Rev Chil Nutr Vol.

43, Nº3, 2016

Actualizaciones sobre “Irisina”:

la nueva mioquina

Irisin updates:
the new myokine

ABSTRACT
In the continuous search of researchers to find an effective
method to control obesity, a myokine called Irisin was found.
Irisin is secreted mainly by skeletal muscle in response to
exercise, either resistance, strength or high intensity, where High Luz María Trujillo G. (1,2,4)
Intensity Interval Training (HIIT) is included. This polypeptide Daniela García L. (3,4)
hormone acts mainly on subcutaneous adipose cells, turning Astrid von Oetinger G. (3)
white fat into brown fat. Brown fat is highly thermogenic, which
enhance raising of total energy expenditure and helps maintaining (1) Departamento de Morfofunción, Facultad de Medicina,
or loosing corporal weight. Plasmatic Irisin levels are related Universidad Diego Portales, Santiago, Chile.
(2) Escuela de Kinesiología, Facultad de Ciencias de la Salud,
positively with insulin sensitivity and weight loss. It has been Universidad de Las Américas, Santiago, Chile.
also discovered that a greater plasmatic level of Irisin is related (3) Escuela de Kinesiología, Facultad de Ciencias de la Rehabilitación,
to the lengthening of telomeres, to a greater concentration Universidad Andrés Bello, Santiago, Chile.
(4) Facultad de Medicina, Magister de Fisiología Clínica del Ejercicio,
of free tyrosine (T4) and it has been recently found that is Universidad Mayor, Santiago, Chile
related to an antitumoral effect on some types of cancer. All of
Dirigir la Correspondencia a:
the functions mediated by Irisin, have given it a protective
Klga.
action against different diseases, especially metabolic ones. Luz María Trujillo Gittermann,
The aim of this review was to update the knowledge about Departamento de Morfofunción,
Irisin, and to show the effects that exercise has on its plas- Facultad de Salud y Odontología,
Universidad Diego Portales,
matic levels, as well as comprehend how does the release of Ejército 219, Santiago.
irisin influences different body systems. Counting with more Teléfono: 56-226762256
information will allow the arising of new lines of investigation Correo Electrónico: luzmariatrujillo.aga@gmail.com

that will bring up non pharmacological therapeutic strategies

for the treatment of non-communicable diseases. Este trabajo fue recibido el 25 de Enero de 2016
Key words: Irisin, overweight, exercise, FNDC5, myokine. y aceptado para ser publicado el 10 de Junio de 2016.

INTRODUCCIÓN son diabéticos (3).

De acuerdo a las estadísticas sanitarias mundiales publi- El aumento de la obesidad, asociado a estilos de vida
cadas por la Organización Mundial de la Salud (OMS) el año no saludables, se ha convertido en un reconocido factor
2014, la obesidad es considerada como un factor de riesgo de riesgo de padecer diabetes tipo 2 (DM 2), hipertensión
asociado al aumento de la morbilidad y mortalidad mundial arterial (HTA) , enfermedades cardiovasculares, y algunos
(1). Las cifras de sobrepeso y obesidad a nivel mundial son tipos de cáncer (4).
preocupantes, alcanzando el sobrepeso u obesidad en niños Entidades y estudios científicos, han mostrado que el
menores de 5 años valores de 6,7 % (44 millones) mientras que ejercicio es un estímulo potente para mejorar y prevenir
la obesidad en adultos mayores de 20 años valores de 10% en la obesidad así como también las comorbilidades asociadas
hombres y el 14% en mujeres (2). En el caso de Chile las cifras a ella (5,6). Por esta razón, es que hace algunos años los
son aún más alarmantes presentándose en niños menores de investigadores se han focalizado en encontrar maneras de
5 años valores de 9,5% de sobrepeso u obesidad, y en adultos hacer que las actividades deportivas sean más eficientes en el
mayores de 20 años 24,5% de obesidad en hombres y 33,6% control de peso y de las comorbilidades asociadas a la obesidad
en mujeres, lo que sitúa a nuestro país sobre los promedios y sedentarismo (6).
mundiales (2).De acuerdo a los datos del Ministerio de Es en esta búsqueda continua por combatir de manera
Salud (MINSAL) existen 8,9 millones de chilenos con so- más efectiva la obesidad que Boström y cols, 2012, descubre
brepeso de los cuales 300 mil tienen obesidad y 1.200.000 una mioquina llamada Irisina, la que se expresa en el tejido

DOI 10.4067/S0717-75182016000300012

308
Actualizaciones sobre “Irisina”: la nueva mioquina
músculo esquelético (7).
Existe evidencia científica de que la Irisina se relaciona plasma del músculo esquelético sino que en las capas de
positivamente con la sensibilidad a la insulina y la pérdida los nervios que se extienden en el músculo esquelético.
de peso (7). Además está involucrada en el proceso de con- Además, encuentran que habrían otros potenciales sitios
versión de tejido adiposo blanco a tejido adiposo pardo (7,8), de secreción diferentes de los ya mencionados como son
el que es altamente termogénico y se ha propuesto como testículos, páncreas, bazo, cerebro y estómago (13).
como un potencial tratamiento contra la obesidad (9,10).
Se ha demostrado que la Irisina aumenta sus nive- IRISINA Y TRASTORNOS METABÓLICOS
les plasmáticos con el entrenamiento y estos resultados La obesidad se asocia con un mayor riesgo de adquirir
proveen la evidencia suficiente para decir que la Irisina distintas patologías, y aumentando la morbilidad y mortali-
podría mediar alguno de los posibles efectos benéficos dad (22). Se ha determinado que por las características en
del ejercicio (7). la distribución de grasa corporal, es la obesidad de tipo
Esta revisión tuvo por objetivo actualizar el conocimiento genoide, también llamada obesidad central, la que estaría
referente a la Irisina, evidenciando los efectos que la realiza- más relacionada con el riesgo cardiovascular y de sufrir
ción de ejercicio tiene sobre los niveles plasmáticos de ésta, otras patologías (23-25).
así como también comprender como su liberación influye en Por ésta razón los autores se han centrado en estudiar
distintos sistemas corporales. El contar con mayor información las características de los adipocitos, determinando que el
dará paso a nuevas líneas de investigación y permitirá contar tejido adiposo blanco almacena energía (triglicéridos) mientras
con estrategias terapéuticas no farmacológicas que contribuyan que los adipocitos pardos consumen energía (26,27).
en el tratamiento de enfermedades crónicas no transmisibles. La grasa parda juega un papel fundamental en la termogé-
nesis y el gasto energético en los lactantes, y si bien hace algunos
MATERIAL Y METODO años se pensaba que en los adultos ésta no estaba presente,
El presente estudio es una revisión de tipo bibliográfica actualmente y gracias a las nuevas tecnologías se ha podido
narrativa donde se incluyeron 61 artículos científicos, de los evidenciar lo contrario, y se ha podido determinar que su
cuales, 56 son artículos originales, 2 revisiones bibliográficas y concentración está asociada a la cantidad de masa magra ya que
3 metaanálisis. Los artículos incluidos fueron obtenidos de la su liberación es mediada por la contracción muscular (28).
base de dato Pubmed, escritos en idioma inglés, realizados en Distintos estudios han mostrado que los cambios en
humanos (58 artículos) y animales (3 artículos), y publicados la actividad del tejido adiposo pardo pueden afectar la
entre los años 1997 y 2015. termogénesis y la homeostasis de la glucosa. La capacidad
termogénica de la grasa parda está mediada por la presencia
IRISINA: LA NUEVA MIOQUINA de la UPC 1 cuya expresión está regulada por varios factores
El año 2012 Boström y cols. (7), descubren una mioquina transcripcionales incluyendo el PPARγ y PGC1α, los que pue-
noble a la que llamó Irisina, por la diosa griega de la mensajería den ser inducidos por exposición al frío y al ejercicio a través
“IRIS”. La Irisina es una hormona polipeptídica pequeña de de la función de la Irisina (figura 1) (28,29). El aumento en
112 aminoácidos, secretada como producto de la fibronectina la expresión del UPC 1 genera, como uno de sus efectos, el
tipo III teniendo en su dominio la proteína 5 (FNDC5) y es pardeamiento del tejido adiposo blanco transformándolo en
inducida por el receptor activado por proliferador de peroxi- tejido adiposo pardo termogénicamente más activo, lo que
somas γ (PPARγ) y el coactivador transcripcional 1 α (PGC-1α) aumenta el gasto energético total (30,31). El tejido adiposo
en el músculo esquelético (11). pardo contiene un alto número de partículas lipídicas y un alto
Se le atribuye a la Irisina el rol de mediar alguna de las número de mitocondrias (32,33). En el interior de la membrana
ventajas que se conocen del ejercicio físico, encontrándose mitocondrial se encuentra la UPC 1, una proteína desacoplante,
como principal función la de actuar sobre células adiposas que al activarse no genera síntesis de ATP sino que produce
subcutáneas, transformando “grasa blanca en grasa parda”, un aumento en la liberación de temperatura (34,35). Por estas
la que es altamente termogénica, por medio del aumento de razones la Irisina es considerada una proteína termogénica que
la expresión de la proteína de desacoplamiento mitocondrial 1 aumenta el gasto energético al ser una hormona que media la
(UCP1) (12-14). A su vez, tiene el rol de ser mediador de otros transformación del tejido adiposo blanco a pardo (7).
de los efectos benéficos del ejercicio como son el aumento de Estudios realizados en sujetos con obesidad mórbida
la biogénesis mitocondrial y del metabolismo oxidativo (15). han demostrado una asociación inversa entre el IMC y las
concentraciones plasmáticas de Irisina (36, 37). A su vez, en
SECRECIÓN DE IRISINA los pacientes que han perdido peso por cirugía bariátrica, se ha
El músculo esquelético es un órgano endocrino que juega encontrado una disminución en los niveles de Irisina plasmática
un rol importante en la homeostasis metabólica gracias a la (36). Esto se debe a que la cantidad de masa magra tiene
producción de proteínas denominadas mioquinas, que actúan directa relación con la cantidad de Irisina liberada, y por
como hormonas y cuya liberación está relacionada con la eso, aquellos sujetos que bajan de peso disminuyendo su
contracción de la fibra muscular (16,17). porcentaje de masa muscular presentan disminución en las
Boström y cols. 2012, determinaron que la secreción de concentraciones de Irisina (36,37).
Irisina es ejercicio dependiente y por lo mismo le otorgan a Gutiérrez y cols. el año 2014 (38), realizaron un estudio
esta proteína la denominación de mioquina (7). comparando sujetos obesos mórbidos con sujetos normo-
Estudios más recientes han reconocido otros sitios de peso, determinando que los sujetos normopeso presentan
secreción de la Irisina como son: el tejido adiposo subcutáneo concentraciones más altas de Irisina. Además, descubren que
y visceral (18,19), las glándulas salivares (20), piel, hígado, la concentración de Irisina depende del tipo de obesidad,
riñón y músculo cardíaco (21). siendo los sujetos con obesidad de tipo androide los que tienen
El año 2015, Aydin y cols. obtienen evidencia sugerente concentraciones más bajas de Irisina comparados con los de
de que la principal fuente de Irisina no sería el sarco- obesidad genoide. Estas diferencias se mantuvieron incluso
después que los sujetos con obesidad mórbida fueron some-

309
tidos a cirugía bariátrica (38). En este mismo estudio luego Trujillo L. M. y cols.
de 24 horas de incubación in vitro con leptina se observó
una disminución significativa de la expresión del FNDC5 IRISINA Y ENVEJECIMIENTO
mRNA, precursor de Irisina, determinándose que la leptina
Se ha encontrado una correlación negativa entre las
podría estar involucrada en la regulación de ésta (38).
concentraciones de Irisina y la edad (p=0,001), a medida que
Como mencionamos anteriormente la obesidad se
pasan los años es menor la liberación de Irisina, lo que se
relaciona con el aumento de posibilidades de sufrir otra
atribuye a la pérdida fisiológica de la masa muscular propia
patologías, siendo la diabetes tipo 2 una de ellas (4,22). Por
del envejecimiento (36).
lo mismo decidimos ver si existía literatura que relacionara
El año 2012, Osthus y cols, descubrieron que la Irisina
la DM 2 con la Irisina, encontrando el estudio de Liu
liberada por el músculo al realizar ejercicio de resistencia
y cols, quienes el año 2013, reportaron que las concentra-
favorece la neurogenesis, determinante del crecimiento de
ciones plasmáticas de Irisina son significativamente menores
nuevas células nerviosas (45). A lo largo de los años se le
en los diabéticos tipo 2, y una relación positiva entre las
han seguido atribuyendo beneficios a la realización de
concentraciones de Irisina y el IMC, la pérdida de peso y
ejercicio regular como es la mejora de la función cognitiva,
la sensibilidad a la insulina, sugiriendo que la Irisina puede
y se cree que la Irisina sería la responsable de mediar este
jugar un rol crucial en la intolerancia a la glucosa y en la dia-
proceso, protegiendo al cerebro contra la degeneración (46).
betes tipo 2 (39). Lo encontrado en este artículo concuerda
También se ha determinado que la Irisina aumenta la expresión
con el estudio presentado por Choi y cols (40), sin embargo,
del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), asociado
se contrapone con lo reportado en otros artículos donde se
a las capacidades de aprendizaje, memoria y el proceso de
encontró que la Irisina circulante se asocia positivamente con
envejecimiento (30).
la resistencia a la insulina y a los niveles de glucosa sanguínea
Rana y cols, el año 2014, demostraron que la Irisina des-
post prandial en sujetos no diabéticos (41-44). Esto indicaría
acelera el proceso de envejecimiento mediante alargamiento
que la Irisina está involucrada en la homeostasis de la glucosa
de los telómeros. Demostraron que existe una relación signi-
(44), y explicaría que el aumento en la liberación de Irisina
ficativa entre los niveles de Irisina en sangre y un marcador
ocurre como mecanismo compensatorio tanto por el tejido
biológico de envejecimiento relacionado con la longitud de
adiposo como muscular con el fin de regular la deteriorada
los telómeros, llegando a la conclusión de que las personas
función de la insulina (41).
que tienen niveles más altos Irisina resultaron ser “biológica-
mente más joven” que aquellos con niveles más bajos de la
hormona (47).

FIGURA 1

HIIT: Ejercicio de intervalo de alta intensidad por sus siglas en inglés. PGC-1α: coactivador 1 α. PPARγ: receptor activado por proliferador de peroxisomas γ.
UCP1: Proteína de desacoplamiento mitocondrial 1. SD.METABÓLICO: Síndrome metabólico. TMB: Tasa Metabólica Basal.

310
Actualizaciones sobre “Irisina”: la nueva mioquina
 IRISINA Y FUNCIÓN TIROIDEA
La Irisina secretada por los miocitos cumple la función
de transmitir señales desde el músculo esquelético a otros así también, de diferentes protocolos de ejercicios de alta
tejidos. Investigaciones han reportado la influencia significativa intensidad (7).
que tiene sobre el metabolismo y la termogénesis (30, 48,49). Tsuchiya y cols, el año 2014, compararon un protocolo
Sin embargo, hay otros factores que influyen en el estado de alta intensidad al 80% del VO2 máx, versus un protocolo
metabólico como lo son las hormonas tiroideas, aumentando de baja intensidad al 40% del VO2 máx, obteniendo como
la termogénesis, el balance energético y también actuando resultado que la respuesta de liberación de Irisina depende
sobre el tejido adiposo pardo (50, 51). de la intensidad del ejercicio, ya que el grupo de ejercicio
Ruchala y cols, en el año 2014, relacionaron las concen- de alta intensidad, quienes mostraron niveles de lactato más
traciones de Irisina plasmáticas con la función y producción de altos, presentaron concentraciones plasmáticas de Irisina más
hormonas tiroideas, demostrando que los niveles de Irisina son altas que sus nivele de pre ejercicio, y en relación al grupo
menores en pacientes con hipotiroidismo. Determinaron que de ejercicio de baja intensidad (31).
existe una correlación positiva entre T4 libre y la concentra- Tsuchiya y cols, en Mayo 2015 decidieron comparar la
ción de Irisina plasmática, así también, que los pacientes que respuesta de la Irisina frente al ejercicio de resistencia, resistido
presentaban marcadores de daño muscular más elevados, y a un protocolo mixto. Los resultados arrojaron que en el
estudiados mediante los niveles de creatina kinasa (CK), tenían protocolo de ejercicio de fuerza la respuesta de la Irisina fue
menores concentraciones de Irisina plasmática (52). significativamente mayor (P<0,05) comparado con los otros
dos protocolos (59).
IRISINA Y CÁNCER
Nygaard y cols. 2015, demostraron que una sola sesión
Los estudios en relación a los efectos de la Irisina y de ejercicio podría aumentar las concentraciones de Irisina
el cáncer son incipientes y limitados. El año 2014, Moon y circulante, y por lo mismo evaluar la respuesta aguda de un
cols, realizaron un estudio sin lograr demostrar efectos de ejercicio de resistencia de tipo interválico de alta intensidad
la Irisina sobre la proliferación celular y potencial malignidad y de un ejercicio de fuerza intenso. Lo que se determinó
de células cancerígenas relacionadas con la obesidad (53). fue que en ambos protocolos de ejercicio la concentración
El año 2014, el estudio de Gannon y cols, los hallazgos de Irisina en sangre aumentó (60). Estos hallazgos confirman
sugieren que la Irisina tiene un efecto supresor en el nú- lo planteado por otros autores que postulan que la Irisina es
mero de células y características migratorias de las células una mioquina inducida por el ejercicio y que su aumento es
malignas de cáncer de mama; así como también demostraron transitorio (61,62).
que es capaz de inducir apoptosis en dichas células (54). Qiu y colaboradores, en su metaanálisis (63), analizaron
El año 2015 a partir del estudio de Agniezka y cols, el efecto del entrenamiento crónico en los niveles de Irisina
nuevamente demuestran efectos benéficos de la Irisina como circulante en población adulta, el estudio incluyó 8 artículos,
potencial agente anti tumoral. En los potenciales efectos de los cuales dos, de tipo randomizados controlados (63,64)
destacan el aumento en apoptosis celular, detención de la obtuvieron resultados concluyentes; determinando que el en-
migración celular e invasión a través de la matriz extrace- trenamiento crónico disminuye significativamente (p<0,05) los
lular, aumento de la expresión de genes asociados con la niveles de Irisina circulantes, esto se explicaría por qué la Irisina
inhibición del crecimiento tumoral, así como también la no sólo es una mioquina sino que también una adipoquina,
disminución en la expresión de algunos proto oncogenes entonces al entrenar de manera crónica cambia la composición
(genes normales que se transforman en cancerígenos debido corporal incluido el porcentaje de grasa, haciendo posible que
a mutaciones o aumentos anormales de su expresión) (55). la Irisina disminuya (18,19, 66,67). Sin embargo, al analizar
los datos aislados del grupo entrenado (antes y después) se
IRISINA Y EJERCICIO
encontró que los niveles circulantes de Irisina estaban signifi-
Se ha relacionado a la Irisina como el potencial mediador cativamente aumentados después del entrenamiento crónico
de algunos de los beneficios metabólicos que genera el ejer- (65) hallazgos consistentes con lo inicialmente reportado por
cicio físico, ya que es el ejercicio quién induce la expresión Bostrom y cols. (7)
de PGC -1α, la que induce liberación de Irisina al torrente
sanguíneo (figura 1) (56-58). CONCLUSIONES
En estudios que evidencian estos beneficios metabóli- La evidencia analizada respalda el hecho de que la libera-
cos se muestra el de Lecker y cols, 2012, quién determinaron ción de Irisina es mediada por el entrenamiento, los estudios
que los pacientes con insuficiencia cardíaca que poseen plantean que los distintos tipos de ejercicio favorecen su libe-
una mejor capacidad aeróbica tras ser evaluados mediante ración al torrente sanguíneo, pero existe una mayor liberación
consumo máximo de oxígeno (VO2 máx), presentan niveles cuando los ejercicios son de alta intensidad o de fuerza.
de Irisina más elevados que aquellos con menor VO2 máx Si bien faltan estudios que puedan ofrecer claridad sobre
(48). Ese mismo año, Huh y cols , revelaron que los niveles qué protocolos de ejercicios son más eficientes para promover
circulantes de Irisina en sujetos obesos aumentan después la liberación de Irisina, existe bastante evidencia analizada en
de 30 minutos de ejercicio agudo y se correlacionan positiva- esta revisión que respalda que esta mioquina es la encargada
mente con nivel de ATP, metabolitos relacionados a lipolisis de mediar muchos de los beneficios atribuibles al ejercicio,
y glucólisis en el músculo, así como también, con la teniendo incidencia en patologías como el cáncer y diabetes
circunferencia de bíceps, siendo, el predictor más fuerte de tipo 2, en el proceso de envejecimiento, y no sólo en la ter-
los niveles circulantes de Irisina (36). mogénesis como se creía en un principio (figura 1).
Es relevante entender cómo los distintos tipos de ejer- Por lo anteriormente mencionado, consideramos de gran
cicio influyen en la liberación de Irisina. Bostrom y cols, el utilidad contar con estudios realizados en poblaciones más nu-
año 2012, demostraron que los niveles de Irisina aumentan merosas y que utilicen distintos protocolos de ejercicios a fin
como resultado de la realización de ejercicio aeróbico regular, de poder recoger información que permita generar estrategias
más efectivas que potencien la liberación de ésta mioquina
para así poder contar con nuevas herramientas terapéu-

311
ticas no farmacológicas para el tratamiento de enfermedades Trujillo L. M. y cols.
crónicas no transmisibles.

RESUMEN Zingaretti MC, Vind BF, Tu H, Cinti S, Hojlund K, Gygi SP,

Spiegelman BM.A PGC1-α- dependent myokine that drives
En la búsqueda continua de los investigadores por com-
brown-fat-like development of white fat and thermogen-
batir de manera más efectiva la obesidad, se descubre una
esis. Nature 2012; 481: 463–8.
mioquina llamada Irisina. La Irisina es secretada principalmen-
8. Fisher FM, Kleiner S, Douris N, Fox EC, Mepani RJ, Verd-
te por el músculo esquelético en respuesta al ejercicio, ya sea
equer F, Wu J, Kharitonenkov A, Flier JS, Maratos-Flier E,
aeróbico, de fuerza o de alta intensidad, donde se incluyen,
Spiegelman BM. FGF21 regulates PGC-1a and browning
ejercicios de intervalo de alta intensidad (HIIT). Esta hormona
of white adipose tissues in adaptive thermogenesis. Genes
polipeptídica actúa principalmente sobre células adiposas sub-
Dev 2012; 26: 271–81.
cutáneas, transformando grasa blanca en grasa parda. La grasa
9. Wu J, Boström P, Sparks LM, Ye L, Choi JH, et al. Beige
parda es altamente termogénica, lo que favorece el aumento
adipocytes are a distinct type of thermogenic fat cell in
del gasto energético total y ayuda a mantener o incluso a
mouse and human. Cell 2012; 150: 366–76.
perder peso corporal. La concentración de Irisina plasmática
10. Saito M, Okamatsu-Ogura Y, Matsushita M, Watanabe K,
se relaciona positivamente con la sensibilidad a la insulina y la
Yoneshiro T, et al. Brown Fat in Humans: Turning up the
pérdida de peso. Además, se ha descubierto que una mayor
Heat on Obesity. Diabetes 2009; 58: 1482–4.
concentración de Irisina plasmática se relaciona con el
11. Kelly DP. Irisin, Light my fire. Science 2012;336:42-3.
alargamiento de los telómeros, y también, con una mayor
12. Shan T, Liang X, BI P, Kuang S. Myostatin Knockout drives
concentración de T4 libre y con un recién descubierto efecto
browning of white adipose tissue through activating the
antitumoral en algunos tipos de cáncer. Todas las funciones
AMPK-PGC1alpha-Fndc5 pathway in muscle. FASEB J
mediadas por la Irisina, le atribuyen una acción protectora
2013;27:1981-9.
contra distintas enfermedades, especialmente metabólicas. El
13. Aydin S, Kuloglu T, Aydin A, Kalayci M, Yilmaz M, Cak-
objetivo de esta revisión fue actualizar el conocimiento sobre
mak T, Albayrak S, Gungor S, Colakoglu N, Ozercan I. A
la Irisina, evidenciando los efectos que tiene la realización
comprehensive immunohistochemical examination of the
de ejercicio sobre los niveles plasmáticos de ésta, así como
distribution of the fat-burning protein irisin in biological
también comprender como su liberación influye en distintos
tissues. Peptides 2014;61:130-6.
sistemas corporales. El contar con mayor información dará
14. Aydin S.Three new players in energy regulation: Preptin,
paso a nuevas líneas de investigación y permitirá contar con
adropin and irisin.Peptides 2014; 56: 94–110.
estrategias terapéuticas no farmacológicas que contribuyan
15. Handschin C, Spiegelman BM.The role of exercise and
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