Tuberculosis (1) Español

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Tuberculosis
Madhukar Pai1,2, Marcel A. Behr1, David Dowdy3, Keertan Dheda4, Maziar Divangahi1, Catharina C. Boehme5, Ann Ginsberg6,
Soumya Swaminathan7, Melvin Spigelman8 , Haileyesus Getahun9, Dick Menzies1 y Mario Raviglione9
Resumen | La tuberculosis (TB) es una enfermedad infecciosa transmitida por el aire causada por organismos del complejo
Mycobacterium tuberculosis . Aunque es principalmente un patógeno pulmonar, M. tuberculosis puede causar enfermedades en
casi cualquier parte del cuerpo. La infección por M. tuberculosis puede evolucionar desde la contención en el huésped, en el
que las bacterias se aíslan dentro de granulomas (infección de tuberculosis latente), hasta un estado contagioso, en el que el
paciente mostrará síntomas que pueden incluir tos, fiebre, sudores nocturnos y peso. pérdida.
Sólo la tuberculosis pulmonar activa es contagiosa. En muchos países de ingresos bajos y medios, la tuberculosis
sigue siendo una causa importante de morbilidad y mortalidad, y la tuberculosis resistente a los medicamentos es una preocupación
importante en muchos entornos. Aunque se han desarrollado varios métodos de diagnóstico de tuberculosis nuevos, incluidas pruebas
moleculares rápidas, se necesitan pruebas más sencillas en el lugar de atención. El tratamiento suele requerir un ciclo prolongado
de múltiples antimicrobianos, lo que estimula los esfuerzos por desarrollar regímenes farmacológicos más cortos. Aunque la
vacuna Bacillus CalmetteGuérin (BCG) se utiliza en todo el mundo, principalmente para prevenir la tuberculosis potencialmente
mortal en lactantes y niños pequeños, ha sido ineficaz para controlar la epidemia mundial de tuberculosis. Por lo tanto, se están
realizando esfuerzos para desarrollar vacunas más nuevas con mayor eficacia. Se necesitan nuevas herramientas, así
como una mejor implementación y financiación de programas, para poner fin a la epidemia mundial de tuberculosis para 2035.
En 1882, Robert Koch descubrió el agente causante de la tuberculosis como M. tuberculosis resistente al menos a isoniazida y
(TB), una enfermedad infecciosa transmitida por el aire causada por rifampicina: es una entidad bien reconocida que se ha notificado en
organismos del Mycobacterium tuberculosis. prácticamente todos los países1 . La tuberculosis ampliamente
complejo. En 2016, la tuberculosis sigue siendo una causa importante resistente a los medicamentos, que causa manifestaciones aún más
de morbilidad y mortalidad, principalmente en los países de ingresos graves, no sólo es resistente a la isoniazida y la rifampicina, sino
bajos y medios1 . también a cualquier fluoroquinolona y a cualquiera de los tres
Aunque es principalmente un patógeno pulmonar, M. tuberculosis aminoglucósidos inyectables de segunda línea.
puede causar enfermedades en todo el cuerpo. Las opciones diagnósticas y terapéuticas varían para la LTBI y la
Además, la tuberculosis puede presentarse como un espectro dinámico, tuberculosis activa, y para la tuberculosis sensible y resistente a los
desde una infección asintomática hasta una enfermedad potencialmente medicamentos.
mortal2,3 (FIG. 1). Desde una perspectiva clínica y de salud pública, En este Manual, analizamos la epidemiología, la microbiología, la
los pacientes con tuberculosis se clasifican pragmáticamente en inmunología, la patogénesis, el diagnóstico, el tratamiento y la
infección de tuberculosis latente (ITBL), que es un estado asintomático prevención de la infección por M. tuberculosis y la tuberculosis, incluida
y no transmisible, o enfermedad de tuberculosis activa, que es la tuberculosis resistente a los medicamentos, la tuberculosis infantil y
transmisible (en la tuberculosis pulmonar activa) y para los cuales se la tuberculosis asociada al VIH. También revisamos la cartera de nuevos
pueden utilizar diagnósticos moleculares o basados en cultivos. Los diagnósticos, vacunas y medicamentos, brindamos una descripción
pacientes con enfermedad de tuberculosis activa experimentan síntomas general de la Estrategia Fin a la Tuberculosis y resumimos las
generales, como fiebre, fatiga, falta de apetito y pérdida de peso, y prioridades clave de investigación.
aquellos con enfermedad pulmonar pueden tener tos persistente y
Correspondencia al diputado
Centro Internacional de hemoptisis (tos con sangre) en la enfermedad avanzada. Sin embargo, Epidemiología
Tuberculosis McGill, algunos pacientes con enfermedad activa con cultivo positivo pueden Según la OMS, en 2014 se estima que 9,6 millones de personas
Universidad McGill, 1020 ser asintomáticos y se describen mejor como pacientes con TB desarrollaron la enfermedad de tuberculosis activa, de las cuales 1,5
Pine Avenue West,
subclínica2,3 (FIG. 1). millones murieron1 . La carga de la tuberculosis está distribuida de
Montreal, Québec, Québec H3A 1A2, Canadá.
madhukar.pai@mcgill.ca El tratamiento estándar para la tuberculosis comprende cuatro manera heterogénea (FIG. 2). Por ejemplo, la incidencia de tuberculosis
antimicrobianos de primera línea: isoniazida, rifampicina, pirazinamida es >250 veces mayor en Sudáfrica (834 casos por 100.000 habitantes
Número de artículo: 16076
doi:10.1038/nrdp.2016.76 y etambutol. Puede ocurrir resistencia a todos los medicamentos. por año) que en los Estados Unidos (3 casos por 100.000 habitantes
Publicado en línea el 27 de octubre de 2016 De hecho, la tuberculosis multirresistente (TBMDR), definida por año)1 . Tasas de desarrollo
RESEÑAS DE NATURALEZA | PRIMERES DE ENFERMEDADES VOLUMEN 2 | 2016 | 1
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Direcciones de autor a lo largo de su vida18. En muchos entornos, hasta el 50% de todas las
personas con tuberculosis activa con cultivo positivo no presentan tos
1 McGill International TB Centre, McGill University, 1020 Pine Avenue West, Montreal, Québec, Québec H3A productiva prolongada (que produce flema o moco), y al menos el 25% no
1A2, Canadá.
2 presenta ningún síntoma19. Por tanto, la progresión de LTBI a tuberculosis
Centro Manipal McGill de Enfermedades Infecciosas, Universidad de Manipal, Manipal, India.
3 activa puede ser clínicamente sutil, a pesar de que los individuos con
Escuela de Salud Pública Johns Hopkins Bloomberg, Baltimore, Maryland, EE.UU.
tuberculosis subclínica pueden transmitir el organismo a otros20.
4 División de Neumología e Instituto del Pulmón de la UCT, Departamento de Medicina, Universidad de Ciudad del
Cabo, Ciudad del Cabo, Sudáfrica.
5 Fundación para Nuevos Diagnósticos Innovadores (FIND), Ginebra, Suiza.
6
Aeras, Rockville, Maryland, Estados Unidos. Las tendencias en la epidemiología de la tuberculosis revelan marcadas
7 Consejo Indio de Investigaciones Médicas, Nueva Delhi, India. disparidades. De 1900 a 1980, las muertes relacionadas con la tuberculosis
8 Alianza Mundial para el Desarrollo de Medicamentos contra la Tuberculosis, Nueva York, Nueva York, EE.UU. en Europa occidental y Estados Unidos se redujeron >100 veces21.
9 Programa Mundial contra la Tuberculosis, OMS, Ginebra, Suiza. Como gran parte de esta disminución se produjo antes del descubrimiento de
medicamentos eficaces contra la tuberculosis, en general se piensa que gran
parte de esta disminución se debió a mejoras generales en las condiciones
la enfermedad por tuberculosis activa es muy elevada en los lactantes higiénicas y socioeconómicas. Sin embargo, el progreso en la mayoría de los
expuestos, pero mucho menor en los niños de 2 a 10 años de edad; Luego, el entornos con alta carga ha sido mucho más lento. La actual tasa mundial de
riesgo aumenta durante la adolescencia y se estabiliza alrededor de los 25 disminución de inci
años, permaneciendo alto durante toda la vida adulta4. La incidencia de la La dencia es sólo de alrededor del 1,5% anual1. Se han observado avances
enfermedad de tuberculosis activa es aproximadamente dos veces mayor en más rápidos en ciertas áreas; por ejemplo, China redujo a la mitad su
hombres que en mujeres5 , y aproximadamente el 10% de prevalencia de tuberculosis activa y redujo la mortalidad relacionada con la
todos los casos nuevos en todo el mundo ocurren en niños6. tuberculosis en aproximadamente un 80% durante un período de 20 años
Entre los principales factores de riesgo conocidos de tuberculosis, la (19902010)22. Por el contrario, la incidencia de la enfermedad de tuberculosis
infección por VIH es el más fuerte7; El 12% de todos los nuevos casos activos activa aumentó durante el mismo período en África, principalmente debido al
de tuberculosis y el 25% de todas las muertes relacionadas con la tuberculosis efecto de la epidemia de VIH1. Se estima que los tratamientos para la
ocurren en personas VIH positivas. La mayoría (75%) de los casos y muertes tuberculosis salvaron >43 millones de vidas entre 2000 y 2014; Sin embargo,
por tuberculosis activa asociada al VIH ocurren en la OMS estima que más de un tercio de todas las personas
África8. De hecho, una revisión sistemática mostró que la enfermedad de

tuberculosis activa era la principal causa de hospitalización entre adultos (18%) quienes desarrollan la enfermedad de tuberculosis activa nunca son
y niños (10%) infectados por el VIH9. diagnosticados ni notificados a las autoridades de salud pública, basándose
La mortalidad hospitalaria relacionada con la tuberculosis fue del 25% entre en la diferencia entre los casos estimados y notificados: estos
los adultos y del 30% entre los niños con infección por VIH9. "Los 3,6 millones que faltan" constituyen un desafío importante en los esfuerzos
Sin embargo, como las personas VIH positivas representan sólo el 0,5% de la en curso para controlar la tuberculosis1.
población mundial, otros factores de riesgo son responsables de la fracción La aparición de resistencia a los medicamentos es una preocupación
restante de los casos de tuberculosis en la población general. Por ejemplo, importante y su distribución es particularmente heterogénea.
con todas las debidas limitaciones de dichos análisis, incluida la necesidad de A nivel mundial, se estima que la prevalencia de la tuberculosis multirresistente
asumir una relación causal y la falta de precisión, se estima que el 27% de los es del 5% (3,5% en casos nuevos de enfermedad de tuberculosis activa y
casos de tuberculosis en todo el mundo son atribuibles a la desnutrición y la 20,5% en casos previamente tratados), pero esta prevalencia varía desde
desnutrición. aproximadamente el 1% en muchos países del África subsahariana, Europa y
22% a la contaminación del aire interior10. Otros factores de riesgo de América del Norte a >20% en áreas de la antigua Unión Soviética, como
tuberculosis incluyen diabetes mellitus tipo 211, consumo excesivo de alcohol12 Azerbaiyán, Bielorrusia, Kirguistán y Moldavia23. En los últimos años ha sido
(ambos aproximadamente triplican el riesgo de tuberculosis) y fumar (que especialmente preocupante el problema de la tuberculosis resistente a los
duplica el riesgo)13. Por lo tanto, abordar estos determinantes sociales y medicamentos en China (donde una cuarta parte de todos los casos activos
conductuales podría ayudar a ampliar el paradigma biomédico actual para el de tuberculosis son resistentes a la isoniazida o a la isoniazida).
control de la tuberculosis10.
La historia natural de la tuberculosis se define por su vía de transmisión rifampicina)24 y la India (que ha sido testigo de la aparición de las
aérea y la diversidad de sus manifestaciones clínicas (FIG. 1). En comparación denominadas cepas totalmente resistentes a los medicamentos)25.
con agentes infecciosos como el virus del sarampión y el virus de la varicela Dentro de cada país, la prevalencia de la tuberculosis multirresistente puede
zóster, M. tuberculosis no es altamente infeccioso (un individuo infectado variar en un factor ≥10 (REF. 26) a nivel de subdistrito; Dentro de las ciudades,
promedio puede infectar de 3 a 10 personas por año14, de las cuales sólo la incidencia per cápita de tuberculosis MDR puede variar casi 100 veces27
una minoría progresará a la enfermedad de tuberculosis activa). Sin embargo, de un centro de salud a otro. Se estima que la mayoría de los casos de TB
entre las personas con enfermedad de tuberculosis activa, la duración MDR reflejan
promedio de la infecciosidad (según se infiere de la relación entre incidencia y transmisión en lugar de adquisición inicial28. Por lo tanto, una alta prioridad
prevalencia) es >1 año en muchos entornos con alta carga15. La tuberculosis para la respuesta a la tuberculosis resistente a los medicamentos es identificar
también suele ser mortal; en ausencia de tratamiento, aproximadamente el y atacar los "puntos críticos" de transmisión de la tuberculosis multirresistente29.
50% de las personas que desarrollan la enfermedad de tuberculosis activa
sucumbirán a ella16. Mecanismos/fisiopatología
Microbiología
Entre el 5 % y el 15 % de las personas infectadas con M. tuberculosis La transmisión continua de la infección por M. tuberculosis30 y la reactivación
progresarán (en un plazo de meses a algunos años) a la enfermedad de de la LTBI31 son responsables globalmente de la enfermedad de tuberculosis.
tuberculosis activa17 , mientras que el resto mantiene un La mayoría de los casos de tuberculosis se atribuyen a M. tuberculosis (en
riesgo persistente de desarrollar tuberculosis activa sentido estricto) o al organismo estrechamente relacionado.
2 | 2016 | VOLUMEN 2 www.nature.com/nrdp
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Mycobacterium africanum; una minoría de casos se debe a humanos, la resistencia a los medicamentos y la mortalidad en un
miembros zoonóticos del complejo M. tuberculosis, como modelo experimental34 se han relacionado con cepas específicas,
Mycobacterium bovis o Mycobacterium caprae32. M. tuberculosis los hallazgos fueron inconsistentes entre los estudios, lo que
no tiene ningún reservorio ambiental conocido; los humanos son cuestiona su traducción inmediata a la atención clínica. Además,
su único reservorio conocido33. Por tanto, M. tuberculosis es a la las interacciones entre el huésped y M. tuberculosis son
vez un patógeno y un simbionte, lo que tiene implicaciones para complejo. Por lo tanto, el estudio de los factores de virulencia de
nuestra comprensión de las interacciones huéspedpatógeno. M. tuberculosis en ausencia de determinantes de susceptibilidad
del huésped puede oscurecer las interacciones sinérgicas. Por
Interacciones huéspedpatógeno. Los estudios genómicos han ejemplo, una interacción huéspedpatógeno específica podría
demostrado una variabilidad genética sustancial entre aislamientos explicar por qué las cepas del linaje de Asia oriental son altamente
de todo el mundo (varios miles de polimorfismos de un solo infecciosas y patógenas en las poblaciones asiáticas36 pero tienen
nucleótido en un genoma de 4,4 millones de pares de bases), lo una presentación clínica y epidemiológica normal cuando se
que refleja una deriva genética acumulada asociada con patrones importan a Canadá37 o Suiza38. Por el contrario, cepas que, según
de migración humana o una patogenicidad variable de diferentes la caracterización genómica y de laboratorio, no son llamativas,
linajes34. Se ha propuesto que existen cepas hipervirulentas, pueden asociarse con brotes en el contexto social y epidemiológico
basándose en estudios epidemiológicos. De ser cierto, el estudio apropiado39.
genómico de dichas cepas podría descubrir factores de virulencia
específicos del linaje35
que en última instancia se puede utilizar para priorizar la atención Virulencia. Dado que el riesgo de progresión de LTBI a enfermedad
al paciente y las decisiones de control de infecciones. Aunque de tuberculosis activa es mucho mayor que el riesgo de desarrollar
varios atributos de M. tuberculosis, incluida una mayor transmisibilidad en
la enfermedad por la vacuna viva.
Infección eliminada tuberculosis latente Subclínica Activo

infección enfermedad de tuberculosis enfermedad de tuberculosis
Con respuesta o Con adquirido
inmune innata* respuesta inmune
Tuberculosis
micobacteriana
granuloma
Pulmón
Corazón
TST Negativo Positivo Positivo Positivo Generalmente positivo
IGRA Negativo Positivo Positivo Positivo Generalmente positivo
Cultura Negativo Negativo Negativo intermitentemente positivo Positivo
frotis de esputo Negativo Negativo Negativo Generalmente negativo Positivo o negativo
Infeccioso No No No Esporádicamente Sí
Síntomas Ninguno Ninguno Ninguno Leve o ninguno De leve a grave
Tratamiento preferido Ninguno Ninguno Terapia preventiva Terapia multimedicamentosa Terapia multimedicamentosa
Figura 1 | El espectro de la tuberculosis: desde Mycobacterium tuberculosis Estado quiescente o latente que puede detectarse como TST positivo
| Cebadores o IGRA Nature Reviews
de enfermedades
infección a enfermedad de tuberculosis activa (pulmonar). Aunque la enfermedad de tuberculosis resultados; Estas pruebas provocan respuestas de células T contra antígenos de M. tuberculosis .
(TB) puede verse como un continuo dinámico desde la infección por Mycobacterium tuberculosis Estos pacientes se beneficiarían de recibir uno de los regímenes terapéuticos preventivos de la
hasta la enfermedad infecciosa activa, los pacientes se clasifican en infección de tuberculosis LTBI recomendados (principalmente 6 a 9 meses de isoniazida).
latente (LTBI) o enfermedad de tuberculosis activa para simplificar en entornos clínicos y de salud Es posible que los pacientes con tuberculosis subclínica no informen síntomas, pero el cultivo
pública. Los individuos pueden avanzar o revertir posiciones, dependiendo de los cambios en la será positivo (pero generalmente la baciloscopia será negativa debido a la baja carga bacilar).
inmunidad del huésped y las comorbilidades. Los pacientes con enfermedad de tuberculosis activa experimentan síntomas como tos, fiebre y
La exposición a M. tuberculosis puede resultar en la eliminación del patógeno, ya sea debido a pérdida de peso, y el diagnóstico generalmente puede confirmarse con frotis de esputo, cultivo y
respuestas inmunes innatas o debido a la inmunidad adquirida de las células T. Las personas que pruebas moleculares. Los pacientes con enfermedad de tuberculosis activa a veces pueden tener
han eliminado la infección a través de respuestas inmunes innatas o respuestas inmunes resultados negativos en la TST o en la IGRA debido a la anergia inducida por la enfermedad
adquiridas sin preparación o memoria de células T (indicadas por *) pueden tener resultados misma o a la supresión inmune causada por condiciones comórbidas, como la infección por VIH
negativos en la prueba cutánea de tuberculina (TST) o en el ensayo de liberación de interferónγ o la desnutrición. Las personas con enfermedad de tuberculosis subclínica o activa deben recibir
(IGRA). Algunas personas eliminarán el patógeno, pero conservarán una fuerte respuesta de uno de los regímenes de tratamiento recomendados para la enfermedad de tuberculosis activa,
células T de memoria y darán positivo en la TST o la IGRA. Estas personas no se beneficiarán que consisten en una fase intensiva con cuatro fármacos, seguida de una fase de continuación
del tratamiento de la LTBI. Si el patógeno no se elimina, las bacterias persisten en un más larga con dos fármacos.
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Nuevo estimado
Casos de tuberculosis (pulmonar
y extrapulmonar)
por 100.000
habitantes por año
0–9,9
1019
20–49
50–124
125299
300–499
≥500
Sin datos
No aplica
Figura 2 | Incidencia global de enfermedad de tuberculosis activa (pulmonar y extrapulmonar). Los países de altos ingresos, incluida la mayoría de los países
de Europa occidental, Canadá, Estados Unidos, Australia y Nueva Zelanda, tienen las tasas más bajas de Nature Reviews | Cebadores de
enfermedades
enfermedad de tuberculosis (TB) activa, típicamente <10 casos por 100.000 habitantes por año. Por el contrario, los países de bajos ingresos
tienen tasas más altas de tuberculosis. Los datos para basar estas estimaciones se obtuvieron mediante una combinación de notificaciones de
casos con opinión de expertos, encuestas de prevalencia, notificaciones de casos con ajuste estándar y metodologías de capturarecaptura.
Reimpreso del Informe Mundial sobre la Tuberculosis 2015, 20.ª edición, Organización Mundial de la Salud, 18, figura 2.6, Copyright (2015).
cepa, M. bovis Bacillus CalmetteGuérin (BCG), se deduce que ha provocado una reconsideración de la primacía de ESX1 en
las diferencias genómicas entre M. tubercu losis y BCG pueden la virulencia de M. tuberculosis. Es decir, se cree que ESX1 es
usarse para buscar la base de necesario, pero no el único responsable, de la virulencia total de
virulencia atenuada40. De hecho, las comparaciones genómicas M. tuberculosis47. Una mejor comprensión de lo que diferencia a
descubrieron varias diferencias, en particular la región de M. tuberculosis de otras micobacterias podría proporcionar
diferencia 1 (RD1)40–42, que ayudan a explicar por qué la información sobre los mecanismos patogénicos de la enfermedad
vacuna se puede administrar a millones de recién nacidos cada de tuberculosis activa y objetivos para nuevos diagnósticos y
año con un bajo riesgo de progresión a la enfermedad. vacunas.
RD1 contiene genes que codifican un sistema de secreción
bacteriana, conocido como sistema de secreción ESX143. LTBI
Una vez que los macrófagos del huésped han internalizado las La exposición a M. tuberculosis conduce a dos resultados
bacterias en un fago, el sistema de secreción ESX1 media la generales: eliminación o persistencia del patógeno. En el primer
entrega de productos bacterianos al citoplasma de los macrófagos caso, el patógeno se elimina debido a respuestas inmunes
(ver más abajo)44. A nivel translacional, la ausencia de RD1 en innatas (en este caso, las pruebas cutáneas de tuberculina (TST)
las cepas BCG permitió el desarrollo de ensayos inmunológicos o los ensayos de liberación de interferónγ (IFNγ) (IGRA) pueden
para distinguir la respuesta del huésped a la infección por M. ser negativos) o debido a respuestas inmunes adaptativas (en
tuberculosis de la respuesta causada por la vacuna BCG en cuyo caso, las TST y los IGRA podrían ser positivos o
(BCGosis)45. Debido a que muchas micobacterias no negativos, dependiendo de si se han preparado las respuestas
tuberculosas también carecen de RD1, estos ensayos también de las células T de memoria)2,3 (FIG. 1).
ayudan a distinguir la infección por M. tuberculosis de la infección Independientemente de cómo se elimine el patógeno, este
por micobacterias ambientales que se encuentran comúnmente, individuo no se beneficiará de la terapia LTBI. Desde hace tiempo
como Mycobacterium avium45. se reconoce que, incluso entre los contactos domésticos
cercanos de pacientes con tuberculosis, casi la mitad de las
Aunque el sistema de secreción ESX1 desempeña un papel personas expuestas tienen resultados negativos en la PT48. El
importante en la patogénesis de la enfermedad de tuberculosis hallazgo de que existe una predisposición genética a permanecer
activa, la demostración de que los antígenos ESX1 se conservan persistentemente negativo en la TST a pesar de una amplia
en unas pocas micobacterias no tuberculosas46 (por ejemplo, exposición proporciona una posible explicación de por qué
Mycobacterium kansasii y Mycobacterium marinum) algunas personas son naturalmente resistentes a la TB49.
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Sin embargo, si no se elimina la infección por M. Por inhalación, M. tuberculosis se traslada al tracto respiratorio
tuberculosis, el patógeno puede persistir en un estado latente inferior, donde encuentra macrófagos alveolares, que son el
o inactivo y, típicamente, el individuo desarrollará resultados tipo de célula dominante que infecta M. tuber culosis (FIG. 3).
positivos de TST e IGRA (pero ningún síntoma). Este individuo Estas células internalizan las bacterias mediante fagocitosis
probablemente se beneficiaría de la terapia LTBI. mediada por receptores, y numerosos receptores diferentes
Desafortunadamente, un resultado positivo de TST o IGRA no contribuyen a este proceso. Este proceso se había estudiado
implica automáticamente LTBI, ya que las personas que durante mucho tiempo sin tener en cuenta el microambiente
eliminan la infección con éxito aún pueden tener TST o IGRA presente en el alvéolo.
positivos debido a las respuestas de las células T de Los surfactantes, que abundan en el líquido que recubre el
memoria2,3 . Este hallazgo explica en parte el bajo valor epitelio, podrían tener un papel importante en esta interacción
predictivo (pronóstico) de las PT y los IGRA50. inicial huéspedpatógeno52. Por ejemplo, la proteína D
tensioactiva puede prevenir la fagocitosis de M. tuberculosis
Inmunología. Nuestro conocimiento de la fase temprana de la por parte de los macrófagos alveolares53.
infección por M. tuberculosis en humanos es muy limitado, pero Una vez internalizada, M. tuberculosis bloquea activamente
los estudios experimentales en pequeños mamíferos (como la fusión del fagosoma con el lisosoma, asegurando su
ratones, cobayas y conejos) y primates no humanos han supervivencia54. Luego, a través de la actividad del sistema
ayudado sustancialmente a identificar la importancia de los de secreción ESX1, M. tuberculosis puede alterar la membrana
eventos tempranos durante la fase primaria. infección51. La vía fagosómica, provocando la liberación de productos bacterianos,
de entrada de M. tuberculosis es a través del tracto respiratorio; siguiente
incluido el ADN de las micobacterias, en los macrófagos.
una infección latente Alveolar Pulmón
espacio
parénquima
intersticial
Alvéolo
macrófago célula T
célula B
Tuberculosis
micobacteriana
fagosoma
Ramificado
celúla granuloma
Alveolar
Migración a la
macrófago ganglios linfáticos para Epitelial
monocito cebado de células T celúla
b Enfermedad activa
granuloma
Linfa
nodo
Infectado
ganglio linfático
Figura 3 | Infección por Mycobacterium tuberculosis . un | La infección comienza cuando cebado. Este evento conduce al reclutamiento de células inmunes, incluidas Nature Reviews
| Cebadores de enfermedades
Mycobacterium tuberculosis ingresa a los pulmones por inhalación, alcanza el espacio células T y células B, al parénquima pulmonar para formar un granuloma. segundo | Las
alveolar y se encuentra con los macrófagos alveolares residentes. Si esta primera línea bacterias se replican dentro del granuloma en crecimiento. Si la carga bacteriana se
de defensa no logra eliminar la bacteria, M. tuberculosis invade el tejido intersticial del vuelve demasiado grande, el granuloma no podrá contener la infección75 y las bacterias
pulmón, ya sea porque las bacterias infectan directamente el epitelio alveolar o porque eventualmente se diseminarán a otros órganos, incluido el cerebro.
los macrófagos alveolares infectados migran al parénquima pulmonar. Posteriormente, En esta fase, las bacterias pueden ingresar al torrente sanguíneo o volver a ingresar al
las células dendríticas o los monocitos inflamatorios transportan M. tuberculosis a los tracto respiratorio para ser liberadas; el huésped infectado ahora es infeccioso,
ganglios linfáticos pulmonares para las células T. sintomático y se dice que tiene la enfermedad de tuberculosis activa.
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citosol; También es posible que se encuentren algunas bacterias en infección: desde la perspectiva del huésped, el granuloma es una
el citosol en los días siguientes55,56. Las ventajas de entregar "prisión" bacteriana con el potencial de "aislar" la infección del resto
productos bacterianos al citosol son un área activa de investigación57,58; del cuerpo; sin embargo, desde la perspectiva bacteriana, es una
una posibilidad es que la activación de la vía de vigilancia citosólica, colección creciente de células fagocíticas para infectar y replicar en
que da como resultado la inducción de una respuesta de IFN tipo I, su interior. Por ejemplo, el sistema de secreción ESX1 de M.
pueda promover el crecimiento de patógenos bacterianos intracelulares, tuberculosis puede iniciar una respuesta de IFN tipo I, que se ha
como M. tuberculosis 59–63 . Además, los estudios experimentales relacionado directamente con el reclutamiento en el granuloma naciente
han demostrado que el tipo de muerte celular (apoptosis versus de una población mieloide única (CD11b+F4/80+Gr1int) que es
necrosis) que experimentan los macrófagos infectados es crucial, no altamente permisiva para Infección por M. tuberculosis76. Curiosamente,
sólo para la respuesta innata a la infección sino también para la un estudio ha demostrado que las respuestas inmunitarias están
consiguiente respuesta inmune adaptativa64–66. Además, los estudios segregadas geográficamente alrededor del granuloma, y que su centro
sugieren que la ontogenia de los macrófagos afecta notablemente la contiene componentes proinflamatorios, mientras que el tejido
función y el destino de estas células67,68. Se requieren más circundante tiene componentes antiinflamatorios77. También se ha
investigaciones para determinar la importancia de los macrófagos propuesto que el granuloma podría tener una carga bacteriana máxima
alveolares residenciales versus los macrófagos derivados de la médula (o capacidad de carga), más allá de la cual la infección seguirá
ósea que se reclutan en el pulmón en el resultado de la infección por progresando75. Si el granuloma contiene la infección sin inducir una
M. tuberculosis. patología tisular sustancial, entonces la persona tiene LTBI y podría
ser candidata para tratamiento preventivo (ver más abajo).
Después de infectar los macrófagos alveolares de las vías

respiratorias, M. tuberculosis accede al intersticio pulmonar, donde
evoluciona el proceso de infección. Sin embargo, se desconoce cómo
accede M. tuberculosis al parénquima. Progresión a la enfermedad de tuberculosis activa
Hay dos mecanismos posibles: uno que involucra que M. tuberculosis En la mayoría de las personas con LTBI, la combinación de macrófagos,
infecte directamente las células epiteliales y el segundo, la células dendríticas y células T es suficiente para mantener una infección
transmigración de macrófagos infectados con M. tuberculosis a través asintomática controlada. Sin embargo, en un subconjunto de huéspedes,
del epitelio (FIG. 3). Independientemente de la ruta, M. tuberculosis por razones que no están del todo claras, la infección puede progresar
accede al parénquima, lo que conduce al reclutamiento de un número hasta convertirse en una enfermedad clínica, en tan solo semanas o
cada vez mayor de células hacia el sitio de la infección, generando una incluso décadas. Ciertos experimentos naturales en inmunología
respuesta multicelular del huésped llamada granuloma. humana proporcionan pistas sobre las razones por las cuales algunas
personas con LTBI no pueden contener la infección y progresan hacia
A medida que se establece la infección primaria, las células la enfermedad de tuberculosis activa.
dendríticas infectadas69 o los monocitos inflamatorios70 transportan Desde un punto de vista bacteriológico, parece que un factor
M. tuberculosis a los ganglios linfáticos pulmonares para la preparación importante que contribuye a la progresión de la enfermedad es la
de células T. Se ha demostrado que M. tuberculosis retrasa activamente presentación de proteínas antigénicas intactas. Los estudios genómicos
el cebado inicial de células T, así como el tráfico de células T hacia el de aislados clínicos han demostrado que los genes de M. tuberculosis
pulmón69,71. La infección por VIH reduce sustancialmente el número que se predice que están involucrados en la producción de antígenos
de células T CD4+ y, por tanto, es un factor de riesgo para la progresión de células T CD4+ inmunodominantes no varían entre cepas y linajes,
de la infección por M. tuberculosis a la enfermedad de tuberculosis lo que sugiere la posibilidad de que M. tuberculosis podría beneficiarse
activa. Sin embargo, algunos estudios indican que el riesgo de de los antígenos de células T CD4+ específicos . Activación celular en
enfermedad de tuberculosis activa aumenta durante la etapa temprana humanos78. Esta hipótesis obtiene un apoyo indirecto adicional de la
de la infección por VIH, cuando el número de células T CD4+ es mayor. sindemia VIHTB; Si bien el VIH es claramente un factor de riesgo
normal, lo que sugiere que otras respuestas inmunes independientes para la progresión de LTBI a tuberculosis activa en un individuo, el
de las células T también están alteradas72. Además, a los efectos de VIH/SIDA está asociado negativamente con el contagio79.
la vacunación, no está claro si las respuestas mejoradas de las células
T proporcionan una mejor protección. La importancia de los antígenos inmunodominantes se extiende más
De hecho, estudios en un modelo experimental de tuberculosis en allá de la comprensión de la patogénesis de la enfermedad hasta el
ratones han demostrado que el aumento de las respuestas totales de objetivo traslacional de definir una estrategia para la vacunación.
las células T CD4+ de una manera dependiente de la muerte Tradicionalmente, la identificación de antígenos inmunodominantes de
programada 1 (PD1) condujo a una protección reducida y una mayor M. tuberculosis para generar un repertorio de células T específicas de
mortalidad73,74 . Por tanto, comprender los mecanismos reguladores M. tuberculosis se consideraba la base de la inmunidad protectora
implicados en la inmunidad a la tuberculosis es fundamental para mediada por células T y, por lo tanto, una estrategia eficaz basada en
generar una fuerte defensa del huésped que dificulte el crecimiento vacunas. Sin embargo, a pesar de inducir un nivel modesto de
bacteriano manteniendo al mismo tiempo la tolerancia del huésped. respuestas mejoradas mediadas por células T, una vacuna generada
utilizando un antígeno inmunodominante de M. tuberculosis no logró
El granuloma. Una importante prioridad de investigación es decodificar mejorar la protección en un ensayo en humanos80. Después de casi
los mecanismos subyacentes que intervienen en el inicio y un siglo de vacunación con BCG, todavía no sabemos exactamente la
mantenimiento de los granulomas, ya que intervienen tanto en el base de la protección con BCG y en qué medida esta protección está
control de la infección como, en algunos casos, en la persistencia del mediada por células T CD4+ o por vías inmunes innatas81.
patógeno75.
El granuloma ilustra la dualidad de M. tuberculosis
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Desde la perspectiva del huésped, tres experimentos epidemiológicos La comprensión de los mecanismos de resistencia se ve obstaculizada
naturales han informado sobre el riesgo de la enfermedad de tuberculosis por las limitaciones de las pruebas de susceptibilidad a los medicamentos
activa y, por tanto, sobre vías cruciales para controlar la infección: el VIH tanto fenotípicas como genotípicas88. El resultado de las pruebas
(discutido anteriormente), los anticuerpos neutralizantes del factor de fenotípicas es dicotómico (la cepa de M. tuberculosis es susceptible o
necrosis tumoral (TNF) y los errores congénitos en la inmunidad. El papel resistente a una dosis determinada de fármaco) y es mejor estandarizar
del TNF en la contención de M. tuberculosis estas pruebas sólo para algunos fármacos (por ejemplo, isoniazida,
La infección se demostró experimentalmente en ratones a principios de rifampicina y etambutol).
la década de 1990 y se confirmó en estudios observacionales que Además, las pruebas genotípicas de susceptibilidad a los medicamentos
mostraron un mayor riesgo de enfermedad de tuberculosis activa en animales.podrían no identificar una mutación en un aislado fenotípicamente
pacientes que reciben tratamientos antiTNF. Sin embargo, resistente. Finalmente, encontrar una mutación en un aislado
investigaciones posteriores han demostrado que los mecanismos del fenotípicamente resistente mediante la secuenciación de un gen (o
TNF son complejos. En lugar de que el TNF sea simplemente protector, genoma) no necesariamente equivale a encontrar la mutación causal
siendo la terapia antiTNF un factor de riesgo de enfermedad, una de la resistencia. La mutación observada podría ser
interpretación emergente sugiere que existe un punto de ajuste ideal para cualquiera de estos tipos de mutaciones: causal, de trampolín,
el TNF en el control de la infección por M. tuberculosis; una activación compensatoria o acompañante (es decir, simplemente un marcador de la
excesiva empeora la inmunopatología existente y una activación cepa que circula en ese entorno particular).
insuficiente conduce a una falta de contención inmune82,83. Este modelo En otras palabras, es posible que la mutación identificada no cause
está respaldado por el uso complementario de agentes antiinflamatorios, resistencia a los medicamentos por sí sola. Los ensayos de diagnóstico
como los esteroides, para abordar la patología inflamatoria de la diseñados para detectar la resistencia a los medicamentos deben basarse
tuberculosis en espacios anatómicos confinados (por ejemplo, el únicamente en la mutación causal. Por tanto, comprender el tipo de
cerebro)84. mutación identificada es crucial.
Los errores congénitos en la inmunidad pueden arrojar luz sobre los Con este fin, varios grupos han comenzado a realizar la secuenciación
mecanismos de la respuesta inmune a la TB85. Más de 100 millones de del genoma completo en aislados clínicos, con el objetivo a corto plazo
niños son vacunados con BCG cada año, y sólo un pequeño número de identificar nuevas mutaciones asociadas a la resistencia y el objetivo
desarrolla la enfermedad diseminada por BCG; por tanto, ha sido posible a largo plazo de desarrollar una prueba que pueda detectar la resistencia
mapear mutaciones en genes que codifican proteínas que son cruciales más rápidamente que las basadas en cultivos. pruebas de susceptibilidad
para la contención de micobacterias. Muchas de estas proteínas están a medicamentos y sustituirlas89,90 . Los estudios muestran la viabilidad
involucradas en el eje IL12IFNγ. Aunque estos defectos se identificaron de este enfoque; sin embargo, este enfoque adolece de una sensibilidad
originalmente en pacientes con enfermedad debida a la vacuna BCG o a imperfecta (todavía hay aislados fenotípicamente resistentes en los que
micobacterias no tuberculosas, en algunos casos, las mutaciones no se puede identificar la mutación causal).
identificadas también se han relacionado con la tuberculosis activa. identificado91) y altos costos, por lo que las pruebas basadas en cultivos siguen
siendo una piedra angular de la atención clínica92.
enfermedad85. Varios otros genes se han relacionado con la tuberculosis

experimental en modelos animales, algunos de los cuales se vincularon Diagnóstico, cribado y prevención.
posteriormente con la tuberculosis y/o la lepra en estudios genéticos Diagnóstico
humanos. En conclusión, es probable que una susceptibilidad genética La elección de una herramienta de diagnóstico para la tuberculosis depende del
explique en parte por qué algunas personas con LTBI progresan a la propósito de la prueba (detección de LTBI, enfermedad de tuberculosis activa o
enfermedad de tuberculosis activa; sin embargo, es necesario realizar resistencia a los medicamentos).
más investigaciones para desentrañar las vías inmunológicas precisas

que son cruciales para el control de la infección por micobacterias81. LTBI. Hay dos pruebas disponibles para la identificación de
LTBI: la TST y la IGRA. El IGRA también puede dis
Mecanismos de resistencia a los medicamentos. distinguir entre inducida por BCG y M. tuberculosis
La tuberculosis es la enfermedad infecciosa en la que se describió por respuestas positivas de TST inducidas por infección45.
primera vez el fenómeno de la resistencia a los medicamentos en 1948, La PT, realizada mediante la técnica de Mantoux, consiste en una
durante el primer ensayo en humanos de terapia contra la tuberculosis86. inyección intradérmica de 5 unidades de tuberculina (5 UT) de derivado
A medida que se introduce en la práctica clínica cada nuevo fármaco proteico purificado (PPD) S o 2 UT de PPD RT23. En una persona que
contra la tuberculosis, se ha descrito la aparición generalizada de cepas tiene inmunidad mediada por células contra estos antígenos, se
resistentes, normalmente en el plazo de una década. producirá una reacción de hipersensibilidad de tipo retardado en un plazo
M. tuberculosis desarrolla resistencia a los medicamentos a través de 48 a 72 horas. La interpretación de la TST tiene en cuenta el tamaño
de mutaciones genéticas (no hay informes de resistencia desarrollada de la induración, la probabilidad previa a la prueba de infección por M.
por la adquisición de ADN nuevo). Aunque existe una lista cada vez tuberculosis y el riesgo de desarrollar tuberculosis activa si la persona
mayor de genes que se han relacionado con la resistencia, los estaba realmente infectada. Un algoritmo simple, interactivo y basado en
experimentos de intercambio alélico han confirmado la causalidad entre la web: el intérprete TST/IGRA en línea (www.tstin3d.com) — incorpora
la mutación y la resistencia a los medicamentos sólo para un subconjunto todos estos parámetros y también calcula el riesgo de eventos adversos
de genes mutados87. En estos genes, los dos mecanismos principales graves debido al tratamiento de la ITBL93.
de resistencia a los medicamentos son la modificación del objetivo (por
ejemplo, una ARN polimerasa bacteriana mutante que elude la acción de
la rifampicina) o una enzima defectuosa que convierte un profármaco en Aunque la TST tiene varias ventajas, particularmente en entornos
un fármaco activo (por ejemplo, una mutación). catalasa bacteriana que de bajos recursos, incluidos los bajos costos de reactivos y equipos y los
no activa la isoniazida). requisitos limitados de habilidades y laboratorio, tiene dos limitaciones
principales. Primero, su especificidad es
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comprometida por la vacunación tardía (es decir, después de la infancia) o proporcionando nuevos conocimientos sobre la diversidad de las lesiones
repetida con BCG (vacunas de refuerzo) y, hasta cierto punto, por la pulmonares, aunque son demasiado caros y no se recomiendan para su
exposición a micobacterias no tuberculosas94. uso rutinario101 (FIG. 4b).
En segundo lugar, tiene un valor predictivo limitado45. La mayoría de las Aunque la baciloscopia de esputo tiene muchas limitaciones, sigue
personas con resultados positivos de la PT no progresan a la enfermedad siendo el método activo más utilizado.
de tuberculosis activa. Actualmente, se están realizando esfuerzos para Prueba de enfermedad de tuberculosis en países de ingresos bajos y medios
desarrollar o validar nuevas pruebas cutáneas que puedan reemplazar la intenta102. Sin embargo, el despliegue en curso de Xpert MTB/RIF (Cepheid
PPD con antígenos RD1 más específicos95. Inc., Sunnyvale, California, EE. UU.), un ensayo molecular basado en la
A principios de la década de 2000, se introdujeron las IGRA, con la tecnología automatizada GeneXpert (Cepheid Inc.), está cambiando
esperanza de reemplazar las TST96. Los IGRA son análisis de sangre in considerablemente el panorama del diagnóstico de tuberculosis, con >17
vitro de la respuesta inmunitaria mediada por células: miden la liberación millones de cartuchos adquiridos a través de programas de precios
de IFNγ por parte de las células T después de la estimulación por antígenos subsidiados desde su introducción en 2010 (REFS 103,104). Debido a su
codificados por RD1 (es decir, la diana antigénica secretora temprana de precisión superior a la baciloscopia de esputo105108, la OMS ahora
6 kDa y la proteína 10 del filtrado del cultivo)42,97 . recomienda condicionalmente Xpert MTB/RIF como prueba diagnóstica de
Los antígenos RD1 son más específicos para M. tuberculosis primera línea en todos los adultos o niños con sospecha de tuberculosis
que los antígenos PPD porque no están codificados en el genoma de activa109.
ninguna cepa de la vacuna BCG ni de la mayoría de las especies de
micobacterias no tuberculosas (las excepciones son M. marinum, M. Además, en personas VIH positivas, la baciloscopia de esputo detecta
kansasii, Mycobacterium szulgai y Mycobacterium flavescens)98. Sin sólo entre el 22% y el 43% de la enfermedad de tuberculosis activa110. Por
embargo, al igual que las PT, los IGRA tienen un valor predictivo ello, la OMS recomienda encarecidamente Xpert MTB/RIF como prueba
deficiente45,50. diagnóstica inicial en estos pacientes109.
Después de cientos de estudios de investigación, está claro que tanto Además, la detección del antígeno lipoarabinomanano (LAM) en la orina se
la TST como la IGRA son pruebas aceptables pero imperfectas para la ha convertido en una posible prueba en el lugar de atención para detectar
LTBI45,95. Tienen una sensibilidad reducida en pacientes la enfermedad de tuberculosis activa asociada al VIH, con una modesta
inmunocomprometidos45 y ninguna de las pruebas es capaz de diferenciar reducción de la mortalidad en un grupo altamente seleccionado de pacientes
con precisión entre LTBI y enfermedad de tuberculosis activa45,99 ni VIH positivos hospitalizados111. . La OMS recomienda ahora una prueba
distinguir entre nuevas infecciones y eventos de reinfección, una distinción rápida LAM para ayudar y acelerar el diagnóstico de la enfermedad de
que podría ser relevante en entornos en los que personas que previamente tuberculosis activa en dos poblaciones específicas: en pacientes adultos
recibido tratamiento preventivo corren el riesgo de volver a infectarse45. En VIH positivos hospitalizados con signos y síntomas de tuberculosis pulmonar
resumen, ninguna de las pruebas LTBI actualmente disponibles satisface la y/o extrapulmonar que tienen una célula T CD4 + recuento de ≤100 células
necesidad de una prueba altamente predictiva que pueda ayudar a por μl, o pacientes VIH positivos que están gravemente enfermos
identificar a las personas que tienen un mayor riesgo de desarrollar la independientemente de su recuento de células T CD4+ o con un recuento
enfermedad de tuberculosis activa y, por lo tanto, se beneficiarían más de la de CD4+ desconocido
terapia LTBI (preventiva). terapia). Recuento de células T112.
El diagnóstico de la tuberculosis pediátrica y el seguimiento de la

respuesta al tratamiento son un desafío, ya que es difícil recolectar
En particular, debido a que todas las pruebas LTBI tienen un valor muestras respiratorias (los niños pequeños no pueden producir esputo) y la
predictivo bajo, la detección generalizada de poblaciones de bajo riesgo es enfermedad puede ser extrapulmonar113.
contraproducente. Los programas de salud ocupacional de América del Los niños con tuberculosis activa a menudo presentan síntomas inespecíficos
Norte son un ejemplo en el que las pruebas IGRA repetidas en trabajadores (por ejemplo, retraso del crecimiento), por lo que se deben considerar los
de la salud han mostrado altas tasas de conversiones y reversiones de las antecedentes de contacto con un adulto con tuberculosis activa. No existe
pruebas, lo que genera preocupaciones sobre la reproducibilidad de las una prueba de referencia adecuada para la tuberculosis infantil y el
pruebas45. Por lo tanto, la detección de LTBI debe realizarse sólo si está diagnóstico requiere un algoritmo. La baciloscopia de esputo suele ser
respaldada por una intención seria de realizar un seguimiento terapéutico si negativa debido al bajo número de bacilos en los niños con tuberculosis.
la prueba es positiva. Por lo tanto, el algoritmo de diagnóstico se basa en signos, síntomas,
evidencia de infección por M. tuberculosis (una PT o IGRA positiva),
Enfermedad de tuberculosis activa. Para la detección de la enfermedad de antecedentes de contacto con la enfermedad de tuberculosis activa y los
tuberculosis activa se utilizan cuatro tecnologías principales: técnicas de resultados de la radiografía de tórax (por ejemplo, que muestra adenopatía
imagen (radiografías de tórax y PETCT), microscopía (frotis de esputo), hiliar), líquido cultivo y pruebas moleculares (Xpert MTB/RIF). Si se puede
métodos basados en cultivos y pruebas moleculares. recolectar esputo (de niños mayores y adolescentes), se deben enviar al
Mientras que las pruebas de imagen se utilizan para la detección, la menos dos muestras para examen microscópico, prueba Xpert MTB/RIF y
enfermedad de tuberculosis activa requiere un diagnóstico microbiológico. TABLAcultivo.
1 En niños pequeños (<7 a 8 años de edad), también se pueden
proporciona una visión general de las diversas tecnologías de diagnóstico recolectar dos o tres aspirados gástricos en ayunas.
que han sido revisadas y respaldadas por la OMS.
La radiografía de tórax es una prueba de clasificación o detección

establecida (FIG. 4a), y la aparición de la radiología digital y el software de Un metanálisis demostró que, cuando se utiliza para detectar la
diagnóstico asistido por computadora son avances recientes importantes100. enfermedad de tuberculosis activa en niños, Xpert MTB/RIF tiene una
Debido a que las radiografías carecen de especificidad, las radiografías de sensibilidad entre un 36 % y un 44 % mayor que la baciloscopia de esputo
tórax anormales deben ser seguidas con pruebas microbiológicas. Las 108. En comparación con cultivos de muestras de esputo expectorado o
modalidades de imagen avanzadas son inducido o aspirado gástrico
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Tabla 1 | Tecnologías revisadas por la OMS para el diagnóstico de la enfermedad de tuberculosis activa y la detección de resistencia a los medicamentos
Prueba Principio Usar Sensibilidad (%) Especificidad (%) TAT* La fijacion Año de aprobación Árbitros
de ensayo de objetivos‡
Técnicas de imagen
Radiografía de pecho Imágenes de los Detección activa de la 87 (usando la 89 (usando la Mismo Secundario y Incluido en el 217
pulmones enfermedad de tuberculosis anomalía de la anomalía de la día terciario Directrices de la OMS

tuberculosis como umbral) tuberculosis como umbral) centros durante muchos años.
Microscopía
Microscopía de Diagnóstico de enfermedad de 32–94 50–99 Mismo Laboratorios Incluido en el 218
frotis de esputo Visualización directa tuberculosis activa día Directrices de la OMS

convencional de micobacterias periféricos y durante muchos años.
mediante de referencia.
microscopía óptica.
Diagnóstico de enfermedad de 52–97 94100 Mismo Laboratorios 2011 218

fluorescencia LED Visualización directa tuberculosis activa día
frotis de micobacterias periféricos y
microscopía§ de referencia.
mediante
microscopía de fluorescencia.
Técnicas basadas en la cultura
Cultivo líquido con Cultivo de •Diagnóstico de • 89 (entre >99 10 a 21 Laboratorio 2007 219
DST micobacterias enfermedad baciloscopia positiva días de referencia
en medios líquidos. de tuberculosis activa y
•Resistencia a las drogas cultivo positivo)

• 73 (entre baciloscopia
negativa y cultivo
positivo)
Técnicas de detección de antígenos.
Ensayo de flujo Detección Diagnóstico de • 44 (todos) • 92 (todos) Mismo laboratorio 2015 (recomendaciones 112
lateral LAM§ de antígenos tuberculosis activa en • 54 (en • 90 (en día periférico condicionales en grupos
Individuos VIH personas VIH personas VIH seleccionados)

positivos positivas) positivas)
Técnicas moleculares (pruebas de amplificación de ácidos nucleicos)
experto NAAT (qPCR) •Diagnóstico de • 98 • 99 (frotis Mismo Laboratorio 2010 105

MTB/RIF§,|| enfermedad (frotis positivo y negativo y cultivo día de distrito o
de tuberculosis activa cultivo positivo) negativo) subdistrito

•Resistencia a los • 98 (resistencia a la
medicamentos (rifampicina) • 67 (frotis rifampicina)
negativo y cultivo
positivo)
• 95 (resistencia a la
rifampicina)
LPA de primera línea NAAT (LPA) •Diagnóstico de • 98 (resistencia a la • 99 (resistencia a la 1–2 días Laboratorio de 2008 220
(Genotipo enfermedad rifampicina) rifampicina) referencia

MTBDRplus¶ de tuberculosis activa • 84 (resistencia a •>99 (resistencia a la
y NIPRO# ) •Resistencia a los la isoniazida) isoniazida)
medicamentos
(isoniazida y rifampicina)
Segunda linea NAAT (LPA) Resistencia a los • 86 • 98 1–2 días Laboratorio de 2016 121
LPA (Genotipo medicamentos (resistencia a (resistencia a referencia

MTBDRsl¶ ) (fluoroquinolonas y fluoroquinolonas) fluoroquinolonas)
medicamentos inyectables de •segunda
87 (medicamentos
línea) • 99 (medicamentos
inyectables de segunda línea) inyectables de segunda línea)
Loopamp NAAT (LAMP) Diagnóstico de la enfermedad de 76–80 97–98 Mismo laboratorio 2016 120
Mycobacterium tuberculosis activa día periférico

tuberculosis
ensayo
complejo§,**
DST, pruebas de susceptibilidad a medicamentos; LAM, lipoarabinomanano; LAMP, amplificación isotérmica mediada por bucle; LED, diodo emisor de luz; LPA, ensayo de sonda lineal; NAAT, prueba
de amplificación de ácidos nucleicos; qPCR: PCR cuantitativa; TAT, tiempo de respuesta; Tuberculosis, tuberculosis. *Puede requerir un TAT más prolongado debido al procesamiento por lotes de muestras.
‡
Los laboratorios periféricos (centros de microscopía básica) suelen estar ubicados en el nivel de atención primaria. Los laboratorios a nivel de distrito son el siguiente nivel de referencia y tienen mejor
infraestructura. El hospital terciario o laboratorio de referencia que ofrece la infraestructura más sofisticada son el nivel más alto y final de derivación. § Responsable de "pruebas y tratamientos" rápidos.
||Actualmente se están desarrollando versiones más nuevas del instrumento (OMNI) y del cartucho (Xpert Ultra MTB/RIF) GeneXpert (Cepheid Inc., Sunnyvale, California, EE. UU.) que aún no han sido revisadas
por la OMS. ¶ Hain Lifescience GmbH, Nehren, Alemania. # Corporación NIPRO, Osaka, Japón.
**Eiken Chemical, Tokio, Japón.
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muestras, Xpert MTB/RIF tiene una sensibilidad del 62% al 66% y una Nuevos diagnósticos. Dadas las limitaciones de los diagnósticos
especificidad del 98%108. Debido a que Xpert MTB/RIF es superior a disponibles, el desarrollo de nuevas herramientas de diagnóstico es
la baciloscopia de esputo, la OMS la ha recomendado como la prueba una prioridad. Se están preparando varias herramientas de diagnóstico117,123 .
de primera línea preferida en niños (y adultos) con sospecha de Aunque el proyecto parece sólido a primera vista, la mayoría de los
enfermedad de tuberculosis activa, linfadenitis tuberculosa y meningitis productos están diseñados para entornos de laboratorio y utilizan el
tuberculosa109. En algunos entornos, las pruebas iniciales con Xpert único biomarcador de tuberculosis probado: secuencias de ácido
MTB/RIF también han ayudado a identificar un número sustancialmente nucleico bacteriano. Es posible que estas pruebas moleculares no
mayor de niños con MDRTB114. cumplan con los requisitos de asequibilidad y facilidad de uso para su
integración en la atención primaria. Para satisfacer estas necesidades,
se requieren enfoques a corto, mediano y largo plazo.
Resistencia a las drogas. Para la detección de la resistencia a los A corto plazo, el objetivo es ampliar la gama de tecnologías
medicamentos, existen métodos fenotípicos, basados en cultivos (es moleculares que podrían sustituir a la baciloscopia de esputo117. La
decir, que prueban la capacidad de las bacterias para crecer en implementación descentralizada de tales técnicas en países de bajos
presencia de medicamentos contra la tuberculosis) y moleculares ingresos es un desafío debido a problemas técnicos y de infraestructura,
(basados en la detección de mutaciones genéticas en M. tuberculosis). como lo demuestra la experiencia tecnológica de GeneXpert124127.
que confieren resistencia a los medicamentos) (TABLA 1). En muchos Sin embargo, los sistemas resistentes como el sistema GeneXpert
entornos, la implementación de Xpert MTB/RIF como herramienta de OMNI (una plataforma portátil que funciona con baterías destinada a
diagnóstico para la enfermedad de tuberculosis activa ha aumentado centros de microscopía periférica) podrían ayudar a superar este
considerablemente la detección inicial de MDRTB114116. El problema. Alineados con este dispositivo, se están desarrollando dos
lanzamiento de Xpert MTB/RIF ha allanado el camino para las pruebas nuevos cartuchos de prueba de diagnóstico: el Xpert MTB/
universales de sensibilidad a los medicamentos y ha atraído a
desarrolladores de nuevos productos al campo de la tuberculosis104,117. RIF Ultra y Xpert XDR. Se espera que el cartucho Xpert MTB/RIF Ultra
Sin embargo, los ensayos pragmáticos de Xpert MTB/RIF han tenga una sensibilidad mayor que el ensayo Xpert MTB/RIF existente
demostrado que el impacto clínico de esta nueva tecnología podría y pronto se comercializará; su uso será revisado por la OMS en 2017.
verse atenuado en sistemas de salud débiles, con lagunas en la El cartucho Xpert XDR proporcionará información sobre la resistencia
cascada de atención de la tuberculosis104,118,119 . Además de Xpert a los medicamentos para otros medicamentos clave (isoniazida,
MTB/RIF, la OMS ha respaldado el uso de amplificación isotérmica fluoroquinolonas y aminoglucósidos).
mediada por bucle para el diagnóstico de tuberculosis pulmonar120 y
ensayos de sonda de línea molecular para pruebas rápidas de Además de su aplicación diagnóstica, las nuevas herramientas moleculares
susceptibilidad a fármacos de primera línea (como isoniazida y pueden identificar mutaciones de resistencia a los medicamentos y ayudar a alcanzar
rifampicina), así como medicamentos de segunda línea seleccionados el objetivo posterior a 2015 de una prueba universal de susceptibilidad a los
(como fluoroquinolonas y medicamentos inyectables de segunda línea)121,122.

medicamentos para todas las personas con enfermedad de tuberculosis activa a nivel mundial.
a b
Bien Izquierda
Bien Izquierda
Figura 4 | Herramientas de imagen para la enfermedad de tuberculosis activa. un | Radiografía de tórax convencional. La imagen muestra
naturaleza
las características
activa Reviews típicas
| Cebadores
de la de enfermedades
Enfermedad de tuberculosis pulmonar (TB): una gran cavidad en el lóbulo superior derecho del pulmón (flecha) con infiltrados circundantes o
consolidación (debido a inflamación y edema). Una radiografía de tórax anormal sugiere tuberculosis, pero no la confirma. segundo | Tomografía
computarizada de alta resolución. Representación tridimensional mediante exploración PETCT con 18Ffluorodesoxiglucosa (FDG) de la
mitad posterior de la cavidad torácica de una persona a la que se le diagnosticó recientemente tuberculosis pulmonar bilateral. El color naranja
representa la captación de FDG en regiones con anomalías con valores de captación estandarizados que van de 5 a 9. Una cavidad llena de aire de
1 a 2 cm en el lóbulo superior derecho (flecha) está incrustada dentro de un área de enfermedad nodular con captación intensa, mientras que una El
área de opacidad en vidrio esmerilado ubicada debajo de esta característica (punta de flecha) muestra sólo una captación modesta del trazador. Imagen en la parte a
cortesía de B. Rabinovitch, Montreal Chest Institute, Montreal, Canadá. Imagen de la parte b cortesía de C. E. Barry 3rd, Instituto Nacional
de Alergias y Enfermedades Infecciosas, Institutos Nacionales de Salud, Bethesda, Maryland, EE. UU.
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momento del diagnóstico. Los nuevos regímenes farmacológicos futuros tiempo141. Por lo tanto, es poco probable que los regímenes actuales
requerirán diagnósticos complementarios adecuados para garantizar de BCG contribuyan sustancialmente al control de la epidemia mundial
una rápida finalización del enfoque de "probar y tratar"128. Con este de tuberculosis, ya que en la mayoría de los países la vacuna BCG se
fin, las herramientas de secuenciación de próxima generación están administra una vez, al nacer, y es poco probable que su protección se
resultando muy prometedoras89,90 , pero se requiere trabajo traslacional extienda de manera constante hasta la adolescencia135.
para que sean asequibles y utilizables en países de bajos ingresos y
con alta carga de trabajo. A mediano plazo, la prioridad es desarrollar Nuevas vacunas
una prueba rápida, de bajo costo y sin esputo para ser utilizada en el A pesar de la variabilidad en su eficacia, la vacuna BCG ha demostrado
nivel de atención primaria, donde la mayoría de las personas buscan que una vacuna puede inducir inmunidad protectora contra la
atención por primera vez117 . Una prueba de este tipo requiere la tuberculosis, aunque el mecanismo protector no esté bien dilucidado.
identificación de un biomarcador adecuado (principalmente antígenos, De hecho, el objetivo principal de la investigación actual sobre
anticuerpos, compuestos orgánicos volátiles o marcadores enzimáticos). vacunación es ayudar a prevenir que la tuberculosis activa se desarrolle
Aunque se han identificado varios biomarcadores prometedores129131 , en el 10% de las personas infectadas que no pueden contener la
la validación está en curso y no es probable que se presenten pruebas infección por sí mismas.
para su aprobación política hasta 2019 (REF. 132). LTBI. Idealmente, una vacuna también podría prevenir por completo el
A más largo plazo, el objetivo principal es identificar un biomarcador establecimiento de una infección por M. tuberculosis (por ejemplo,
que pueda predecir de manera confiable qué individuos con LTBI tienen medida por la prevención de la conversión de un IGRA).
mayor riesgo de progresar a la enfermedad de tuberculosis activa, de Se pueden utilizar diseños de ensayos novedosos para evaluar la
modo que estos individuos puedan recibir tratamiento preventivo y el capacidad de una vacuna para lograr estos objetivos142. Para maximizar
vasto "grupo" de LTBI pueda reducirse con éxito117.133 . Otro objetivo la eficacia de la vacunación sobre la morbilidad y la mortalidad, se debe
es desarrollar una prueba basada en biomarcadores para controlar la prevenir la enfermedad transmisible de tuberculosis activa en las
eficacia del tratamiento, ya que las pruebas moleculares actuales no poblaciones de mayor riesgo. Porque M. tuberculosis
son adecuadas para este propósito. Actualmente, la preparación para Aunque la infección se transmite principalmente entre adolescentes y
este tipo de pruebas es débil. Se necesitan mayores inversiones para adultos con tuberculosis pulmonar activa, gran parte del desarrollo de
apoyar el descubrimiento, la validación y la traducción de biomarcadores nuevas vacunas se centra en vacunas diseñadas para estos grupos de
en herramientas clínicas133. edad. Sin embargo, como la vacuna BCG es sólo parcialmente eficaz
incluso en lactantes y no se recomienda para lactantes expuestos al
vacuna BCG VIH, también es deseable una vacuna mejorada para los recién nacidos.
A nivel mundial, >90% de los recién nacidos son vacunados anualmente
con BCG, la única vacuna actualmente autorizada para prevenir el Los modelos han demostrado que una vacuna con una eficacia
desarrollo de la enfermedad de tuberculosis activa134,135. Las del 60% administrada al 20% de los adolescentes y adultos podría evitar
políticas y prácticas de BCG en todo el mundo están disponibles en The 30 millones de casos de tuberculosis activa en el primer trimestre.
BCG World Atlas (http://www.bcgatlas.org)135. La vacuna BCG se 20 años (se podrían evitar un total de 35 millones de casos si se
utilizó por primera vez en humanos en 1921 y ha sido administrara también al 90% de los recién nacidos)143. Otro estudio de
evaluado en numerosos ensayos intervencionistas y observar modelización también concluyó que las vacunas dirigidas a adolescentes
Estudios vacionales que analizan las manifestaciones menos comunes y adultos podrían tener un efecto mucho mayor en la carga mundial de
de la enfermedad de tuberculosis activa. En ensayos clínicos, se ha tuberculosis en el horizonte temporal 20242050 que las vacunas
informado que la eficacia de la vacuna BCG contra la tuberculosis dirigidas a lactantes, y que dichas vacunas podrían ser relativamente
pulmonar en adultos es del 0% al 80%136,137. Se desconocen las rentables144.
razones de esta variabilidad observada en la eficacia de la vacuna BCG. El desarrollo de vacunas contra la tuberculosis enfrenta numerosos
Se ha observado que la eficacia de la vacuna BCG varía con la desafíos (RECUADRO 1). A pesar de estas limitaciones, actualmente
distancia desde el ecuador 136, pero no está claro si una mayor eficacia se están probando clínicamente al menos 13 vacunas candidatas
a mayor latitud depende de la fuerza de exposición a micobacterias no (TABLA 2), que se clasifican en tres tipos de plataformas: vacunas de
tuberculosas seleccionadas, a todas las micobacterias no tuberculosas, células enteras o lisados de micobacterias, vacunas de vectores virales
a M. tuberculosis en sí misma o en otros factores causales aún no y vacunas de proteínas recombinantes con adyuvante.
definidos. La composición antigénica específica de M. tuberculosis varía desde
Los estudios de casos y controles en lactantes y niños <5 años de edad varios miles de antígenos en las vacunas micobacterianas hasta cuatro
han encontrado que la eficacia de la vacuna BCG para proteger contra o menos en el vector viral y en las vacunas recombinantes.
formas extrapulmonares graves de tuberculosis activa está entre el 50% vacunas proteicas.
y el 80%138 . En niños, la vacuna BCG también se ha asociado con la
protección contra la infección por M. tuberculosis137. Gestión
La OMS ha estimado que el 80% de todos los pacientes diagnosticados
La morbilidad y mortalidad por tuberculosis pueden ser altas en con tuberculosis activa cada año están infectados con cepas de M.
niños <5 años de edad, por lo que la vacuna BCG es invaluable para tuberculosis que son totalmente susceptibles a todos los antibióticos
prevenir la enfermedad de tuberculosis activa en este grupo de edad. disponibles y el 20% restante con cepas resistentes a los medicamentos
Sin embargo, la mayoría de los casos de tuberculosis pulmonar activa (13,3% monorresistentes a isoniazida). y 5,3% MDR)1,23. Extrapolando
transmisible ocurren en adolescentes y adultos, en quienes la eficacia estas estimaciones, aproximadamente 1,9 millones de personas
de la vacuna BCG es incierta139,140. Además, un metaanálisis de la desarrollaron tuberculosis activa resistente a los medicamentos en
eficacia de la vacuna BCG pediátrica ha indicado que la duración de la 2014, una carga importante.
protección es generalmente de hasta 10 años, y que la eficacia de la La resistencia a los medicamentos requiere regímenes de tratamiento más prolongados
vacuna disminuye con el tiempo. y más tóxicos para los pacientes.
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de cepas monorresistentes a isoniazida. Independientemente del régimen, es

Caja 1 | Obstáculos para el desarrollo de una vacuna contra la tuberculosis
importante garantizar el cumplimiento y brindar a los pacientes el asesoramiento
Muchos países con una elevada carga de tuberculosis (TB) también se enfrentan a la aparición y adecuado.
propagación de tuberculosis resistente a los medicamentos. Una vacuna eficaz debería funcionar igualmente bien
contra cepas de Mycobacterium tuberculosis sensibles y resistentes a los medicamentos, ya que es probable que
Enfermedad de tuberculosis activa sensible a fármacos
los objetivos de la vacuna sean completamente independientes de los objetivos de los fármacos. Por lo tanto, una
El régimen preferido actual (TABLA 3) para la enfermedad de tuberculosis
nueva vacuna contra la tuberculosis podría ayudar a preservar la eficacia terapéutica de los antibióticos contra la
activa sensible a los medicamentos es un mínimo de 6 meses de terapia con
tuberculosis y superar el desafío crucial de la resistencia a los medicamentos. Sin embargo, el desarrollo de
vacunas contra la tuberculosis sólo cuenta con un apoyo limitado de las empresas biofarmacéuticas del rifampicina, isoniazida, pirazinamida y etambutol durante los primeros 2 meses
sector privado debido a barreras científicas y económicas. (la fase intensiva del tratamiento), seguido de isoniazida y rifampicina. durante
Los desafíos científicos clave incluyen la falta de un modelo animal predictivo validado o un correlato de 4 meses (fase de continuación)147.148.
protección. Como resultado, los ensayos de eficacia de la vacuna, que son costosos, requieren mucho
tiempo y sólo pueden llevarse a cabo en una etapa relativamente avanzada de su desarrollo, han sido la La eficacia y el progreso del tratamiento generalmente se controlan mediante la
primera oportunidad para comprender la promesa de una vacuna candidata. Por lo tanto, el desarrollo de una repetición de frotis de esputo, cultivos y radiografías de tórax.
vacuna contra la tuberculosis ha sido muy ineficiente sin una manera fácil de clasificar a los candidatos en las
Aunque el régimen estándar de 6 meses tiene una alta tasa de éxito
primeras etapas del desarrollo. Los enfoques actuales para mejorar la eficiencia se centran en implementar
(aproximadamente 86% en condiciones de campo programáticas de rutina; el
nuevos ensayos de prueba de concepto previos que busquen un efecto biológico significativo, incluida la
régimen en sí tiene mayor eficacia), también tiene varias limitaciones. En parte
"prevención de infección (establecida)" y la "prevención de recurrencia" en poblaciones de alto riesgo, y
debido a la larga duración del tratamiento, una cierta proporción de pacientes
en optimizar y validar un primate no humano u otro modelo animal como modelo predictivo seguro de la
enfermedad humana142,215. Todos los diseños de ensayos de eficacia de vacunas también deben incluir desarrollará toxicidad149. Los eventos adversos comunes son aumentos leves
la recolección de muestras, para respaldar el descubrimiento y la validación de correlatos de protección216. en el nivel de enzimas hepáticas, erupción cutánea, intolerancia gastrointestinal,
neuropatía y artralgia y pueden tratarse sintomáticamente sin suspender los
Otro desafío es que la evaluación de cualquier vacuna candidata para lactantes debe compararse con la medicamentos causantes. Los efectos adversos graves son hepatitis grave,
vacuna autorizada (Bacillus CalmetteGuérin (BCG)), que no sólo protege (al menos parcialmente) contra la trombocitopenia inmunitaria, agranulocitosis, hemólisis, insuficiencia renal,
tuberculosis en los lactantes sino que también protege contra la lepra. neuritis óptica y ototoxicidad. Además, la terapia prolongada perjudica el
Esto aumenta la cantidad de requisitos para cualquier vacuna que intente reemplazar la vacuna BCG en
cumplimiento del paciente. Como resultado, son necesarias medidas de apoyo
bebés.
para garantizar una adherencia óptima, ya que la falta de finalización del
A pesar de que la tuberculosis es a nivel mundial la principal causa de muerte debido a un solo patógeno, la
tratamiento contribuye al fracaso del mismo, a la recaída y a la aparición de
El mercado de vacunas contra la tuberculosis es limitado143. La mayoría de los casos de tuberculosis
resistencia a los medicamentos.
activa, incluso en países de altos ingresos, ocurren entre los pobres que tienen una capacidad limitada de pago.
Esta realidad afecta el pronóstico del mercado para una nueva vacuna y, por lo tanto, limita la inversión en
investigación y desarrollo de vacunas contra la tuberculosis por parte del sector con fines de lucro.
El enfoque de seguimiento del cumplimiento más común es la terapia

LTBI directamente observada (TDO), en la que cada dosis de tratamiento es
En 2014, la OMS publicó su primera guía integral sobre el manejo de la supervisada directamente por un profesional de la salud, aunque la eficacia
LTBI145, recomendando que solo grupos de riesgo seleccionados deberían de esta medida es controvertida150. Aunque el DOT sigue siendo valioso en
someterse a pruebas de detección de LTBI145: personas VIH positivas; muchos entornos, ahora se están probando varios métodos alternativos para
adultos y niños que tuvieron contacto con pacientes con tuberculosis pulmonar mejorar la adherencia, incluidos recordatorios de teléfonos móviles, pastilleros
activa; y pacientes que inician tratamiento antiTNF, en diálisis con enfermedad inteligentes, DOT por video y el uso de centros de llamadas para realizar un
renal terminal, en preparación para trasplante de órganos o hematológico o con seguimiento de los pacientes. Independientemente del método, es fundamental
silicosis. La razón para dar prioridad a estos subgrupos es que tienen un riesgo utilizar un enfoque centrado en el paciente y basado en el equipo que incorpore
muy alto de progresar de LTBI a tuberculosis activa, y recibir tratamiento para educación, asesoramiento y empoderamiento del paciente151.
LTBI podría prevenirlo. El tratamiento de la LTBI en personas que han tenido

contacto con pacientes con enfermedad de TBMDR activa es controvertido. La
OMS recomienda cerrar
Enfermedad de tuberculosis activa farmacorresistente
El diagnóstico temprano y rápido y el inicio oportuno de un régimen eficaz

contra la tuberculosis activa resistente a los medicamentos son esenciales
seguimiento de estas personas, preferiblemente durante al menos 2 años. Los para optimizar los resultados del tratamiento, minimizar la transmisión de
médicos podrían considerar regímenes de tratamiento personalizados (basados enfermedades y reducir aún más la resistencia a los medicamentos152,153.
en el perfil de susceptibilidad a los medicamentos del paciente con tuberculosis Diseñar un régimen adecuado es una tarea compleja ya que depende de las
MDR activa al que el individuo ha estado expuesto) cuando los beneficios características del paciente y del perfil específico de susceptibilidad a los
superen los daños, particularmente para niños <5 años de edad145. medicamentos del organismo152154 (RECUADRO 2).
Actualmente, las terapias para la enfermedad de tuberculosis activa resistente a
Los regímenes de tratamiento de la ITBL recomendados por la OMS los medicamentos tienen una base de evidencia pobre, son prolongadas, utilizan
incluyen 6 a 9 meses de isoniazida, 3 meses de rifapentina más isoniazida, 3 a medicamentos de eficacia incierta y se caracterizan por una alta toxicidad (TABLA 4).
4 meses de isoniazida más rifampicina o 3 a 4 meses de rifampicina sola145. De hecho, las tasas de cumplimiento son bajas en los países donde la tuberculosis es
Se sabe que todos los regímenes son eficaces8,145, pero el cumplimiento del endémica y también lo son los resultados (aproximadamente el 50% de éxito del
paciente puede ser deficiente con los regímenes más prolongados146. tratamiento para la enfermedad de tuberculosis multirresistente activa en la mayoría de los países).
Países endémicos de tuberculosis)1 . Además, varios parámetros relacionados

Los regímenes que contienen rifampicina son más cortos y podrían ser más con la toxicidad requieren una estrecha vigilancia durante el tratamiento155,
adecuados en poblaciones con una alta prevalencia además de exámenes médicos periódicos.
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lo que supone una carga adicional para los sistemas de atención Un régimen eficaz todavía podría ser un desafío para construir.
sanitaria. Sobre la base de los resultados prometedores de un régimen Sin embargo, la falta o el acceso limitado a estos medicamentos o la
de siete medicamentos que se está utilizando en numerosos países, ausencia de medicamentos disponibles para usar junto con
la OMS actualizó sus directrices de tratamiento para la tuberculosis bedaquilina o delamanida significa que estos pacientes podrían seguir
activa resistente a los medicamentos en mayo de 2016. La siendo terapéuticamente indigentes.
recomendación exige el uso de este régimen más corto en condiciones Por lo tanto, existe un grupo de pacientes esencialmente incurables
específicas156. Aunque se espera que beneficie a la mayoría de los con enfermedad de tuberculosis activa resistente a los medicamentos.
pacientes con tuberculosis MDR activa, es posible que la resistencia Este fenómeno está bien documentado en muchos países, incluida la
empeore si el régimen se utiliza de manera inapropiada o sin las India y países de Europa oriental y África subsahariana, donde se ha
pruebas de sensibilidad a los medicamentos adecuadas. demostrado la transmisión comunitaria de cepas intratables157. Este
En un número cada vez mayor de pacientes, no es posible idear
regímenes eficaces y adecuados, o estos fracasan. Estos casos de Este hallazgo ha planteado numerosos dilemas legales, éticos y
tuberculosis extremadamente resistente a los medicamentos logísticos sobre el alojamiento a largo plazo, el acceso a cuidados
(RECUADRO 3) se han notificado en varios países, entre ellos India, paliativos y los derechos individuales de estos pacientes a trabajar y
China, Sudáfrica, Rusia y otros países de Europa oriental153. Nuevos viajar sin restricciones153. La transmisión de estas cepas intratables y
agentes como bedaquilina o delamanida podrían ser beneficiosos para extremadamente resistentes a los medicamentos plantea un desafío
estos pacientes, aunque una importante para el control mundial de la tuberculosis.
Tabla 2 | Cartera mundial de candidatas a vacuna contra la tuberculosis enumeradas por indicación
Candidato Socios de desarrollo Descripción Fase actual

a vacuna
Prevención de la enfermedad de tuberculosis activa en lactantes (reemplazo de BCG)
VPM 1002* Serum Institute of India (India), Instituto Max Planck BCG recombinante Fase IIb
(Alemania), Vakzine Projekt Management GmbH (Alemania) y TuBerculosis
Vaccine Initiative (Países Bajos)
MTBVAC‡ Biofabri (España), TuBerculosis Vaccine Initiative y Mycobacterium tuberculosis vivo atenuado Fase I
Universidad de Zaragoza (España)
Prevención de la enfermedad de tuberculosis activa en personas con LTBI
Vacas Anhui Zhifei Longcom (China) Mycobacterium vaccae de células enteras inactivadas por calor Fase III
Inmunoterapia complementaria en personas con LTBI
RUTI Archivel Farma (España) M. tuberculosis desintoxicada y fragmentada Fase II
Prevención de la recurrencia de la enfermedad de tuberculosis activa en pacientes recientemente curados
ID93+GLA SE Infectious Disease Research Institute (Estados Unidos) y Wellcome Proteína recombinante adyuvante que expresa M. tuberculosis Fase IIb
Trust (Reino Unido) antígenos Rv3619, Rv3620, Rv1813 y Rv2608
Prevención de la enfermedad de tuberculosis activa en personas no infectadas y en personas con LTBI
H1 o H56: IC31 Statens Serum Institut (Dinamarca), Valneva (Francia) y Aeras Proteína recombinante con adyuvante que expresa Fase II
(Estados Unidos) antígenos de M. tuberculosis Ag85B, ESAT6 [H1]; o Ag85B,
ESAT 6, Rv2660c [H56]
M72/ASO1E Vacunas GlaxoSmithKline (GSK) (Reino Unido) y Aeras Proteína recombinante con adyuvante que expresa los Fase IIb
antígenos 32A y 39A de M. tuberculosis
DAR901 Universidad de Dartmouth (Estados Unidos) Fase II de micobacterias no tuberculosas inactivadas de células enteras
H4:IC31 Sanofi Pasteur (Francia), Statens Serum Institut y Aeras Proteína recombinante adyuvante que expresa los antígenos de M. Fase II
tuberculosis Ag85B y TB10.4
Ad5 Ag85A Universidad McMaster (Canadá) y CanSino (China) Vector viral (adenovirus humano 5) que expresa el Fase II
antígeno Ag85A de M. tuberculosis
ChAdOx1 85A/ Universidad de Oxford (Reino Unido) Vectores virales (adenovirus de chimpancé/virus vaccinia Ankara Fase I
MVA85A modificado) heterólogos de cebadorefuerzo que expresan el
antígeno Ag85A de M. tuberculosis
MVA85A/ Universidad de Oxford Vector viral (Virus Vaccinia Ankara modificado) intradérmico seguido de Fase I
MVA85A aerosol; vacuna de cebadorefuerzo
TB/GRIPE 04L Instituto de Investigación para Problemas de Seguridad Biológica Vector viral (virus de la influenza A) Fase I
(República de Kazajstán)
Información reportada por los patrocinadores de la vacuna a Aeras. Hasta la fecha, las candidatas a vacuna contra la tuberculosis (TB) se han diseñado predominantemente para estimular una respuesta de
células T CD4+ de tipo T colaborador 1. Los candidatos a vector viral solos o en combinación normalmente también estimulan una respuesta de células T CD8+ . Los candidatos basados en micobacterias de células
completas y lisados tienen el mayor potencial para estimular otros aspectos del sistema inmune innato y adaptativo del huésped, incluyendo, por ejemplo, células T no restringidas del donante (como células γδ, células
T invariantes asociadas a mucosas, células T restringidas a CD1 y células T asesinas naturales), ya que presentan la gama más amplia de antígenos. Todos los candidatos analizados estimulan respuestas de anticuerpos
específicos de antígeno. La contribución de estas diversas respuestas a la protección aún no está clara.
BCG, bacilo de CalmetteGuérin; ESAT6, diana antigénica secretora temprana de 6 kDa; LTBI, infección latente de tuberculosis. *También para la prevención de la recurrencia de la enfermedad de tuberculosis activa en
pacientes recientemente curados. ‡ También para la prevención de la enfermedad de tuberculosis activa en adolescentes y adultos.
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Tabla 3 | Regímenes farmacológicos para la tuberculosis pulmonar sensible a los medicamentos
Fase intensiva Fase de continuación
Drogas* Intervalo y dosis‡ Drogas Intervalo y Dosis Puntos de práctica importantes§,||

dosis‡,§ totales
• Isoniazida Diariamente durante 8 • Isoniazida Diariamente durante 18 182 Régimen preferido para pacientes con
• Rifampicina semanas o 5 • Rifampicina semanas o 5 o 130 tuberculosis pulmonar recién diagnosticada
• Pirazinamida días por semana días por semana
• etambutol durante 8 semanas durante 18 semanas
• Isoniazida Diariamente durante 8 • Isoniazida 3 días por semana 110 Régimen alternativo preferido cuando es difícil
• Rifampicina semanas o 5 • Rifampicina durante 18 semanas o 94 lograr una DOT más frecuente durante
• Pirazinamida días por semana la fase de continuación
• etambutol durante 8 semanas
• Isoniazida 3 días por semana • Isoniazida 3 días por semana 78 Usar con precaución en pacientes VIH
• Rifampicina durante 8 semanas • Rifampicina durante 18 semanas positivos y/o enfermedad cavitaria; las
• Pirazinamida dosis omitidas pueden provocar fracaso del
• etambutol tratamiento, recaída y resistencia adquirida
a los medicamentos
• Isoniazida Diariamente • Isoniazida 2 días por semana 62 No utilizar regímenes de 2 días por semana en
• Rifampicina durante 2 semanas, • Rifampicina durante 18 semanas pacientes VIH positivos y/o pacientes
• Pirazinamida luego 2 días por semana con enfermedad cavitaria o con baciloscopia
• etambutol durante 6 semanas¶ positiva; las dosis omitidas conducen a una
eficacia inferior de la terapia
DOT, terapia directamente observada; Tuberculosis, tuberculosis. *Otras combinaciones podrían ser apropiadas en determinadas circunstancias. ‡ Duración mínima; cuando
se usa DOT, los medicamentos pueden administrarse 5 días por semana y ajustarse en consecuencia la cantidad necesaria de dosis. Se debe utilizar DOT cuando los medicamentos
se administran <7 días por semana. § Según la opinión de expertos, los pacientes con cavitación en la radiografía inicial de tórax y con un resultado positivo en la prueba de cultivo
al completar 8 semanas de tratamiento deben recibir una fase de continuación de 31 semanas. ||La vitamina B6 se administra con isoniazida a personas que corren riesgo de neuropatía (por
ejemplo, mujeres embarazadas, lactantes, personas VIH positivas o pacientes con diabetes, alcoholismo, desnutrición, insuficiencia renal crónica o edad avanzada). Para los pacientes con
neuropatía periférica, los expertos recomiendan una dosis mayor de vitamina B6. ¶
Alternativamente,
algunos programas de control de la tuberculosis en Estados Unidos consisten en regímenes de fase intensiva de cinco días por semana durante tres semanas y luego dos días por
semana durante seis semanas. Adaptado de REF. 148.
Los informes sobre posibles cepas totalmente resistentes a los dosis más altas de los medicamentos antituberculosos que se utilizan
medicamentos resaltan dos cuestiones clave153,158. En primer lugar, el actualmente159,160 y medicamentos "reutilizados" (medicamentos que
desarrollo y la introducción de nuevos medicamentos no han seguido el fueron diseñados originalmente para otras enfermedades que podrían
ritmo de la aparición de cepas resistentes a los medicamentos. Este resultar eficaces contra la tuberculosis resistente a los medicamentos).
fracaso refleja una falta de inversiones públicas y privadas desde la década Por ejemplo, la rifapentina tiene una actividad antimicobacteriana in vitro
de 1970, cuando la incidencia de la tuberculosis cayó en la mayoría de los similar a la de la rifampicina, pero con una vida media cinco veces más
países de altos ingresos y la necesidad de nuevos medicamentos se larga. En sustitución de la rifampicina, se ha demostrado que es eficaz
percibía como menos apremiante. En segundo lugar, al introducir nuevos cuando se administra una o dos veces por semana160.
medicamentos en entornos con una alta prevalencia de cepas resistentes Además, las fluoroquinolonas son una clase de antibióticos que se
a los medicamentos sin corregir una de las causas fundamentales de la utilizan ampliamente para el tratamiento de infecciones del tracto respiratorio
aparición de dichas cepas (como sistemas de atención de salud débiles y inferior. Tienen una excelente actividad in vitro contra M. tuberculosis, son
una gestión deficiente de los pacientes con tuberculosis), se corre el riesgo tan eficaces como la isoniazida en la fase inicial del tratamiento de la
de amplificar La resistencia a los medicamentos contra la tuberculosis es tuberculosis sensible a los medicamentos161 y son medicamentos
considerable. esenciales en el tratamiento de la tuberculosis resistente a los medicamentos
Más allá de la terapia farmacológica, la cirugía desempeña un papel 162. Sin embargo, tres grandes ensayos han demostrado que a corto plazo
en el tratamiento de la tuberculosis resistente a los medicamentos. En ( 4 meses) los regímenes basados en fluoroquinolonas no pudieron lograr
pacientes con enfermedad unilateral (o enfermedad apical bilateral en tasas de curación similares a las del régimen estándar de 6 meses para la
casos seleccionados) con función pulmonar adecuada en quienes el tuberculosis sensible a los medicamentos160,163,164.
tratamiento médico ha fracasado, el tratamiento quirúrgico para extirpar
toda el área afectada del pulmón puede ser eficaz. Otro posible fármaco reutilizado es el linezolid, que se ha utilizado con
Sin embargo, en pacientes con tuberculosis resistente a la rifampicina o mayor éxito en pacientes con cepas resistentes a la isoniazida, la
tuberculosis MDR, la resección pulmonar parcial electiva (lobectomía o rifampicina o las fluoroquinolonas165. Sin embargo, la experiencia con
resección en cuña) se asocia con un mejor éxito del tratamiento154. linezolid es limitada debido a su alto costo y toxicidad.
De manera similar, los carbapenémicos han sido beneficiosos en pacientes

Soluciones para la TBMDR y regímenes más cortos con cepas altamente resistentes166, pero son costosos y, salvo algunas
Optimización de los medicamentos existentes. Debido a que la necesidad excepciones (como el faropenem), necesitan administración parenteral.
de nuevos regímenes es urgente y el desarrollo de nuevos fármacos es Para mejorar el tratamiento de la tuberculosis (todos los tipos), los
largo, costoso y con resultados inciertos, las soluciones provisionales enfoques más prometedores siguen siendo el descubrimiento de nuevos
intentadas incluyen el uso de regímenes altamente intermitentes, compuestos y el desarrollo de nuevos regímenes.
medicamentos antituberculosos existentes que nunca fueron prescritos ampliamente,
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Medicamentos recientemente aprobados y la cartera actual. A finales de 2012, TB asociada al VIH

la FDA de EE. UU. aprobó la bedaquilina (una diarilquinolina), el primer El VIH plantea un desafío para el control mundial de la tuberculosis174. En todo
fármaco antituberculoso verdaderamente nuevo en aproximadamente 40 el mundo en 2014, el 12% de todos los casos nuevos de tuberculosis activa
años167. En 2014, la Comisión Europea autorizó la bedaquilina y otro compuesto ocurrieron en personas VIH positivas (1,2 millones de personas)1 .
nuevo, la delamanida (un derivado del nitroimidazooxazol), para el tratamiento Aunque existe variación geográfica, se estima que las personas VIH positivas
de adultos con tuberculosis pulmonar MDR168. tienen 26 veces más probabilidades de desarrollar tuberculosis activa que las
personas VIH negativas1 .
La bedaquilina ahora ha sido aprobada en muchos otros países. Tanto la Este mayor riesgo es observable ya en la seroconversión del VIH y se exacerba
bedaquilina como la delamanid actúan a través de mecanismos novedosos, la aún más a medida que aumentan los recuentos de células T CD4+.
bedaquilina mediante la inhibición de la ATP sintasa y la delamanid mediante disminución7 . Por lo tanto, las personas VIH positivas tienen un riesgo muy alto
la inhibición de la síntesis de ácido micólico, y no se conoce resistencia cruzada de progresar a la enfermedad de tuberculosis activa, aunque no necesariamente
con otros medicamentos antituberculosos aprobados. Además, en modelos son más contagiosas para los demás.
preclínicos, ambos fármacos parecen tener muy buenas propiedades Se ha demostrado que la terapia antirretroviral (TAR) reduce la incidencia
"esterilizantes", que miden su capacidad para matar organismos tuberculosos de la enfermedad de tuberculosis activa al proporcionar una reconstitución
cuando quedan muy pocos en el cuerpo o cuando crecen o se reproducen muy inmune; cuanto menor es el recuento de células T CD4+, mayor es la protección
lentamente; esta capacidad podría traducirse en una duración más corta del asociada al TAR175. También se ha demostrado que el uso combinado de
tratamiento contra la tuberculosis169,170 . TAR y el tratamiento preventivo con isoniazida reduce la incidencia activa de la
enfermedad de tuberculosis.
dencia y enfermedades graves entre personas VIH positivas176,177 . Sin

Sin embargo, estos nuevos medicamentos fueron aprobados basándose embargo, el riesgo de desarrollar tuberculosis activa sigue siendo dos veces
en evidencia muy limitada. Por lo tanto, se necesitarán ensayos aleatorios bien mayor en personas VIH positivas incluso si su recuento de células T CD4+
diseñados y ejecutados para determinar está dentro de lo normal.
si estos dos fármacos se pueden administrar juntos, la duración óptima del rango178 y aún pueden desarrollar la enfermedad de tuberculosis activa incluso
tratamiento, su capacidad real para contribuir a acortar el tratamiento y los si están recibiendo TAR179. La proporción de pacientes diagnosticados con
fármacos complementarios óptimos. Los objetivos finales son acortar y simplificar tuberculosis al inicio del TAR en el África subsahariana oscila entre el 5% y el
la terapia contra la tuberculosis y al mismo tiempo aumentar las tasas de 40%180.
curación y desarrollar regímenes que causen menos efectos adversos, El VIH cambia la presentación de la enfermedad de tuberculosis activa:
especialmente en el tratamiento de la tuberculosis resistente a los generalmente reduce la formación de cavidad pulmonar y la carga bacilar del
medicamentos171. esputo y frecuentemente afecta los lóbulos inferiores110. Todas las personas
En términos de desarrollo de fármacos, la cartera de fármacos contra la VIH positivas deben ser examinadas periódicamente para detectar la
tuberculosis es ahora la más grande que jamás haya existido172 (FIG. 5), con enfermedad de tuberculosis activa, especialmente si experimentan los siguientes
múltiples proyectos iniciales de descubrimiento de fármacos contra la síntomas: tos, fiebre, pérdida de peso y sudores nocturnos110,181,182 . Las
tuberculosis, la mayoría de los cuales se incorporan al Acelerador de personas que informan cualquiera de estos síntomas pueden tener enfermedad
Medicamentos contra la Tuberculosis, un programa patrocinado por la Fundación de tuberculosis activa y requieren evaluación y tratamiento inmediatos. Las
personas que no reportan síntomas deben recibir tratamiento preventivo de
Bill y Melinda Gates para el descubrimiento colaborativo de fármacos contra la tuberculosis173.
LTBI, después de descartar la enfermedad de tuberculosis activa, dependiendo
de la epidemiología de la tuberculosis y la carga en el área8,145,183.
Cuadro 2 | Principios del manejo de la TBMDR
• Se podría utilizar un régimen de 9 a 12 meses (recomendación condicional de la OMS con evidencia

de muy baja calidad) en pacientes seleccionados, en entornos apropiados, teniendo en cuenta el En entornos donde es posible que no se disponga de herramientas de
tratamiento previo y los perfiles de resistencia local. diagnóstico, se debe proporcionar tratamiento empírico a personas VIH positivas
• Si los pacientes no son elegibles para el régimen más corto, se utiliza un régimen de tratamiento más largo. con sospecha de enfermedad de tuberculosis activa que estén gravemente
La composición del régimen incluye pirazinamida además de al menos cuatro medicamentos de enfermas y en condiciones que pongan en peligro su vida. En estos entornos,
segunda línea a los que el organismo es probable o ha demostrado ser susceptible durante una
los algoritmos de la OMS recomiendan iniciar el tratamiento ante la sospecha
duración de ≥20 meses.
de enfermedad de tuberculosis activa en pacientes VIH positivos que presentan
• Los medicamentos de segunda línea deben incluir una fluoroquinolona de última generación (como
dificultad respiratoria grave basándose únicamente en el criterio del médico184.
moxifloxacina, levofloxacina o gatifloxacina), un agente inyectable (como amikacina, kanamicina o
capreomicina*) y dos o más agentes básicos de segunda línea (como etionamida, protionamida,
Las personas VIH positivas, particularmente si tienen recuentos bajos de
cicloserina, terizidona, clofazimina o linezolid)
células T CD4+, tienen un mayor riesgo de padecer tuberculosis extrapulmonar,
• Se podrían agregar medicamentos de primera línea (como isoniazida o etambutol) para fortalecer
lo que podría provocar un rápido deterioro clínico y la muerte. Las formas más
el régimen
comunes de tuberculosis extrapulmonar incluyen la tuberculosis ganglionar,
• Cuando ocurre toxicidad o resistencia, se pueden agregar agentes adicionales, incluidas
pleural y diseminada.
bedaquilina y delamanida, de modo que se estén usando cuatro medicamentos que
La tuberculosis pericárdica y meníngea son menos frecuentes pero más
probablemente sean efectivos.
mortales. El diagnóstico de la tuberculosis extrapulmonar es difícil; la OMS
• No se debe agregar un solo medicamento nuevo a un régimen fallido
recomienda Xpert MTB/RIF para detectar linfadenitis y meningitis
• Adherencia y medidas de apoyo psicosocial y, si es necesario, asesoramiento contra
tuberculosa109,185. Los pacientes diagnosticados con enfermedad de
El abuso de sustancias es esencial.
tuberculosis activa que sean VIH positivos o vivan en un entorno con prevalencia
• Los pacientes deben ser monitoreados para detectar reacciones adversas a los medicamentos, que ocurren comúnmente
de VIH deben recibir isonia zid y rifampicina diariamente durante 6 meses y
MDRTB, tuberculosis multirresistente. *La resistencia cruzada de capreomicina con aminoglucósidos no también pirazinamida y etambutol durante los primeros 2 meses147. Tratamiento
es completa y podría ser una opción terapéutica en contextos específicos y apropiados, y a la luz de la para
resistencia a los aminoglucósidos si no hay alternativas seguras o efectivas disponibles.
La meningitis tuberculosa debería durar de 9 a 12 meses dada la gravedad
CEBADOR
Tabla 4 | Medicamentos de primera y segunda línea utilizados para el tratamiento de la tuberculosis resistente a los medicamentos (clasificación de la OMS)
Clase Mecanismo de Drogas Eventos adversos clave Puntos de práctica importantes

acción
Grupo A: fluoroquinolonas
Fluoroquinolonas Inhibición de • Levofloxacina Prolongación del QTc (levofloxacina menos que • Monitoree el QTc cuando las fluoroquinolonas se
ADN girasa • Moxifloxacina moxifloxacina) combinan con otros agentes que prolongan el
•Gatifloxacina* QTc, por ejemplo, bedaquilina o clofazimina.
• La levofloxacina es la fluoroquinolona de elección

en regímenes que contienen bedaquilina
Grupo B: medicamentos antituberculosos inyectables de segunda línea
Aminoglucósidos Inhibición • Kanamicina •Nefrotoxicidad (todas) •Evite la combinación de aminoglucósidos con otros agentes
de la síntesis •Amicacina •Ototoxicidad (todas) potencialmente nefrotóxicos, por ejemplo, tenofovir o
de proteínas. •Capreomicina • Trastorno electrolítico (todos) anfotericina B.
• (Estreptomicina)‡ •Utilizar con precaución en pacientes con diabetes.
mellitus o enfermedad renal
Grupo C: agentes básicos de segunda línea
Tioamidas Inhibición de • Etionamida •Náuseas y vómitos (todos) • Si las náuseas y los vómitos persisten, considere la
la síntesis de • Protionamida •Hipotiroidismo (todos) posibilidad de hepatitis o pancreatitis inducida por fármacos.
la pared celular. • Monitorear los niveles de la hormona estimulante de la
tiroides en pacientes que reciben etionamida
Oxazolidinonas Inhibición •Cicloserina •Efectos sobre el SNC, incluyendo psicosis, •Evite el uso concomitante de linezolid con zidovudina,
de la síntesis • Terizidona confusión y depresión (terizidona y cicloserina) estavudina o didanosina; si se produce
de proteínas. • Linezolid mielosupresión, suspender el uso de linezolid y
•Clofazimina • Neuropatía periférica (linezolid) transfundir según corresponda
• Mielosupresión (linezolid) • Controle el QTc cuando use clofazimina,
•Toxicidad ocular (linezolid) especialmente cuando se combina con
•Prolongación del QTc (clofazimina) Agentes prolongadores del QTc
• Pigmentación de la piel y conjuntival (clofazimina)
Grupo D: agentes complementarios
D1, varias clases: Inhibición de la Isoniazida en •Hepatotoxicidad Uso con piridoxina para prevenir la neuropatía periférica.
hidrazida del síntesis de ácido dosis altas • Neuropatía periférica
ácido isonicotínico micólico. •Toxicidad del SNC
(isoniazida en dosis altas); –
análogo de Alteración de Pirazinamida •Hepatotoxicidad
las •Gota
nicotinamida
membranas plasmáticas.
(pirazinamida);
aminoalcoholes Inhibición de etambutol –
Toxicidad ocular
(etambutol) la síntesis de
la pared celular.
D2, varias clases: Inhibición de las bedaquilina •Prolongación del QTc •Se recomienda una estrecha monitorización del QTc.
diarilquinolina mitocondrias •Artralgia • Se debe cambiar efavirenz por nevirapina o un inhibidor
(bedaquilina); ATP sintasa •Hepatitis de la proteasa debido a la reducción de la exposición a
nitrodihidro •Dolor de cabeza bedaquilina. Alternativamente, se puede utilizar un
imidazooxazol inhibidor de la integrasa.
(delamanida)
Inhibición de la Delamanid •Náuseas •Se recomienda una estrecha monitorización del QTc.
síntesis de ácido •Vómitos •No se prevén interacciones farmacológicas
micólico. •Mareo significativas con los fármacos antirretrovirales.
•Prolongación del QTc
D3, varias clases: Inhibición de Ácido Toxicidad gastrointestinal Controlar los niveles de hormona estimulante de la tiroides
aminofenol (ácido Síntesis de paraaminosalicílico en pacientes que reciben ácido paraaminosalicílico
paraaminosalicílico); precursores de ADN
carbapenémicos;
Inhibición de la Imipenem más Convulsiones Monitorear eventos adversos del SNC
tiosemicarbazona
síntesis de cilastatina o
(tiocetazona)
peptidoglicanos. meropenem
más clavulanato
(disponible por vía
oral con amoxicilina)
Inhibición de la Tiocetazona§ Reacciones cutáneas graves (por ejemplo, Vigilancia estrecha para detectar reacciones cutáneas
síntesis de ácido síndrome de StevensJohnson y necrólisis graves; Evite su uso si el paciente es VIH positivo.
micólico. epidérmica tóxica), especialmente en pacientes
con infección por VIH
SNC, sistema nervioso central; QTc: intervalo QT corregido; Tuberculosis, tuberculosis. *Se está evaluando la inclusión de este medicamento en la Lista de medicamentos esenciales de 2017.
‡
La estreptomicina se puede utilizar cuando el aislado es susceptible y ninguno de los otros fármacos inyectables está disponible. § Utilizar únicamente en personas VIH negativas.
CEBADOR
enfermedad en adultos, pero el espectro de la enfermedad es diferente en niños,

Cuadro 3 | Principios del manejo de la tuberculosis extremadamente resistente a los medicamentos
desde linfadenitis paucibacilar hasta enfermedad diseminada (miliar)
• Los regímenes deben elaborarse utilizando principios similares a los descritos para la tuberculosis grave6,113,196.
multirresistente (MDRTB) (RECUADRO 2)
Los niños que han tenido contacto con pacientes adultos con tuberculosis
• A menudo es necesario eliminar medicamentos como linezolid, bedaquilina y delamanid (si están disponibles). activa tienen un alto riesgo de contraer M. tuberculosis
utilizados, de modo que al menos cuatro medicamentos que probablemente sean eficaces se utilicen simultáneamente
infección y desarrollar enfermedad de tuberculosis activa, por lo que se les da
• La falta de acceso a medicamentos más nuevos y reutilizados significa que, en realidad, los pacientes a menudo prioridad para las pruebas y el tratamiento de la LTBI145. Los principios del
solo reciben uno o dos medicamentos eficaces, lo que genera malos resultados en el tratamiento. tratamiento de la LTBI en adultos también se aplican a los niños.
• Se utilizan medicamentos adicionales, incluidos meropenem y clavulanato, pero su función En general, los niños toleran bien los fármacos antituberculosos con bajo riesgo
y la eficacia no están claras
de toxicidad. Sin embargo, las diferencias de desarrollo en la farmacocinética y
• Como la resistencia cruzada entre diferentes fluoroquinolonas no es completa, moxifloxacino la farmacodinamia requieren que las dosis de los medicamentos en los niños se
todavía se puede utilizar en presencia de resistencia a las fluoroquinolonas (por ejemplo, ofloxacina) ajusten al peso corporal y la edad. Historial de resistencia a los medicamentos
entre pacientes adultos con tuberculosis activa con quienes los niños han tenido
riesgo de discapacidad y mortalidad, y el tratamiento de la tuberculosis ósea o El contacto podría ser útil en la selección del régimen.
articular debería durar 9 meses debido a las dificultades para evaluar la respuesta Los principios básicos y los regímenes estándar recomendados para el
al tratamiento. tratamiento de la tuberculosis activa en niños son similares a los que se aplican
La OMS recomienda que todas las personas VIH positivas con tuberculosis a los adultos197. El tratamiento debe administrarse diariamente al menos en la
activa sensible o resistente a los medicamentos también comiencen el fase intensiva, pudiendo ampliarse hasta 912 meses en formas graves de
tratamiento antirretroviral dentro de los dos primeros meses de tratamiento contra enfermedad activa197. La OMS describe el tratamiento de la infección por VIH en
la tuberculosis, independientemente de su recuento de células T CD4+ . niños con tuberculosis activa.
Ensayos controlados aleatorios186–190 , revisiones sistemáticas y
metanálisis191,192 han confirmado el beneficio del tratamiento combinado de la directrices184,197. El tratamiento de la tuberculosis multirresistente en niños VIH
tuberculosis y el VIH para reducir las tasas de mortalidad. Los regímenes de TAR positivos sigue los mismos principios que el tratamiento de niños VIH negativos.
preferidos se describen en las directrices de la OMS de 2016184; en adultos, el

tratamiento de primera línea consiste en una combinación de dos inhibidores
nucleósidos de la transcriptasa inversa y un inhibidor no nucleósido de la Calidad de vida
transcriptasa inversa o un inhibidor de la integrasa. Varios estudios han documentado una calidad de vida relacionada con la salud
autoinformada más baja entre pacientes con tuberculosis activa198 que individuos
La tuberculosis es la principal causa de muerte entre las personas infectadas sanos o aquellos con LTBI. El deterioro de la función pulmonar con discapacidad
por el VIH y representa una de cada cinco muertes relacionadas con el VIH1 . El pulmonar crónica, bronquiectasias, aspergilomas y aspergilosis pulmonar
tratamiento de la tuberculosisVIH se complica por varios factores. En primer crónica son complicaciones conocidas y son más frecuentes en pacientes con
lugar, las interacciones farmacológicas entre los agentes antituberculosos y tuberculosis resistente a los medicamentos que en pacientes con tuberculosis
antirretrovirales dificultan el diseño de un régimen de tratamiento eficaz y seguro sensible a los medicamentos199 . Los pacientes con función pulmonar deteriorada
y pueden causar efectos adversos graves, como hepatotoxicidad y neurotoxicidad. pueden requerir rehabilitación pulmonar y fisioterapia torácica a largo plazo.
En segundo lugar, al restaurar el sistema inmunitario, el ART puede desencadenar
el síndrome inflamatorio de reconstitución inmunitaria (SIRI), una afección en la
que la respuesta inflamatoria del huésped a una infección (en este caso, la Si los pacientes no reciben tratamiento, el pronóstico para las personas
infección por M. tuberculosis) es desproporcionada y empeora el estado del afectadas por tuberculosis resistente a los medicamentos es similar al pronóstico
paciente. Mientras que la incidencia de eventos adversos graves (grado 3 o para las personas con tuberculosis sensible a los medicamentos (10
grado 4) no relacionados con IRIS fue similar ya sea que los pacientes hubieran tasas de letalidad anuales de aproximadamente el 70%)16. El régimen actual
comenzado el TAR temprano o tarde durante el tratamiento de la tuberculosis, se para la tuberculosis MDR recomendado por la OMS tiene una tasa de curación
produjeron tasas significativamente más altas de efectos adversos relacionados aproximada del 50%, mientras que la tasa de curación en entornos endémicos
con IRIS en el grupo de TAR temprano. De manera similar, se ha informado de de tuberculosis extremadamente resistente a los medicamentos en ausencia de
un aumento pequeño pero significativo del riesgo de mortalidad relacionada con fármacos como bedaquilina, delamanid y linezolid es aproximadamente del
el SIRI186,189,190 . Los pacientes con infección por VIH con enfermedad de 20%157,200 . Por lo tanto, la tuberculosis (y la tuberculosis resistente a los
tuberculosis activa sensible o resistente a los medicamentos e inmunosupresión medicamentos en particular) plantea una grave amenaza para la salud y la
profunda ( recuentos de células T CD4+ <50 células por μl) deben recibir TAR calidad de vida humanas. Una atención al paciente de alta calidad, coherente con
dentro de las primeras 2 semanas de iniciar el tratamiento de la tuberculosis184, los Estándares Internacionales para la Atención de la Tuberculosis201, es crucial
a menos que a los pacientes se les diagnostique tuberculosis. meningitis. En para garantizar buenos resultados y preservar la calidad de vida.
estos pacientes, el TAR debe retrasarse hasta 2 meses después del inicio del Desafortunadamente, los estándares internacionales a menudo no se cumplen
tratamiento de la tuberculosis para reducir el riesgo de efectos adversos en muchos países de bajos ingresos y con una alta carga de tuberculosis,
graves193. particularmente en el sector de salud privado, que es un importante proveedor de
atención médica en muchos países con una alta prevalencia de tuberculosis202206.
Por lo tanto, la mala calidad de la atención es un factor clave de la mortalidad por
tuberculosis en los países con una alta carga de tuberculosis y podría explicar la
Tuberculosis infantil incidencia persistentemente alta de la tuberculosis en algunos entornos. Mientras
Los modelos sugieren que la enfermedad de tuberculosis activa infantil es más que los programas nacionales son responsables ante las autoridades nacionales
frecuente de lo que indican los informes oficiales, y los casos de tuberculosis e internacionales respecto de la implementación de estándares adecuados de
multirresistente son mucho más numerosos que las estimaciones atención, uno de los mayores
anteriores194,195 . La enfermedad de tuberculosis activa generalmente causa enfermedad pulmonar.
CEBADOR
Los desafíos en el control de la tuberculosis todavía involucran y regulan La dinámica de transmisión y los catalizadores de las epidemias locales
al sector privado206. Se requieren enfoques innovadores de combinación serán esenciales para el éxito.
públicoprivada para superar este desafío, incluidas franquicias sociales, En mayo de 2014, la Asamblea Mundial de la Salud aprobó una nueva
iniciativas basadas en seguros, agencias intermediarias y consolidación estrategia para que la era moderna alcance el ambicioso objetivo de
de proveedores, con un fuerte énfasis en el uso de tecnologías de la poner fin a la epidemia mundial de tuberculosis para 2035 (REFS 211,212):
información y la comunicación206. la Estrategia Fin a la Tuberculosis. El objetivo se alcanzará cuando las
muertes relacionadas con la tuberculosis y la enfermedad activa de tuberculosis
La incidencia se reduce en un 95% y un 90%, respectivamente, en

panorama comparación con los valores de 2015, lo que significaría que la incidencia
La epidemia mundial de tuberculosis no es una entidad homogénea que global de la enfermedad de tuberculosis activa es inferior a 10 por 100.000
se caracteriza por una disminución gradual de la incidencia, sino más bien habitantes.
un conjunto heterogéneo de microepidemias locales, en las que la La Estrategia Fin a la Tuberculosis se basa en cuatro principios:
transmisión en cada entorno es impulsada por diferentes catalizadores: rectoría y rendición de cuentas de los gobiernos; participación de la
desde defectos inmunitarios inducidos por el VIH hasta un diagnóstico sociedad civil; respeto a los derechos humanos, la ética y la equidad; y
inadecuado. y tratamiento 207. adaptación a las condiciones locales.
En regiones donde se ha dedicado mayor atención y recursos a la lucha Estos principios se estructuran en tres pilares. El primer pilar ('atención y
contra la tuberculosis (por ejemplo, la ciudad de Nueva York208 , Perú209, prevención integradas y centradas en el paciente') considera
Alaska210 y China22), se han logrado éxitos notables. Por el contrario, intervenciones de diagnóstico, tratamiento, gestión y prevención,
en regiones donde los catalizadores de la transmisión no se han abordado promoviendo todos los avances tecnológicos disponibles. El segundo pilar
(por ejemplo, el colapso económico y el encarcelamiento en algunos (“políticas audaces y sistemas de apoyo”) se centra en sistemas y
países de Europa oriental y el VIH en países del África subsahariana antes políticas de salud amplios, incluida la cobertura sanitaria universal, la
de la disponibilidad generalizada de TAR), la tuberculosis ha resurgido. A protección social y financiera y la participación de todos los proveedores
medida que el objetivo de la respuesta mundial a la tuberculosis pasa de de atención sanitaria. El tercer pilar («investigación e innovación
controlar a poner fin a la epidemia, una mayor conciencia de las intensificadas») está dedicado a la investigación y el desarrollo de nuevas
heterogeneidades en herramientas.
Descubrimiento Desarrollo preclínico Desarrollo clínico
Presunto Etapa temprana Toxicidad Fase I Fase II Fase III

objetivos novedosos desarrollo evaluación
• Rifapentina#–moxifloxacina||||
para la tuberculosis sensible a los medicamentos
• Delamanid‡‡ con OBR

para la tuberculosis multirresistente
• Sutezolid¶ • Pretomanid‡‡–moxifloxacino||||
• Linezolid¶ –régimen de pirazinamida§§
• Rifampicina en dosis altas# (Ser juzgado)
para la tuberculosis sensible a los medicamentos • Bedaquilina**–pretomanida‡‡
• Bedaquilina** Régimen –linezolid¶ (ensayo NixTB)
–pretomanida‡‡ • Bedaquilina**–régimen STREAM con
• Inhibidores de DprE • TBI166* –pirazinamida§§ OBR con medicamentos orales
• Inhibidores de InhA • CPZEN45‡ • BTZ043§ –moxifloxacino|||| (9 meses) o con OBR con
• Inhibidores de LeuRS • SQ609‡ • PBTZ169§ medicamentos inyectables (6
régimen
• Inhibidores de la girasa micobacteriana • 1599‡ • TBA7371‡ • Levofloxacina|||| con meses) • Bedaquilina**–linezolid¶ con
• Inhibidores de la translocasa 1 • SEQ9‡ • GSK070‡ • Q203|| OBR para TBMDR OBR para TBMDR (ensayo NExT)
Figura 5 | La cartera mundial de medicamentos contra la tuberculosis. El proyecto se eficacia al estándar de atención actual y revisiones deasociadas
naturaleza| Cebadores
disminuidasde
o similares
enfermedades
basa en datos compilados por el Grupo de Trabajo sobre Nuevos Medicamentos de la toxicidad. La mayoría de los ensayos para acortar el tratamiento de la tuberculosis están
Alianza Alto a la Tuberculosis172 y en informes voluntarios de los desarrolladores de dirigidos a personas con tuberculosis resistente a la terapia estándar de primera línea, y
medicamentos. Como resultado, es probable que los compuestos y regímenes algunos ensayos tienen como objetivo descubrir regímenes universales que sean
enumerados, especialmente en "Descubrimiento" y "Desarrollo preclínico", no se igualmente eficaces contra la tuberculosis sensible y resistente a los medicamentos, lo que
informen lo suficiente. La mayoría de los compuestos enumerados en 'Discovery' se eliminaría la necesidad de pruebas de sensibilidad a los medicamentos. *Riminofenazina.
derivan de la detección de células completas, y la verdadera identificación y validación Rifamicina.
‡ Nueva clase química. § Benzotiazinona. ||Imidazopiridina amida. #**Diarilquinolina.
del objetivo aún está en curso. Entre los productos en desarrollo clínico, diez §§Pirazina (amida del ácido pirazinoico). DprE, decaprenilfosforilβd ribosa 2'epimerasa;
compuestos (nuevos o reutilizados) se están evaluando actualmente en ensayos de InhA, proteína transportadora de enoil acil reductasa; LeuRS, leucilARNt sintetasa; MDR,
fase I o como parte de regímenes farmacológicos contra la tuberculosis (TB). La resistente a múltiples fármacos; NixTB, nuevos medicamentos en investigación para la
¶
mayoría de estos compuestos pertenecen a tres clases químicas: oxazolidinonas tuberculosis extremadamente resistente a los medicamentos; OBR: régimen de base
(indicadas como ), nitroimidazoles (indicadas como ‡‡) o fluoroquinolonas (indicadas optimizado; STAND, Tratamiento de acortamiento mediante el avance de nuevos
como ||||). El objetivo principal de muchos ensayos de fase II y III es combinar fármacos; STREAM, régimen de tratamiento estándar con medicamentos antituberculosos
paracortos
compuestos nuevos o reutilizados en regímenes de tratamiento que serían drásticamente más pacientes con tuberculosis
y simplificados, multirresistente.
con mayor o similar
CEBADOR
No será posible alcanzar los objetivos fijados para 2035 a menos que se las mutaciones están en curso, utilizando colecciones de cepas
produzca una disminución sustancial de la incidencia de la tuberculosis. epidemiológicamente representativas junto con datos de resultados de los
Actualmente, la incidencia de la tuberculosis disminuye un 1,5% anualmente, pacientes88. También es necesario desarrollar la secuenciación del genoma
pero los avances en la reducción de la incidencia de la tuberculosis aún y plataformas moleculares que detecten mutaciones que confieren resistencia
podrían perderse si no se aborda adecuadamente la creciente amenaza de la a los medicamentos para respaldar la introducción de nuevos regímenes
tuberculosis multirresistente212. El modelo que proyecta una mayor reducción farmacológicos para la enfermedad de tuberculosis activa128. Los regímenes
de la incidencia de la tuberculosis se basa en dos supuestos básicos. En actuales son largos, engorrosos y tóxicos. Se están estudiando nuevos
primer lugar, que se optimice la implementación de las intervenciones y medicamentos y regímenes universales (que pueden usarse tanto en la
herramientas actuales (o que pronto estarán disponibles), lo que permitirá tuberculosis sensible a los medicamentos como en la tuberculosis MDR) para
una reducción anual del 10% para 2025 (la más alta jamás alcanzada a escala acortar la duración, facilitar la administración y permitir un uso seguro en
nacional). Para lograr este resultado será necesario realizar diagnósticos personas con comorbilidades. Sin embargo, la cartera de desarrollo sigue
moleculares rápidos y eficaces, pruebas universales de susceptibilidad a los siendo muy limitada. Los regímenes que simplifican y acortan el tratamiento
medicamentos y exámenes sistemáticos de las poblaciones de alto riesgo (lo de la LTBI también son una prioridad, ya que cualquier intento de erradicar la
que también implica proporcionar tratamiento curativo o preventivo a las tuberculosis debe abordar el enorme grupo de personas con LTBI.
personas que den positivo), así como políticas más audaces en materia de
cobertura universal y protección social. protección, que aliviaría las causas La actual línea de desarrollo de vacunas incluye 13 candidatos diferentes
socioeconómicas de las enfermedades. El segundo supuesto es que los destinados a prevenir tanto el establecimiento de LTBI como la progresión de
esfuerzos de investigación generan nuevas herramientas e intervenciones LTBI a enfermedad activa, pero representan una diversidad limitada en las
transformadoras y revolucionarias. respuestas inmunes que inducen. Aumentar la comprensión de la respuesta
inmune protectora humana, identificar modelos animales que predicen la
eficacia de las vacunas en humanos, descubrir un correlato de protección y
Necesidades y prioridades de investigación desarrollar un modelo de infección humana controlada representarían, si
La investigación eficaz sobre la tuberculosis debe abarcar desde lo básico tienen éxito, un punto de inflexión en la aceleración del desarrollo de vacunas.
hasta lo translacional y lo clínico213. La patogénesis y la inmunología de la
infección por M. tuberculosis y la enfermedad de tuberculosis activa siguen siendo
sólo se entiende parcialmente. Por ejemplo, la ontogenia de los macrófagos

afecta notablemente su función y destino67,68, pero los modelos actuales de Por último, es importante optimizar la entrega de herramientas existentes
líneas celulares primarias no se derivan del tejido alveolar. Es necesario o nuevas y la rápida transferencia de innovaciones a entornos con alta carga
aclarar la dinámica que regula la progresión de la exposición a M. tuberculosis a través de proyectos de investigación de implementación bien planificados,
a la LTBI y de la LTBI a la tuberculosis activa para desarrollar nuevas teniendo en cuenta que estas herramientas podrían tener que adaptarse a
herramientas de diagnóstico rápidas y sencillas, que deben estar disponibles diferentes condiciones.
en el lugar de atención. Para desarrollar pruebas con valor predictivo confiable, Esta estrategia requerirá, a su vez, investigación socioantropológica,
es crucial identificar biomarcadores o biofirmas que puedan resolver el epidemiológica, de sistemas de salud y de políticas.
espectro de LTBI2 , de modo que las personas que tienen mayor riesgo de También está claro que el fortalecimiento de los sistemas de salud es crucial
progresar de LTBI a tuberculosis activa puedan ser reconocidas y tratadas133. para la introducción exitosa de nuevas tecnologías.
La investigación preliminar ha mostrado resultados prometedores para una En última instancia, los objetivos globales sólo se alcanzarán cuando los
firma de ARN en sangre214. Las imágenes pulmonares de alta resolución gobiernos y sus socios decidan invertir intensamente tanto en investigación
también podrían separar fenotipos en el espectro de la tuberculosis101. como en esfuerzos de implementación.
En este contexto, la falta de financiación adecuada de los programas
nacionales contra la tuberculosis es un desafío importante en muchos países
de bajos ingresos. Por lo tanto, los países de altos ingresos deben continuar
Una comprensión completa de cómo M. tuberculosis invirtiendo en el control y la investigación de la tuberculosis y, a través de
desarrolla resistencia tiene el potencial de revolucionar la atención de la mecanismos financieros multilaterales o bilaterales, apoyar los esfuerzos de
tuberculosis, por lo que los esfuerzos por catalogar la resistencia asociada los entornos de bajos ingresos.
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CEBADOR
Agradecimientos Asuntos Exteriores (DGIS), la Agencia Australiana para el Desarrollo comités de Foundation for Innovative New Diagnostics (FIND) y TB
MP recibió el premio Canada Research Chair de los Institutos Internacional (AusAID), el Fondo de Tecnología Innovadora en Salud Alliance. MAB recibe regalías por un antígeno utilizado en una de las
Canadienses de Investigación en Salud (CIHR) y reconoce la Global (GHIT), la FDA de EE. UU. y el Instituto Nacional de Alergias y pruebas IGRA (QuantiFERON) pero no contribuyó a esta sección del
subvención del CIHR y la Fundación Bill y Melinda Gates. También Enfermedades Infecciosas de EE. UU. (NIAID) del NIH. documento. Él sirve en el
posee una Cátedra TMA Pai Endowment de la Universidad de Manipal, SS es un empleado de tiempo completo del Consejo Indio de Comité Asesor de Vacunas para Aeras. KD ha obtenido honorarios de
India. MAB reconoce el apoyo financiero del CIHR, la Agencia de Salud Investigación Médica (ICMR), una agencia del Gobierno de la India. oradores en simposios patrocinados por la industria y subvenciones de
Pública de Canadá y los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. MS es un empleado de tiempo completo de TB Alliance, que ha recibido FIND, eNose Company, Statens Serum Institut y bioMer iux, y
(NIH). DD agradece el apoyo financiero de los NIH, CIHR, los Centros subvenciones actuales o pasadas de AusAID, la Fundación Bill y subvenciones y honorarios personales de ALERE, Oxford Immunotec,
para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE. UU., la Melinda Gates, DFID, DGIS, la Comisión Europea (CE), GHIT, el Fondo Cellestis (ahora Qiagen), Cepheid, Antrum Biotec y Hain Lifescience.
Agencia de EE. UU. para el Desarrollo Internacional y la Fundación Bill de Salud de Indonesia, NIAID/NIH. , UNITAID, la Agencia de Estados Además, KD tiene pendiente una patente “Caracterización de nuevos
y Melinda Gates. KD agradece el apoyo financiero de la Asociación Unidos para el Desarrollo Internacional (USAID) y la FDA. biomarcadores urinarios específicos de la tuberculosis”, una patente
Europea para el Desarrollo de Ensayos Clínicos, el Consejo Sudafricano DM reconoce el apoyo de la subvención de CIHR. pendiente “Una máscara inteligente para monitorear enfermedades
de Investigación Médica y la Asociación Sudafricana infecciosas relacionadas con la tos” y una patente “Dispositivo para
Contribuciones de autor diagnosticar EPTB” emitida. CCB es empleado de FIND, una
Fundación Nacional de Investigación. MD cuenta con el apoyo de la Introducción (MP); Epidemiología (DD); Mecanismos/ organización sin fines de lucro que impulsa el desarrollo y la entrega
subvención de la Fundación CIHR (FDN143273), así como del premio fisiopatología (MAB y MD); Diagnóstico, detección y prevención (MP, de nuevos diagnósticos para la tuberculosis (TB). FIND tiene relaciones
CIHR New Investigator. CCB reconoce el apoyo subvencionado a la CCB, MAB y AG); Gestión (DM, MS, KD, HG y SS); Calidad de vida contractuales con más de 20 empresas de diagnóstico in vitro, varias
Fundación para Nuevos Diagnósticos Innovadores (FIND) de varios (MP, KD y MR), Outlook (MR); Descripción general de Primer (MP). de las cuales se mencionan en el artículo.
gobiernos (Australia, Países Bajos, Reino Unido y Suiza), la Fundación MP y MAB contribuyeron igualmente a este trabajo. MR declara no tener conflictos financieros. Se desempeña como
Bill y Melinda Gates y los NIH. AG es un empleado de tiempo completo observador en la junta directiva de TB Alliance y como experto externo
de Aeras, que ha recibido subvenciones actuales o pasadas de la en investigación clínica para el Grupo de Trabajo Estratégico de la Red
Fundación Bill y Melinda Gates, el Departamento para el Desarrollo Conflicto de intereses de Ensayos Clínicos sobre VIH/SIDA del Instituto Nacional de Alergias
Internacional del Reino Unido (DFID), el Ministerio holandés de MP declara no tener conflictos financieros. Se desempeña como y Enfermedades Infecciosas de EE. UU. (NIAID), NIH. Todos los demás
consultor de la Fundación Bill y Melinda Gates y como asesor autores no declaran tener intereses en competencia.

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