EMA N°13: Virus Zoonóticos: 

 
Virus del Dengue, Virus de la Fiebre Amarilla y Hantavirus 

Definiciones 
→ ​Zoonosis=Antropozoonosis: ​enfermedad que se da en los animales, y es transmisible al
hombre en condiciones naturales.
→ ​Enzootia: ​enfermedad de una o más especies animales, que se produce habitualmente en un
territorio (“endemia” de los animales).
→ ​Epizootia: enfermedad que afecta simultáneamente un gran número de animales de la misma
especie o de especies diferentes (“epidemia” de los animales).

Zoonosis de causa viral 

- Rabia - Gripe Aviar
- Dengue - Infección por Hantavirus
- Fiebre Amarilla - Etc.
- Fiebre Hemorrágica Argentina

Las fiebres hemorrágicas son transmitidas habitualmente por arbovirus. Los Arbovirus son un grupo
de familias de virus: ​Togaviridae, Flaviviridae, Bunyaviridae ​e inclusive ​Rhabdoviridae;​ que se
transmiten por artrópodos. Dentro de la familia ​Togaviridae ​tenemos los Alfavirus, que producen
encefalitis equinas americanas, que son enfermedades virales transmitidas por mosquitos. Dentro
de los ​Flaviviridae​, tenemos a los Flavivirus, que incluyen a los virus Dengues y Virus de la Fiebre
Amarilla; también transmitidas por mosquitos. Y dentro de la familia ​Bunyaviridae ​están los
Hantavirus, que es una enfermedad transmitida por roedores.

Flavivirus - generalidades 
En la familia ​Flaviviridae ​se consideran los
Arbovirus: son los virus transmitidos por
artrópodos, que succionan sangre de un
vertebrado enfermo picando a otro vertebrado
sano. Estos virus replican en los artrópodos
sin dañarlos, y el vector se infecta de por vida.
Los Arbovirus se consideran virus ARN
positivos (más de 124 patógenos humanos).

En la imagen observamos los vectores de los

Flavivirus. Dos de los más comunes son
mosquitos del género ​Aedes​, con sus dos
especies: Aedes aegypti y​ ​Aedes albopictus,​
que transmiten fiebre amarilla y dengue. Y los
mosquitos del género ​Culex,​ que transmiten Virus West Nile, Encefalitis Japonesa, Encefalitis de
San Luis y Encefalitis del Valle de Murray.
Los Flavivirus son transmitidos por un mosquito hembra infectado que se alimenta principalmente
durante el día (primeras horas de la mañana a las últimas de la tarde). Se dice que es un mosquito
que no vuela a más de 1,3 m del piso. Vive cerca de las viviendas humanas, siendo su radio de
vuelo de 30 metros, se consideran mosquitos peridomiciliarios. En ese peridomicilio tenemos que
buscar los potenciales reservorios de huevos y de larvas, que son, básicamente, aquellos
recipientes que contengan agua estancada o no estancada y que son generalmente artificiales
(macetas, tapas de botellas de gaseosa, latas, etc.).

Los Flavivirus son termolábiles a 56°C, son sensibles a ácidos y solventes lipídicos. Producen
reacción de hemaglutinación (HA) ​in vitro,​ con glóbulos rojos de aves, inducen anticuerpos
inhibidores de la HA (herramienta diagnóstica). Hay que tener en cuenta que los flavivirus pueden
generar reacciones cruzadas entre sí, muchas veces por compartir sitios antigénicos, lo que hace la
interpretación serológica dificultosa​.
Los flavivirus son virus ARN +, monocatenarios, icosaédricos, y envueltos de 40-50 nm. En la
envoltura lipídica tiene 3 proteínas estructurales: la proteína del Core (C), de la Membrana (M), y de
la Envoltura (E); siendo esta última la proteína que induce la formación de anticuerpos
neutralizantes. Y también tiene proteínas no estructurales (NS) de gran importancia, principalmente
para dengue, para las herramientas
diagnósticas NS1 se usa en el
diagnóstico.

En la imagen de la izquierda vemos el

mecanismo de replicación de los
flavivirus, similar para todos. El ARN + del
flavivirus, una vez que entra y que se
denuda el genoma, se traduce en una
sola poliproteína que está clivada por
proteasas virales. Uno de esos
polipéptidos generados es una polimerasa
que sintetiza la cadena ARN - que va a
servir como molde para el material
genético hijo. Replican en el citoplasma,
geman en el retículo endoplasmático,
salen de la célula por exocitosis.

Clínicamente, la mayoría de las

infecciones por flavivirus son
asintomáticas. Las infecciones clínicas por Flavivirus se pueden dividir en 3 grupos:
→ Síndrome febril indiferenciado, que se conoce actualmente como fiebre dengue.
→ Enfermedad neuroinvasiva: meningitis, encefalitis, mielitis (ESL, Virus Rocío)
→ Fiebre Hemorrágica (Dengue hemorrágico/Dengue grave, Fiebre Amarilla)
Los pródromos son habitualmente inespecíficos, pero puede haber síntomas urinarios en la
encefalitis por el Virus de San Luis, o la linfadenopatía y el rash cutáneo en las infecciones por el
Virus del West Nile.

Patogenia: 
En general, la patogénesis de los flavivirus es similar para todos. Tenemos que saber buscar o
encontrar dentro de la bibliografía cuáles son las células donde replican los flavivirus: esto es
distinto para dengue y fiebre amarilla, pero en general una vez que existe la picadura por el
mosquito, la primer replicación es en las células adyacentes a la picadura o en los ganglios
linfáticos regionales. En la primer viremia, en donde se afecta principalmente el endotelio vascular,y
cualquiera de los órganos diana, ya sea macrófagos, hígado, ganglios linfáticos; se replican en
estos órganos, producen una viremia secundaria, generando una diseminación de la enfermedad.
En algunos virus, la diseminación afecta al SNC, en otros el hígado, etc.

 
Diagnóstico etiológico: 
No existe un método ideal de diagnóstico etiológico. El método ideal es aquel que, una vez que da
positivo, sabemos que tenemos la enfermedad confirmada; y cuando da negativo, podemos
descartar la enfermedad.
Dijimos previamente que tenemos reacciones cruzadas por similitud antigénica en los que son los
antígenos virales de los flavivirus. Por lo tanto, es importante saber aplicar los distintos algoritmos
diagnósticos, donde entra en juego el conocimiento de la cinética de la producción de las IgG e IgM
para ​cada una de los géneros y especies de los flavivirus​. Tenemos que saber en qué momento
aparece la IgG y la IgM.
Globalmente, tenemos una primera fase de circulación o diseminación viral o de viremia, donde
los métodos directos entran en juego. Cuando hablamos de métodos directos, hablamos,
generalmente, de métodos de biología molecular, o métodos de detección antigénica.
Posteriormente a esa fase de viremia, que dura entre 5-7 días o entre 7-10 días, empieza la fase de
producción de anticuerpos neutralizantes. Estos anticuerpos neutralizan la viremia, o sea, la
disminuyen, y es donde podríamos encontrar los anticuerpos diagnósticos. Por lo tanto, ​es de gran
importancia conocer los días de la enfermedad​. Fijarse en la Ficha de Notificación para las
Enfermedades Febriles, en uno de los apartados “Fecha de inicio de la enfermedad” que, en
general, se corresponde a la fecha de inicio de la fiebre. Si nosotros omitimos ese dato en la ficha,
el técnico de laboratorio que procese la muestra no va a saber qué hacer. Por eso es de extremada
importancia conocer los días de la enfermedad, para poder hablar de un diagnóstico adecuado de
enfermedades producidas por flavivirus. También tenemos que conocer estos días de enfermedad
para poder aplicar correctamente el uso de las muestras en la convalecencia, o sea, adecuar el
tiempo de la enfermedad para el par serológico.
Cinética de la viremia y formación de anticuerpos en infecciones por Arbovirus: 

 
En esta imagen vemos un gráfico publicado en una revista de infectología argentina, que nos
muestra la cinética de la viremia y la formación de anticuerpos en infecciones por arbovirus. En el
eje de las ordenadas encontramos el nivel de anticuerpos y la carga viral medida en unidades
formadoras por mililitro, y en el eje de las abscisas, los días de la enfermedad. Fijense en la flecha
que marca el inicio de los síntomas. ​Están diferenciadas la formación de IgG ante una infección
primaria, que está en verde, de la formación de IgG ante una infección secundaria o
reinfección. En línea punteada roja figura el aislamiento del virus en la orina, que sólo está
demostrado para infecciones por virus Zika. Es de notar que cuando hay una disminución de la
viremia, en virus Zika aumenta la eliminación en orina. Esto es consecuencia de la neutralización
que producen los anticuerpos.

Muestras biológicas representativas: 

- Suero:​ muestra biológica representativa por excelencia para las infecciones por Flavivirus.
- LCR: para cuando sospechamos encefalitis, más que nada por virus de San Luis.
- Orina: ZKV (virus Zika)
- Líquido amniótico y placenta: ZKV. Recuerden que el virus Zika produce malformaciones en
el producto de la concepción.

Epidemiología: 

En la imagen de arriba hablamos principalmente de dengue, aunque es aplicable para los otros
virus. Dengue se define como un caso probable cuando tenemos la clínica compatible y un solo IgM
positivo. No podemos hablar de infección por virus dengue con una sola determinación de IgM
positiva contra dengue, y esto es por la reactividad cruzada que tienen los flavivirus. Por eso es
importante confirmar las muestras biológicas a través de biología molecular, recordemos que en la
fase de viremia se usan antígenos o técnicas de biología molecular como la PCR; o la confirmación
en el caso de las arbovirosis son por la seroconversión de Ig medida por pruebas de neutralización
con evaluación del par serológico.

VIRUS DE LA FIEBRE AMARILLA: 

Clasificación: 
❏ Familia: Flaviviridae.
❏ Género Flavivirus.
❏ Grupo: Fiebre amarilla.
❏ Son virus transmitidos por artrópodos (arbovirus).

Historia: 
La fiebre amarilla fue la primera enfermedad que se demostró en humanos que era producida por
un virus.
Primera enfermedad que se comprobó que estaba transmitida por un artrópodo.
Primer arbovirus que pudo ser cultivado con éxito en el laboratorio.

Morfologia y caracteristicas genomicas: 

❏ Virión esférico envuelto (37-50 nm).
- Glicoproteína E1 (hemaglutinina que induce Ac neutralizantes) → protección
heterotípica.
- Proteína M de matriz.
❏ Simetría icosaédrica (cápside: proteina C).
❏ RNA monocatenario de polaridad positiva.
❏ 1 solo tipo antigénico .

Patogenia: 

Clínica: 
❏ Asintomático hasta el 50% de los casos.
❏ Periodo de incubación: 3-6 días.
 ❏ Fiebre, cefaleas, dolores musculares, postración.
❏ Complicaciones: renales (necrosis tubular, proteinuria) y hemorragicas (hemorragias en piel,
mucosas; suele haber hematemesis).
La fiebre amarilla como la mayoría de los virus transmitidos por artrópodos es importante la
duración del cuadro clínico para poder arribar al diagnóstico.
Se observa hasta que tiempo iniciado la fiebre podemos sacar muestra para diagnósticos
moleculares, que es una fase virémica de 7 días de evolución, y a partir de qué tiempo podemos
hacer diagnóstico serológico a partir de detección de IgM, que es a partir del quinto día.

Este patrón también se observa en zika y dengue.

Diagnóstico:
❏ Si la muestra es tomada rápidamente tras iniciados los síntomas:
- PCR.
- Aislamiento del virus de la fiebre amarilla.
- Detección de ag virales en tejidos a partir de inmunohistoquímica.
❏ Si la muestra es tomada tardíamente respecto al inicio de los síntomas
- IgM específica​. Con ELISA. Si la muestra da positiva hay que hacer diagnósticos
diferenciales con otros flavivirus. ¿Como? Determinación de IgM contra otros flavivirus.
Si la IgM contra los otros flavivirus da negativo se confirma la fiebre amarilla.
Reacciones cruzadas.
- Par serológico​: seroconversión en pacientes sin historia reciente de vacunación y
descartando reacciones cruzadas con otros flavivirus
● Si tomamos la muestra de suero tempranamente lo más probable es que la muestra
de negativa por lo tanto recordar tener la segunda muestra de suero para la
determinación del par serológico.
● La vacuna puede alterar el diagnóstico serológico de los pacientes.
❏ Algoritmo de confirmación:
Epidemiología: 
❏ Endémico en África, América Central y Sur.
❏ Principales zonas de riesgo en Argentina: Misiones, Formosa y todas aquellas zonas
limítrofes con Brasil, Bolivia y Paraguay.
❏ Mayor actividad enzoonotica: cuencas ríos Amazonas, Orinoco y Magdalena. Cuando
fallecen monos de causa desconocida son estudiados para fiebre amarilla. Los monos con
enfermedad confirmada nos alerta de posibilidad de desarrollo de fiebre Amarilla.
❏ Ciclos de la infección:
- Ciclo urbano: picadura de mosquito género A. aegypti. Los huéspedes son los hombres.
- Ciclo selvático: hombres hacia monos o monos a través de genero Haemagogus.
Predice riesgo de urbana.

❏ Situacion en America del Sur:

- Países afectados: Brasil, Bolivia, Colombia, Ecuador, Suriname, Perú.
- En Brasil: de 1/7/17 a 13/3/18: 920 casos confirmados con 300 orbitos.
- Tasa de letalidad: 30 (2017) a 35 (2018) %.
- En Brasil no se detectó de A. Aegypti como vector pero sí a A. Albopictus, que pica con
más avidez.
- 11 casos de fiebre amarilla en situación de viaje (4 corresponden a Argentina).
Profilaxis: 
❏ Profilaxis específica: vacuna a virus atenuada cepas 17D o 17DD → principal estrategia de
prevención y control.
❏ Eficacia del 99%.
❏ Permite la formación de Ac protectores después de 10 días de haber sido recibida la vacuna.
❏ Incluida en Calendario Nacional de Inmunizaciones en las jurisdicciones de riesgo desde
2003.
❏ Se indica a partir de los 18 meses.
❏ Indicada a viajeros a zonas de riesgo.
❏ Indicación sujeta a exigencias del Reglamento Sanitario Internacional.

Otras recomendaciones: 
❏ Si no se está vacunado o la vacuna se aplicó hace menos de 10 días, hay que evitar
picaduras de mosquito usando repelentes, ropas claras y de mangas largas y pantalones
largos.
❏ Se recomienda no permanecer en espacios abiertos durante las horas donde hay más
mosquitos: desde el atardecer hasta entrada la noche.
❏ Para evitar la reproducción de los mosquitos vaciar todos los envases que acumular agua.
❏ Los monos también se enferman de fiebre amarilla y a veces son los primeros en
enfermarse. Por eso si se encuentran monos muertos o enfermos, se debe informar al
Centro de Salud.
 
VIRUS DENGUE: 
También llamada fiebre quebrantahuesos. Es una enfermedad infecciosa aguda, producida por un
Flavivirus (Arborvirus) y transmitida por mosquitos (​Aedes aegypti​ y ​Aedes albopictus​).
El vector que transmite la enfermedad es el mosquito hembra, que es hematógena. Tiene actividad
diurna; se localiza alrededor de las viviendas (Recuerde que vuelan hasta los 30 metros
peridomicilio, e inmediaciones. Coloca sus huevos en recipientes artificiales con agua.

Inmunopatogenia​:
Existen 4 serotipos: Den 1, Den 2, Den 3 y Den 4.
Las infecciones por virus producen:
➔ Inmunidad tipo-específica (homotípica) para toda la vida para el serotipo que produjo la
enfermedad.
➔ Inmunidad cruzada (heterotípica) de corto plazo (3 a 6 meses) para el resto de los serotipos.

Actualmente se sabe que todos los serotipos pueden causar enfermedad grave y mortal.
Hay variación genética dentro de los serotipos (variación de la NS1).
Algunas variantes genéticas dentro de cada serotipo parecen ser más virulentas o tener mayor
potencial epidémico.
La infección secuencial con distintos serotipos facilita la enfermedad y su gravedad.

Ciclo urbano: 
El virus dengue se transmite de una persona enferma a un
susceptible a través de un vector. El vector que vemos en
la fotografía es el mosquito del género ​Aedes aegypti,​ que
es el principal vector actualmente en Argentina.

-Vector: ​Aedes aegypti​ (mosquito doméstico)

● De ​A. aegypti​ se aislaron los 4 serotipos.
 ● América: Ha existido en todos los países (no Canadá). Hoy tampoco en Chile y Uruguay.
● Distribución: 45° Latitud Norte (un poco más al Norte de Boston) a 35° Latitud Sur
(Chascomús). Traspasa esos límites pero se muere en invierno. El año pasado se encontró
en Bahía Blanca.
● Vuela hasta 2200 m/SNM (sobre el nivel del mar) con 17° C (Colombia).
● Temperaturas extremas: 8-41 °C.
● Huevos después de 2 o 3 días de la postura, resisten hasta -8°C por meses.
● Hábitat: Dentro y alrededor de las casas en criaderos naturales y artificiales. Recipientes
oscuros con boca ancha, a la sombra principalmente.
● Vuela: hembra adulta en peridomicilio
● Hembra pica a un enfermo, en 8-10 días elimina el virus por saliva, durante toda su vida.
● Se mantiene el virus dentro del mosquito por vía transovárica.
● Hembra pica de día, y de noche en ambientes iluminados.

Ciclo evolutivo: 
1) El virus se transmite a un ser humano por medio de la saliva del
mosquito. Comienza con la picadura del mosquito hembra
hematófago al ser humano.
2) Se replica en los órganos blanco (células mononucleares
fagocíticas). Primer replicación en el sitio de la picadura, ya sean
células del retícula endotelial o en los fibroblastos.
3) El virus infecta los leucocitos y los tejidos linfáticos
(2°replicación).
4) El virus se libera y circula en la sangre ➜ viremia. La viremia
ocurre entre 3-5 días después de la picadura. Importante para el
diagnóstico. La mayoría de los cuadros clínicos típicos de las
enfermedades por flavivirus corresponden a sobreexpresión o
sobrefuncionamiento del sistema inmunitario.
Posteriormente empezamos a encontrar anticuerpos neutralizantes,
y estos son los anticuerpos que se relacionan con las
manifestaciones graves del dengue: “shock por dengue” o
dengue hemorrágico.
5) Un segundo mosquito ingiere el virus junto con la sangre.
6) El virus se replica en la zona embrionaria del tubo digestivo del mosquito y en otros órganos,
e infecta las glándulas salivales.
7) El virus se replica en las glándulas salivales.

Mecanismos: 
➔ Daño vascular​: Invasión directa del virus en los endotelios o por acción del complemento,
citocinas e inmunocomplejos.
➔ Desregulación de coagulación​: Trombocitopenia, función plaquetaria anormal, déficit en la
producción hepática de factores de la coagulación.
➔ Desajuste inmunológico​: Inhibición de la respuesta inmunitaria, replicación viral no
controlada.
➔ Daño celular directo​: En órganos por acción viral o por respuesta inflamatoria.
Siempre la primera fase de la enfermedad, la fase relacionada con el cuadro clínico típico del virus
está relacionada con la presencia del virus en la sangre. La segunda fase es con mecanismos
inmunológicos.
Fisiopatogenia: 
*​Dengue: Ingreso del virus en la primoinfección
Esta diapositiva es para mostrar que una vez que se produce la presentación del antígeno viral en
el monocito, y a través de la liberación del TNF alfa, IL-1 e IL-12, se producen una serie de
procesos relacionados con la activación de linfocitos T principalmente los CD8+, para que
produzcan citotoxicidad, y activación de linfocitos B para la formación de anticuerpos neutralizantes.
Estos Ac evitarían la diseminación del virus a los distintos tejidos, por esto es importante: los
primeros 5 días de la enfermedad se corresponden con la replicación viral del virus dentro del
organismo. Posterior a los 5 días, empiezan a aparecer los Ac neutralizantes, por lo tanto para pedir
diagnósticos que involucren Ac tenemos que esperar que pasen 5 días desde el inicio de la
enfermedad, que en virus dengue es sinónimo del inicio de la fiebre.

*​Dengue hemorrágico: amplificación de la infección viral por Ac 

Esta diapositiva es para ver cuáles son los mecanismos que tiene el virus dengue para amplificar la
infección viral a través del mecanismo de los anticuerpos. Recuerden que hay inmunidad
heterotípica que dura entre 3-6 meses contra todos los serotipos. Una vez que hay presentación del
antígeno viral a través de los linfocitos T inicialmente citotóxicos, hay liberación de interleucinas,
pero también a través de la replicación viral dentro de las células del retículo endotelial podría haber
magnificación de la infección a través de la liberación del virus, y habría una viremia aumentada.

*​Dengue hemorrágico y Síndrome de Shock por Dengue​:

Esta última diapositiva lo que muestra es cuál es el mecanismo inmunopatogénico por el cual se
produce el dengue hemorrágico y el síndrome de Shock por dengue. Recuerden que la definición
de shock es la incapacidad de que el corazón mantenga un volumen minuto acorde a las
necesidades de los tejidos periféricos ¿Cómo ocurre en virus dengue? Hay un aumento de la
permeabilidad vascular generalmente mediado por TNF alfa e IL. cuando hay un aumento de la
permeabilidad vascular, el volumen intravascular se pierde hacia el espacio intercelular, cae la PA,
aumenta la RP, y el VM no se puede sostener.
¿Cuáles son los mecanismos por los cuales se produce la permeabilidad vascular, además del TNF
alfa y la IL? El tercer mecanismo propuesto es la activación del sistema del complemento a través
de las anafilotoxinas. El complemento activado puede producir lisis celular, y un monocito activado
puede activar el sistema hemostático disregulandolo para que produzca hemorragia. Así se
explicarían los grandes mecanismos fisiopatogénicos de lo que actualmente se conoce como
dengue grave: Shock, lisis celular y hemorragias.

Formas clínicas de la enfermedad: 

● Fiebre indiferenciada. Casi el 90% de los pacientes son asintomáticos u oligosintomáticos,
por lo que transmisión es silenciosa; es así como se desarrollan los brotes o las epidemias
● Fiebre de Dengue (DF) o dengue clásico= Actualmente “Dengue”
Se caracteriza por fiebre, cefalea, mialgias y artralgias, náuseas o vómitos, erupciones
cutáneas (exantema, eritema máculopapular que puede o no ser pruriginoso),
manifestaciones hemorrágicas (gingivorragia o leve sangrado nasal).
● Dengue hemorrágico (DH)= Actual “Dengue grave”
Ya las hemorragias cutáneas son más severas: petequias, púrpura, equimosis;
gingivorragia, epistaxis, sangrado gastrointestinal (hematemesis, melena, etc), hematuria,
metrorragia, con o sin shock.
● Síndrome de shock por Dengue (SSD)= Actual “Dengue grave”.

Cinética  de  desarrollo  de 

la enfermedad: 
 
Período prodrómico o de incubación​ de la enfermedad: 4 a 5 días post- infección.
Temperatura: la línea negra marca una curva hipertérmica.
Viremia: se relaciona bastante con la temperatura. En la curva de abajo podemos observar que la
temperatura disminuye cuando así lo hace la viremia, consecuencia de la producción de estos
anticuerpos tipo IgM neutralizantes.

Es decir que, cuando empiezan a aumentar los anticuerpos, hay una fase de defervescencia y
empiezan a aparecer los ​componentes del dengue grave​:
➔ Hemorragias
➔ Extravasación de plasma (recordar que el síndrome por shock de dengue se acompaña de
un tercer espacio y pérdida de líquido hacia los espacios extracelulares)
➔ Shock hipovolémico
➔ Distrés respiratorio
➔ CID (Coagulación Intravascular Diseminada)
Se observa también, dentro de la barra coloreada, el recuento de plaquetas; que en la fase final de
la viremia alcanza la concentración más baja, para después ir aumentando.
Estas son las manifestaciones que tenemos que tener en cuenta.
El período prodrómico se corresponde entonces con la viremia.

Puede haber malestar, escalofríos, cefaleas, dolores de espalda, de articulaciones, de músculos y

de globos oculares. El dolor retroocular es lo más frecuente.
La fiebre baja al día 5-6 post-infección y aparece el periodo de estado.

*Entre el 4to y 5to día disminuye la viremia y comienza la producción de los anticuerpos, lo cual es
de importancia para el diagnóstico de la enfermedad.

En la siguiente diapositiva se observan: el nivel de viremia, los anticuerpos IgM y los IgG en el
curso de una infección primaria y de una infección secundaria por dengue.
Las abscisas del cuadro tienen los días, tomando como referencia el día cero como inicio de los
síntomas. Hacer especial hincapié en:
1. Cómo la viremia se eleva antes del inicio de los síntomas. Esto tiene importancia
epidemiológica, debido a que las personas asintomáticas ya están transmitiendo la
enfermedad. Por eso es importante la protección contra la picadura de mosquito. Nosotros
no sabemos si vamos a desarrollar o no la enfermedad. Al haber viremia, cualquier mosquito
que pique puede expandir un brote de dengue.
2. Cómo al 5to dia del inicio de los síntomas la viremia disminuye y empieza a haber
producción o síntesis de IgM e IgG en la infección primaria.
3. Cómo en caso de una infección secundaria, es decir, una reexposición del virus del dengue
en el huésped, se eleva la IgG nuevamente.
La IgM la podemos encontrar circulando hasta, más o menos, dos meses después de la infección.
Es por eso que, una sola determinación de IgM no es confirmatoria de infección por virus dengue.
Como dijimos previamente, los flavivirus pueden tener reacciones cruzadas, que limitan el
diagnóstico serológico.  
 
Diagnóstico:  
La sospecha clínica de infección por virus dengue es un cuadro ​agudo ​de:

​FIEBRE + CEFALEA + MIALGIAS + ERUPCIÓN.

Hay varios virus que pueden producir el mismo cuadro clínico. Muchos de estos se transmiten por
mosquitos. Entonces siempre tenemos que evaluar la cuestión epidemiológica: si aparecen
mosquitos y hay aparición súbita de estos cuadros, sospechar dengue.

Una vez que tenemos el diagnóstico presuntivo, se decide tomar la muestra → Suero.
Además de las pruebas específicas de diagnóstico microbiológico, en dengue es importante el
laboratorio clínico.

→​Pruebas de laboratorio:
➢ Laboratorio clínico
○ Hemograma
■ Leucopenia
■ Plaquetopenia (≤100.000/mm​3​)
■ Hematocrito elevado: 20% o más sobre el valor normal
○ Hepatograma: ↑ transaminasas
○ Sedimento urinario: hematuria

➢ Laboratorio específico
○ Aislamiento del virus y posterior estudio de serotipo
○ Detección de anticuerpos por serología
Es importante la detección del serotipo viral para saber las condiciones de circulación viral en un
lugar determinado. La circulación de más de un serotipo viral puede predisponer para infecciones
severas, lo que se conoce normalmente como “dengue grave”.

→Toma de muestra: sangre

En condiciones de esterilidad, sin antisépticos.
Cantidad: 5-10 ml.
➢ En fase aguda (menos de 5 días del inicio de los síntomas)
○ Ag NS1 por ELISA → ya hay pruebas comerciales rápidas para la realización del
diagnóstico etiológico de virus dengue.
○ PCR → Serotipo
○ Aislamiento vial → Serotipo
Estos últimos dos quedan restringidos para los laboratorios específicos.

➢ En fase aguda-tardía (más de 5 días del inicio de los síntomas)

○ IgM ELISA → una única determinación no es diagnóstico, por posibles falsos
positivos.
○ IgG ELISA → en muestras pareadas (aguda y convaleciente). 10 a 15 días de
diferencia entre una y otra.
 El diagnóstico mediante los métodos de “fase aguda” permite hacer el diagnóstico definitivo;
mientras que cuando se trabaja con métodos inmunológicos, como en la fase aguda-tardía,,
la única forma de confirmar la enfermedad es a través de muestras pareadas de IgG.   
 
Epidemiología: 
Distribución geográfica: zonas cálidas y templadas de África, Asia, Oceanía y América. 
Personas susceptibles: 2.500.000.000 que vivimos en esas áreas.  
Fuente infección del vector = personas con viremia 
Puerta de entrada = picadura de mosquito infectado 
Puerta de salida = picadura de mosquito no infectado 
Periodicidad: ciclos cada 5 o 6 años, cuando disminuye la resistencia cruzada a otros serotipos.  
 
Cuadro:  distribución  temporal  y  geográfica  de  la 
circulación de virus dengue en Argentina 
Desde  el  año 97 hacia el año 2010 fueron aumentando 
el  número  de  provincias  con  serotipos  circulantes.  Lo 
más  importante,  después  del  brote  del  2009,  fue  la 
introducción  de  DEN-4  en  Rosario,  con  confirmación 
de casos autóctonos por ese serotipo. 
Esto  hace  que  la  Argentina  tenga  los  4  serotipos  de 
virus.  
 
Argentina  -  Brote  2009  (Enero  a  mayo,  hasta  semana 
epid. 21) 
➔ Casos autóctonos confirmados: 25.989 
➔ Casos importados confirmados: 890 
➔ Casos de dengue hemorrágico confirmados: 3 
➔ Fallecidos por dengue confirmado: 5 
➢ Serotipo viral encontrado: DEN-1 
➢ Desde 12/9 al 05/10 → DEN-1, DEN-2 y DEN-4 (en Rosario, autóctono). 
❖ Provincias involucradas: 
○ Buenos Aires  ○ La Rioja 
○ CABA  ○ Misiones 
○ Catamarca (8800 casos)  ○ Salta 
○ Chaco (11.000 casos)  ○ Santa Fe 
○ Córdoba  ○ Santiago del Estero 
○ Corrientes  ○ Tucumán 
○ Entre Ríos  ○ Formosa  sin  casos  reportados,  muy 
○ Jujuy  dudoso. 
 
Dengue: situación 2016 
Sucedió el brote más extenso. 
Hasta la semana 26 del 2016 se registraron brotes de dengue en 15 jurisdicciones.  
41.207 casos confirmados o probables autóctonos (por nexo epidemiológico o laboratorio). 
Circularon dos serotipos: 
➔ DEN-1 representó el 98% de los casos 
➔ DEN-4 tuvo una circulación de baja intensidad (Buenos Aires, Salta y Santa Fe). 
Se produjeron en ese período 10 casos fallecidos con diagnóstico de dengue.  
 
 
Situación en Argentina, Enero 2019. Boletín Integrado de Vigilancia. 

 
 
Profilaxis: 
● Organización social para controlar el vector: 
○ Descacharrado 
○ Cloración de tanques 
○ Erradicación de lugares de cría 
● Uso  de  mosquiteros y de repelentes: el repelente de mayor duración es la dietiltoluamida con 
concentración de más del 10%.  
● Fumigación:  sirve  por  períodos  cortos  (en  medio  de  un  brote).  En  general  es  poco  eficaz:  el 
vector se hace resistente y además destruye principalmente el vector adulto y no las larvas. 
● Vacunación: no hay ninguna vacuna aprobada. 
Vacuna Dengvaxia 
❖ Es la vacuna que está en estudio. 
❖ Vacuna  tetravalente,  virus  vivo  atenuado,  relacionado con la cepa 17D de la vacuna de fiebre 
amarilla. 
❖ Indicado  para  individuos entre 9 y 45 años de zonas geográficas con alta circulación de virus 
dengue. 
❖ Se  habla  de  que  el  50%  de  la  población  tiene  que  tener  anticuerpos  contra  el  virus  dengue 
para que la vacuna sea efectiva.  
❖ Eficacia del 60% para dengue y 80% para dengue grave.  
❖ La respuesta es mayor para los serotipos 3 y 4. 
❖ Esta  vacuna  fue  puesta  en  duda  por  el  Ministerio  de  Salud  de  Filipinas,  donde  han 
encontrado niños con efectos adversos posteriores a la vacunación.  
❖ Recomendación  de  la  OMS:  no  vacunar a personas que no tuvieron dengue previamente (Dic 
2017).  
❖ Como  toda  vacuna  recientemente  licenciada,  hay  que  esperar  los  estudios  definitivos  para 
poder  tomar  medidas  socio-epidemiológicas  con  respecto al dengue. Por eso, es importante 
 continuar  con  las  políticas  de  descacharrado  de  los  peridomicilios  a  la  espera  de  los 
resultados definitivos de la vacuna. 
 
HANTAVIRUS: 
● Pertenecen a la familia Bunyaviridae.
● Son virus relacionados con un reservorio en particular, en general
roedores.
● Se caracterizan por dos tipos de cuadros clínicos distintos: la fiebre
hemorrágica con síndrome renal (FHSR) en Europa y Asia; y el
síndrome cardiopulmonar por Hantavirus (SCPH) en América. Ambas
enfermedades son de notificación obligatoria.
● Los “virus sin nombre” y Andes, son los principales agentes etiológicos del SCPH en
América.

Hantavirus patógenos del mundo: 

Observamos en gris el SCPH, y en
amarillo la FHSR.

 
 
 
 
 
 
 
 
 
Generalidades de la familia Bunyaviridae: 
● ARN monocatenario trisegmentado.
● Virus envueltos con espículas de glicoproteínas G1 y G2.
● 80-120 nm.

Ciclos de replicación: 
Los ciclos de replicación de esta familia de virus
ocurre exclusivamente en el citoplasma.
En primer lugar, el virus se une a receptores
celulares e ingresa a la célula huésped por
adsorción.
Una vez que el virus se replica, y se forman los
nuevos viriones, estos emergen de la célula
huésped por brotación.

Hantavirus en Argentina:
● Los principales Hantavirus asociados a infecciones humanas en Argentina son:
- Orán.
- Lechiguanas.
- Hu39694.
- Andes (responsable del brote en El Bolsón, año 1996).
 ● Reservorio: ​ratón colilargo​.
- Elimina virus por saliva y materia fecal durante el primer mes y en orina por al menos 2
años.
- No produce efecto deletéreo sobre el reservorio.

● Distribución geográfica:
- Los reservorios cambian para las distintas regiones.

● Al Oligoryzomis se lo conoce como colilargo, pudiendo la cola superar el tamaño del cuerpo.

 
Transmisión: 
La transmisión de los Hantavirus es igual para aquellos virus que producen FHSR o SCPH. Pero la
subfamilia a la que pertenece el roedor transmisor, determina qué enfermedad se va a producir
(todos de la familia Muridae).
 - Roedores de la subfamilia Sigmodontinae: transmiten el Hantavirus, provocando el síndrome
cardiopulmonar por Hantavirus (SCPH).
- Roedores de la subfamilias Murinae y Arvicolinae (“roedores del viejo mundo”): transmiten el
Hantavirus, pero provocan la fiebre hemorrágica con síndrome renal (FHSR).

El roedor elimina el virus a través de la saliva, orina y heces. Así, cuando se producen aerosoles o
mordeduras (raros casos), se produce el contagio de otros roedores por vía horizontal. Cuando el
humano (huésped accidental) entra en contacto con estos aerosoles (o por mordeduras), se
produce el contagio.
Se describió el contagio interhumano por microgotas salivales, pero solo en el caso del Hantavirus
genotipo Andes (brote de El Bolsón).

Epidemiología: 
● Mayor riesgo de contagio​: pobladores rurales, camioneros, guardaparques y recolectores de
residuos de sectores rurales donde habita el reservorio; turistas, acampantes y pescadores
que ocupan cabañas que han permanecido cerradas o refugios en áreas con evidencia de
roedores; y convivientes, familiares directos de la persona enferma y agentes de salud que
no hayan tomado adecuada protección.
● Vías de transmisión​: inhalación, ingesta de alimentos contaminados, contacto heridas o
mucosas, transplacentaria y contacto persona a persona (solo el genotipo Andes). Por
mordeduras de roedor también se puede producir el contagio, pero es menos frecuente.

Patogenia del Síndrome Cardiopulmonar por Hantavirus (SCPH): 

- Órgano blanco: células endoteliales. Predominantemente, las de los capilares pulmonares.
- Disfunción: al infectarse las células, se produce un aumento excesivo de la permeabilidad
capilar, lo que se conoce como síndrome de fuga capilar. Se produce un pasaje de líquido
con alto contenido proteico hacia el espacio alveolar.
- El origen de este aumento de la permeabilidad, estaría mediado por mecanismos inmunes
(hay presencia de LT CD8+), ya que se sabe que hay un empeoramiento de la
sintomatología cuando se empiezan a producir anticuerpos; a su vez, se sabe, a través de
necropsias de pulmones de pacientes que fallecen por Hantavirus, que encontramos LT
CD8+ en la anatomía patológica. También se cree que el aumento de la permeabilidad está
mediado por distintos mediadores químicos (como TNF-alfa, IL-1, IL-2 y óxido nítrico).
- No hay cambios citopáticos in vitro y no hay mucha necrosis en los pulmones de personas
afectadas por Hantavirus.
- El shock cardiogénico que se produce es un componente importante del cuadro clínico. Se
trata de una insuficiencia cardiaca y también estaría inducido por las IL-1 e IL-2.

Patrones clínicos que puede producir: 

● Síndromes febriles inespecíficos: más frecuente.
● Síndrome cardiopulmonar (SCPH): en América, se ve en un 50% de los pacientes.
● Fiebre hemorrágica con síndrome renal (FHSR): en Europa y Asia, se ve en un 10-20%.
● Fiebre hemorrágica con compromiso neurológico.

Si existiesen esos patrones de fiebre hemorrágica en Argentina, deberíamos diferenciarlo de la

fiebre hemorrágica Argentina producida por virus de la familia Arenaviridae.
Progresión del SCPH: 
Tenemos un primer periodo, periodo prodrómico, en el cual predomina la fiebre que se acompaña
con cefalea, dolor abdominal, náuseas o vómitos. Puede durar hasta una semana. Este síndrome
febril, a diferencia de los diagnósticos diferenciales (como virus Influenza), no se acompaña de tos
ni síntomas de vía aérea superior. En los últimos días del síndrome febril aparece aparece un
hallazgo bastante típico que es la plaquetopenia (nivel bajo de plaquetas en sangre), lo que nos
estaría indicando que va a comenzar la siguiente fase.
En la fase cardiopulmonar, el comportamiento clínico es un edema agudo de pulmón acompañado
de shock cardiogénico. Recordar que los Hantavirus no son líticos, sino que producen una
alteración de la funcionalidad de las células endoteliales de los capilares pulmonares. En el
laboratorio vamos a encontrar plaquetopenia, hemoconcentración (aumento del hematocrito) como
consecuencia de la trasvasación de plasma desde el espacio intravascular hacia el espacio
alveolar; también puede observarse aumento de la TGP y de la LDH.
Por último, si sobreviven al síndrome cardiopulmonar, comienza la fase de convalecencia,
caracterizada por una gran diuresis, permitiendo al paciente eliminar el exceso de líquido ubicado
dentro del espacio alveolar.

Diagnóstico específico: 
En primer lugar, necesitamos muestras biológicas representativas:
1. Sangre sin anticoagulante.
2. Suero y coágulo.
3. Tejidos biológicos.
Las primeras dos muestras pueden estar separadas por 30 días (importante el par serológico).

Estudios:
a. Serología: detección de anticuerpos específicos IgM o seroconversión de IgG por ELISA.
(importante).
- IgM: entre 1-3 días después del inicio de los síntomas, y se puede detectar durante 30
días.
- IgG: aparecen luego de la IgM y permanecen por periodos prolongados.
b. Detección del ​genoma viral​ por RT-PCR en suero/coágulo y/u órganos.
- Resultado positivo hasta los 7-10 días del comienzo de los síntomas. Esto es importante,
porque si la fase prodrómica dura una semana, tendríamos 3 días para darnos cuenta,
durante la fase cardiopulmonar, para solicitar las técnicas genéticas.
- Puedo determinar el genotipo del virus.
c. Inmunohistoquímica:​ en órganos de autopsia.
Prevención: 
Consiste en el control de los roedores:
- Mantener la vivienda limpia.
- Evitar que los roedores entren o hagan nidos dentro de las casas.
- Colocar las huertas y leñas lejos del hogar, ventilar los galpones antes de limpiarlos (durante
20 minutos - 1 hora). Tratar de no limpiar con trapo seco o escoba, sino con trapo húmedo.
- Acampar lejos de malezas y basurales.
- No dormir directamente sobre el suelo.