios, pared intestinal, conos y bastones en los ojos, células
cerebelosas y en todas las células que fijan el péptido natriurético. Este GMPc que
viene siendo el segundo mensajero se comporta como una señal intracelular, el
capaz de actuar sobre la proteína quinasa.
El sistema óxido nitroso está muy relacionado con el sistema guanilciclasa, resulta
ser que el óxido nítrico tiene la capacidad estimular a la guanilciclasa, y las células
que contienen el óxido nitroso sintetasa que es una enzima necesaria para producir
el óxido nítrico, no son las más mismas que producen el GMPc. Es por esto que el
sistema Guanilciclasa está muy relacionado con el sistema del óxido nítrico.
-Guanilciclasa es estimulada por el Óxido Nítrico (NO).
-Otras sustancias endógenas (Bradiquinina, Glutamato, Acetil colina, Sustancia P,
Histamina) y otros exógenos como los nitratos que activan la Guanilciclasa.
 SISTEMA CON ACTIVIDAD FOSFORILADORA (RECEPTOR DE
INSULINA)
Existen otros receptores con actividad intrínseca tirosina quinasa que es el sistema
con actividad fosforiladora.
Receptores como el de la Insulina o el Factor de Crecimiento Epidérmico poseen en
su estructura actividades enzimáticas de proteína quinasa, es decir, que tienen
capacidad de fosforilar a otras proteínas.

En este dibujo observamos que el agonista en forma de dímero se une al receptor,

y se va a activar entonces la proteína tirosina quinasa, estos receptores con
actividad tirosina quinasa tienen una porción extracelular que se une al ligando, una
porción transmembranal y una porción intracelular o citoplasmática, al igual que otro
sistema de receptores. Todos estos receptores al ser activados se autofosforilan, es
decir, que un receptor fosforila a otro igual, y esto ocurre en varios lugares del
receptor. Esto es característico de este tipo de receptor. Después de fosforilarce
ellos van a adquirir una enorme afinidad por una serie de proteínas que se fijan al
receptor un enorme complejo. En el caso de estos receptores, con actividad de
proteína quinasa es que se salta el paso de la generación de segundos mensajeros,
aquí el agonista lo que hace es activar directamente una enzima fosforilante del
mismo receptor. Ejemplo de esto son los receptores de insulina, los receptores del
factor de crecimiento epidérmico, y el receptor del factor de crecimiento derivado de
las plaquetas.
OTRAS VÍAS DE SEÑALIZACIÓN:
-Receptores con Actividad de Proteínas Fosfatasas:
Enzimas que quitan el fosfato que colocan las Proteinaquinasa en las proteínas.
-Tirosinquinasa Citoplasmática (Intracelular):
Tiene un sistema de efector que no está relacionado con receptores ni con proteínas
G. Es una enzima citolítica independiente. La tirosinquinasa actúa sobre la
fosfolipasa C y por allí sigue la vía de la fosfatidilinositol.

En el dibujo observan que la enzima tirosinquinasa se encuentra en el espacio

intracelular, en el espacio citoplasmático, y que al activarse actúa directamente
sobre la fosfolipasa C, y desde allí ella va a seguir la vía del sistema de la
fosfatidilinositol. Ella no está relacionada con la activación de la proteína G.
Además de estas vías de señalización que ocurren normalmente, existen otras que
se originan de una forma patológica que son las vías de la producción del cáncer,
que son aquellas que se forman a partir de receptores que tienen actividad
mitogena, actividad genética, ellas están relacionadas con las replicaciones
celulares y factores de crecimiento mieloide. Llamados MAPKK protein quinasa
activadas por mitogenos, en este caso las proteínas G son pequeñas y son las
llamadas Ras y Rac protooncogenas, esas proteínas G pequeñas Ras o Rac están
ubicadas en la cara interna de la membrana plasmática y funcionan como
interruptores moleculares para transmitir señales intracelulares y extracelulares a
sus componentes MAPKK situadas por debajo en la cascada de la señalización.
En el dibujo tenemos que el factor de intercambio de nucleótidos de guanina (EGF),
que es el agonista, se va a unir al receptor de tirosina que el dibujo tiene las siglas
TRK, ellos van a activar a la proteína G pequeñas Ras las cuales van a
desencadenar la activación de una secuencia de proteína quinasa pero con
capacidad mitogena patológica. Inicialmente, el receptor TRK, el receptor de
tirosina, fosforila a la MAPKKK (PROTEÍNA 3 veces quinasa mitogena)
convirtiéndola en la MAPKK (PROTEÍNA 2 veces quinasa mitogena) que a su vez
se va a fosforilizar y va a producir la proteína quinasa ultima. Esta última
fosforilzación, es la que puede fosforilar sustrato citoplasmático y va a pasar al
núcleo de una manera patológica alterando los factores de transcripción genética y
así produciendo el cáncer.