Moyra Nicole 2020 BCM I Clase 25/05 modulo: 1

REGENERACIÓN HEPÁTICA
Introducción

✓ El hígado posee una extraordinaria

capacidad regenerativa.

Ejemplo: aquí una gran parte del

hígado de un paciente ha sido
donado y solo después de 2 meses
una buena parte del hígado que a
sido removido para donarlo ha sido
regenerado.

✓ Un gran número de factores extrínsecos (ácidos biliares y factores de crecimiento)

e intrínsecos interactúan para iniciar y regular la regeneración hepática.

✓ La capacidad regenerativa del hígado puede verse afectada en la presencia

de hígado graso, fibrosis crónica (por abuso de fármacos o alcohol), quimioterapia
o lesión hepática masiva (por ingesta de toxinas en alimentos/ hongos).

✓La regeneración hepática se conoce desde hace mucho tiempo lo podemos

encontrar por ejemplo en la mitología griega; “Prometeo fue castigado por robar
el secreto del fuego y se dice que un águila le comía una parte del hígado el cual
era regenerado en la noche y luego por la mañana volvía a suceder lo mismo”.

✓ Se cree que la regeneración hepática es un rasgo que se desarrolló durante la

evolución para proteger a los animales de las consecuencias catastróficas de la
pérdida del hígado debido a toxinas presentes en los alimentos.

Estructura histológica básica del hígado

➢ Hígado: presenta…
• Vena porta: trae sangre rica en
nutrientes y pobre en oxígeno desde
el intestino.
• Arteria hepática: suministro de
sangre arterial sangre pobre en
nutrientes, pero más rica en
oxígeno.
• Irrigación dual (de vena porta +
arteria hepática)
• Vena hepática: drena la sangre del
hígado.
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• Órgano epitelial, una glándula exocrina cuyo principal producto

exocrino es la bilis (actúa como emulsionante ayudando a la
digestión de los lípidos), se almacena en la vesícula biliar y que se
drena a la primera parte del intestino delgado por el conducto biliar.
• Ayuda a varios procesos metabólicos como detoxificación de
fármacos, además, tiene funciones de síntesis de lípidos, glucógeno
y proteínas plasmáticas (factores de coagulación y proteínas del
complemento).

➢ Estructura histológica elemental: lobulillo hepático

• Unidad funcional y
estructural del hígado,
mínimo nivel de
organización histológica
en donde ocurre la
biosíntesis y detoxificación
(función del hígado).
• Estructura poliédrica con
seis caras.

Posee las siguientes estructuras…

➢ Vénula hepática central o

terminal; se encuentra en
el centro
➢ Tríada portal: formada por
rama del conducto biliar
(verde)+ rama de la vena
Porta (azul) y una rama de la arteria hepática (rojo), se encuentra en cada
uno de los vértices del lobulillo.
➢ Láminas de hepatocitos: En la periferia del lobulillo hacia el centro hay una
estructura formada por los hepatocitos de color rosado los cuales cumplen
todas las funciones del órgano. Se distribuyen de manera radial en filas o
láminas que se orientan desde la periferia hacia el centro.
➢ Capilares sinusoidales o sinusoides hepáticos: se encuentran entremedio de
las láminas de los hepatocitos. Se generan por la unión de una ramita de la
arteria hepática y de la vena Porta (se fusionan las dos ramitas). La sangre
va a fluir por ellos desde la periferia hacia el centro para terminar en la vena
hepática terminal.
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• En algunas especies de mamíferos

en un corte histológicos (en este
caso el de un cerdo) se aprecia la
morfología poliédrica de 6 caras
aprox. del lobulillo, ya que tiene
unos tabiques entre medio
compuestos de tejido conectivo. En
el centro se observa la vena
hepática central o terminal (circulo
blanco del centro de la célula) y en
cada uno de los vértices debería estar la triada portal (en este caso no se
alcanza a ver). En el humano el lobulillo no está delimitado por estos tabiques
por lo que hay que ir trazando líneas imaginarias de un espacio porta a otro
alrededor de la vena central para así más o menos tener una idea del
tamaño y forma de los lobulillos.

➢ Hepatocitos, generan la bilis que va

a circula en sentido inverso a la
sangre (del centro a la periferia).
➢ Canalículos biliares: se establecen
entremedio de los hepatocitos, son
estructuras subcelulares que se
forman entre un hepatocito y otro
vecino. Por estos se transporta la
bilis.
➢ La bilis, desemboca en cada uno de
los vértices del lobulillo
específicamente en la rama del
conducto biliar (en verde en la foto).

Hepatocitos
❖ Células poliédricas con microvellosidades

❖ Célula hepática con múltiples funciones tales como, síntesis de lípidos,

glucógeno, proteínas plasmáticas, factores de la coagulación, proteínas del
complemento, detoxificación de fármacos o alcohol y síntesis de bilis, por lo que
presenta una gran cantidad de organelos en el citosol.
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❖ Núcleo grande y central: con cromatina laxa A

(reflejo de constante síntesis de proteínas) y B
nucleolo muy vistoso. C
❖ Abundante RER y REL

❖ Mitocondrias alargadas y abundantes

❖ Presenta peroxisomas, inclusiones de

glicógeno, y grasa

❖ Gránulos de glucógeno, de tamaño variable

❖ Lisosomas (para degradación de sustancias)

Canalículo biliar (encerrado en circulo): la bilis se secreta a la luz del canalículo

para luego desembocar a la rama del conducto biliar.

A.- sinusoide hepático. Hay lugares donde las células endoteliales que recubren
los capilares se encuentran perforados, lo que conlleva a que estas sinusoides
sean super permeables por lo tanto pueda haber un masivo intercambio
metabólico entre los hepatocitos y el compartimiento vascular.

B.-Glóbulo rojo.

C.-Espacio de Disse. Entre las células endoteliales y el hepatocito.

• En esta imagen se
logra ver el hepatocito
con su gran cantidad de
{1} organelos y en verde los
canalículos biliares que
{3} se formará entre un
{2} hepatocito y él vecino.

✓ Las células que revisten los sinusoides son al menos de tres tipos:
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➢ Células endoteliales {1}: células epiteliales escamosas/planas. Revisten los

sinusoides. Se muestran de un color rojo y presentan perforaciones, de tal
manera que se pueden ver la superficie del hepatocito, que está revestida
de microvellosidades. Se ve el núcleo de una de estas debajo del número
1.
➢ Células de Kupffer {2}: son macrófagos del hígado tienen una función
importante en el proceso reparativo además de su papel en la defensa
inmune innata (fagocitando MO)
➢ Células estrelladas o Ito {3}: se encuentran en el espacio de Disse. Tiene
función de almacenar vitaminas liposolubles en gotas lipídicas que tienen el
citoplasma (son las gotas de color negro). También pueden actuar como
células de reserva, células madre que se pueden dividir y diferenciar en
cualquier tipo de célula del hígado. En una situación patológica pueden
diferenciarse en miofibroblastos (aumenta fibrosis), esto sucede cuando el
proceso regenerativo del hígado falla (daño crónico, irreversible que causa
alta concentración de tejido fibroso).

Características de la regeneración hepática

✓ La regeneración hepática después de la resección quirúrgica ocurre por

proliferación de las células maduras (diferenciadas) preexistentes (hepatocitos,
células estrelladas, de Kupffer y endoteliales). En cualquier otro órgano ocurre la
regeneración ya sea total o parcial por células madre (en este caso NO).

técnica de estudio para los procesos regenerativos del hígado

Consiste en la combinación del uso de un análogo de la timina, que es una base

nitrogenada presente en el ADN y el uso de inmunohistoquímica.

Se desarrolla de la siguiente manera…

1. A un ratón de laboratorio se le realiza una operación donde se le extirpa

una parte del hígado.
2. En el agua de beber del Ratón se le suministra un compuesto llamado bromo
desoxi uridina (BrdU), el cual corresponde a un análogo de la timina (será
capas de enlazarse con la adenina)
3. Las células que se van a dividir van a incorporar BrdU cuando suceda el
proceso de síntesis de ADN (en la fase s, recuerde que la replicación del ADN
es semiconservativa), el ADN queda marcado.
4. Luego se extrae un pedazo del hígado del animal y se hace toda la técnica
histológica correspondiente al tejido (se fija, se incluye en parafina, se saca
los cortes de parafina, etc)
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5. El corte del tejido se va a incubar con anticuerpos anti BrdU, por lo tanto,
todas las células que se han dividido en este lapso van a quedar unidas a
este anticuerpo.
6. Finalmente, se incuba con un segundo anticuerpo marcado y se agrega un
sustrato para generar un producto coloreado (donde se genera unión
antígeno- anticuerpo).

• Se van a colorear todas las

células de color Marrón, (en el
núcleo específicamente) que
se dividieron en el periodo de
tiempo que se le suministro el
BrdU en el agua de beber al
ratón, esto sucedo entre el día 3
y el 6 (imagen D). Las células
con núcleo azul son las que no
se dividieron entre el día 3 y 6.

• De esta manera usted puede calcular la cantidad de células que se han

dividido en una ventana de tiempo, para esto tendría que contar todos los
núcleos del campo en D por ejemplo, y contar todos los marcados con
Marrón, de esta manera podría sacar un índice proliferativo del tejido
(podría ser del 20%o 50% por ejemplo).

DATO: también se pueden marcar los núcleos con un fluorocromo, es el mismo

proceso solo que al anticuerpo va unido a esta sustancia. Lo que se puede
hacer es usar DAPI (un marcador fluorescente que se une fuertemente a
regiones enriquecidas en adenina y timina en secuencias de ADN) que marca
todos los núcleos de color azul y luego se le agrega con un fluoro foro de otro
color distinto al azul que va unido al anticuerpo de BrdU para visualizar los
núcleos que se dividieron.

✓ El grado de proliferación de los hepatocitos es proporcional al grado de daño.

Por ejemplo: a un animal de

experimentación que se le remueve el
30% de su hígado, se va a regenerar
muy rápidamente, Ahora sí se le
remueve el 70% la proliferación de
regeneración va a ser aún más rápida,
es decir, si usted utiliza el BrdU en el
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agua de beber y se le remueven 30% y 70%, (después de unos días se le saca un

pedacito para hacer un corte histológico) usted va a poder ver más células
marcadas en el animal en el que se le removió más porcentaje de hígado.

Hepatectomía: Extirpación de todo o de una parte del hígado (PHx)

*El hígado se regenera por completo.

✓ El proceso regenerativo es sorprendentemente rápido

✓ La capacidad regenerativa del hígado es casi ilimitada

• Se ha descrito hasta 7 hepatectomías consecutivas en ratas (50%) y se a

recuperado por completo. (no se le hacen más solo porque su cuerpito tiene un
límite de operaciones, eso no significa que el hígado no pueda seguir
regenerándose)

• Se ha descrito que los hepatocitos de ratón podrían sufrir hasta 69 duplicaciones

(generar 50 hígados)

El hígado tiene esta capacidad regenerativa siempre y cuando el daño no sea

muy masivo. Por ejemplo, cuando hay un daño masivo por una toxina de un hongo
(o algo así) o un daño isquémico excesivamente masivo (lo que sucede en
trasplante de hígado), en estos casos el hígado no es capaz de regenerarse

✓ El hígado, a pesar de su complejidad metabólica, mantiene sus funciones

durante el proceso regenerativo.

• El hepatocito incrementa el estrés metabólico, ya que una menor masa de

tejido tiene que mantener una función metabólica basal.
• Hay unos factores que pueden afectar el proceso regenerativo por ejemplo
alguna enfermedad crítica, comorbilidad (termino médico que se refiere a
presencia de uno o más trastornos además de la enfermedad o trastorno
primario y al efecto de estos trastornos o enfermedades adicionales) o
alguna complicación de la cirugía.
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• Por otro lado, la recuperación

depende de otros factores
como la edad, esteatosis, el
tamaño remanente y/o un
proceso isquémico qué pueda
ocurrir.

No olvidar que debe haber

entonces un compromiso entre
la actividad metabólica que
tiene que ser compatible con
la vida y por otro lado también
el hígado se tiene que
regenerar.

DATO: mientras menor la edad

mayor la capacidad regenerativa del órgano.

Fases de la regeneración hepática

✓ La regeneración hepática contempla tres fases:

1) Fase de preparación (“priming”): Etapa donde la célula se vuelve sensible a los

factores de crecimiento qué van a promover la proliferación de las células
diferenciadas del hígado, por lo tanto, va a promover la regeneración del tejido.

2) Fase de proliferación: La etapa donde las células se dividen por mitosis.

3) Fase de término de la regeneración: Etapa dónde los procesos de división se

detienen y se terminan la regeneración. Esto sucede cuando el tamaño del hígado
a alcanzado el tamaño de la persona receptora, es decir, que si este paciente
recibe un trozo de hígado de otra persona con un órgano más grande su hígado
se va a regenerar al tamaño original de su cuerpo, no al del que le dono.
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Djlsfjlsdfjldjdfed Fase de preparación(priming)dlkslfjdklfjsfksfljkldf

Las células del hígado están en la fase G0

fase, es decir, no proliferan normalmente
cumpliendo sus funciones metabólicas. Si hay
un daño hepático (un daño isquémico o por
toxina, por ejemplo) cualquiera que sea la
noxa que provoca el daño estas células se
activan y comienzan la fase de primming

✓ Lo que gatilla un proceso regenerativo en

el hígado es el proceso inflamatorio asociado
al daño tisular.

✓ Las células inflamatorias, especialmente las células de Kupffer liberan las

citoquinas proinflamatorias TNF-α e IL-6. Estas citoquinas van a hacer las
encargadas de que las células pasen de G0 a G1.

✓ Las células de Kupffer pueden ser estimuladas por LPS (pueden provenir del
intestino), proteína del complemento (C3a, C5a, que derivan de la cascada del
complemento) o por ligandos endógenos (ligandos provenientes de células
dañadas, con necrosis llamados DAMPs) derivados del daño celular y la necrosis
(respuesta inflamatoria estéril).

Entonces el proceso consiste en …

si entra una bacteria al cuerpo qué
tiene lipopolisacáridos, estos
llegan al receptor de membrana
de la célula tipo Toll o también se
puede activar las proteínas del
complemento que llegan a
receptores de membrana
específico. Estos van a producir
una cascada de señalización
intracelular que deriva en una
señalización del factor de
transcripción NF-kB qué va al núcleo. Finalmente, en el núcleo se activan genes
asociados a la respuesta inflamatoria como, por ejemplo el factor de transcripción
tumoral Alfa (TNF- ) y la Interleuquina-6 (IL-6).
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DAMPs: Son patrones moleculares asociados al daño, también conocidos como

patrones moleculares asociados al peligro, señales de peligro y alarma, son
biomoléculas del huésped que pueden iniciar y perpetuar una respuesta
inflamatoria no infecciosa. Los PAMPs son los infecciosos.