Clase 5-QF

Drogas que actúan sobre el ADN
a) Agentes Intercalantes
b) Agentes Alquilantes
c) Cortadores de cadena ("Chain cutters")
a) Agentes Intercalantes
Los agentes intercalantes se introducen entre las bases del ADN. Esto afecta la estructura del
ADN, impidiendo que las polimerasas y otras proteínas puedan funcionar adecuadamente. Los
resultados son la inhibición de la replicación del ADN, inhibición de la transcripción y posibilidad
de inducción de mutaciones.
Otros ejemplos de agentes intercalantes:
Cloroquina
(derivado sintético)
Quinina
b) Agentes Alquilantes
Mecloretamina Clorambucil
Melfalan Ciclofosfamida
Cis-platino
http://www.youtube.com/watch?v=Wq_up2uQRDo&feature=related
c) Cortadores de Cadena
Bleomicina
http://www.youtube.com/watch?v=QZeEnbH_bR4
Bleomicina
Descubrimiento y Desarrollo de
nuevas Drogas
Etapas en el Desarrollo de Nuevas
Drogas
I) Descubrimiento del Compuesto Prototipo o Cabeza de
serie (Lead Compound)
II) Optimización del Lead Compound

Objetivo: Aumentar eficacia, disminuir toxicidad y
costos.
III) Estudios Preclínicos

- Mecanismo de acción
- Farmacocinética : ADME
- Toxicidad: Aguda, subaguda, crónica
- Formulación
Solicitud IND (Investigational New Drug) a la FDA (Food and Drug
Administration)
IV) Estudios Clínicos

- Fase I
- Fase II
- Fase III
Solicitud NDA (New Drug Application) a la FDA
Medicamento sale al Mercado: Farmacovigilancia por varios años

(Fase IV)
Costo del desarrollo de nueva droga: aprox. 300 millones USD
Tiempo empleado (Hasta estudio clínico Fase III): 10 a 15 años

I) Descubrimiento del Compuesto
Prototipo o Cabeza de serie (Lead
Compound)
I) Descubrimiento del Compuesto Prototipo
(Lead Compound)
1) Escoger la Enfermedad o Dolencia a estudiar

2) Escoger el Target
3) Escoger el bioensayo
4) Buscar modos o fuentes de obtención del lead
compound
Pasos a seguir
1) Escoger la Enfermedad o Dolencia a estudiar
Enfermedades de Países Desarrollados:

Depresión, úlcera, obesidad, cáncer,
enfermedades cardiovasculares, migraña, etc.
Enfermedades de Países en Desarrollo:

Tuberculosis, Leishmaniasis, Chagas, Dengue,
Malaria, etc.
2) Escoger el Target
- Carbohidratos
- Lípidos
- Proteínas
- Acidos Nucleicos
Con los resultados del Proyecto Genoma

Humano se están conociendo un número
inmenso de Targets.
Especificidad vs. Selectividad
Targets específicos:
Ejm: Pared celular de bacterias (Penicilina inhibe

enzima transpeptidasa)
Ejm: Flagelos de parásitos
Targets selectivos:
Ejm: Inhibición de enzima desmetilasa, necesaria para la

síntesis de esteroides (Fluconazol inhibe
selectivamente más a la desmetilasa del hongo que
a la desmetilasa humana)
Ejm:
COX-1 : sintetiza PGs necesarias para la

producción del mucus gástrico
COX-2 : sintetiza PGs mediadoras de

inflamación
Aspirina inhibe ambas enzimas.

Celecoxib inhibe selectivamente COX-2.
Ejm:
Receptores Adrenérgicos subtipo b1: en mayor

cantidad en el corazón
Receptores Adrenérgicos subtipo b2: en mayor

cantidad en el pulmón
Adrenalina se une a ambos: taquicardia y

broncodilatación
Salbutamol se une selectivamente más al subtipo b2

3) Escoger el bioensayo
Idealmente debe ser:

- simple
- rápido
- barato
- representativo de la enfermedad
In vitro: enzimas, receptores, células, tejidos
In vivo: sapo, ratón, rata, cobayo, conejo, gato,

perro, mono.
A tener en cuenta…..
• A veces los resultados in vitro no correlacionan con los

resultados in vivo.
• Se pueden obtener resultados de acuerdo a la especie

estudiada. Ejm:
Metilester de Penicilina se hidroliza en ratón y rata, pero no
en conejo, perro y hombre.
• Tratar de escoger tests representativos de la enfermedad.

Ejm:
Antibacterianos
Anestésicos locales
Antisicóticos??
Bioensayos para Malaria
a) Método visual
Se someten glóbulos rojos parasitados con

Plasmodium al compuesto (48 horas).
Se mide el porcentaje de parasitemia (tinción con

Giemsa) y se compara con el control.
%Inhibición = (Parasitemia del testigo – Parasitemia con la droga) x 100

Parasitemia del testigo
b) Método enzimático
Se evalúa la actividad de la LDH parasitaria de

convertir lactato a piruvato en presencia de la
coenzima APAD (3-acetilpiridina adenina
dinucleótido).
Esta reacción lleva a la formación de APAD

reducida que en su momento reduce NBT (Nitro
Blue Tetrazolium) formando un derivado
formazan azul, detectable a 650 nm.
El incremento de la actividad LDH está en relación

directa con la densidad parasitaria.
c) Método Fluorométrico
La cantidad de parásitos es proporcional a

la cantidad de ADN parasitario presente.
Se puede detectar la cantidad de ADN

mediante compuestos (Picogreen) que
emiten fluorescencia y que se unen al ADN
(agentes intercalantes).
d) Método Radioisotópico
Se mide la incorporación de [3H]-hipoxantina por

el parásito.
La hipoxantina es necesaria para el parásito para

la síntesis de adenosina y guanosina.
Se mide la incorporación de hipoxantina tritiada

por medio de un contador de centelleo.
e) Actividad antimalárica in vivo (Test de Peters)
Se infectan ratones con Plasmodium berghei.
A las 2 horas se empieza el tratamiento con la droga

por vía intraperitoneal.
Se continúa el tratamiento por 4 días consecutivos.
Se mide la parasitemia en sangre al final del

tratamiento y se compara con el control.

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Drogas que actúan sobre el ADN

II) Optimización del Lead Compound

III) Estudios Preclínicos

IV) Estudios Clínicos

Solicitud NDA (New Drug Application) a la FDA

Medicamento sale al Mercado: Farmacovigilancia por varios años

Costo del desarrollo de nueva droga: aprox. 300 millones USD

Tiempo empleado (Hasta estudio clínico Fase III): 10 a 15 años

1) Escoger la Enfermedad o Dolencia a estudiar

1) Escoger la Enfermedad o Dolencia a estudiar

Enfermedades de Países Desarrollados:

Enfermedades de Países en Desarrollo:

Con los resultados del Proyecto Genoma

Ejm: Pared celular de bacterias (Penicilina inhibe

Ejm: Inhibición de enzima desmetilasa, necesaria para la

COX-1 : sintetiza PGs necesarias para la

COX-2 : sintetiza PGs mediadoras de

Aspirina inhibe ambas enzimas.

Receptores Adrenérgicos subtipo b1: en mayor

Receptores Adrenérgicos subtipo b2: en mayor

Adrenalina se une a ambos: taquicardia y

Salbutamol se une selectivamente más al subtipo b2

Idealmente debe ser:

In vitro: enzimas, receptores, células, tejidos

In vivo: sapo, ratón, rata, cobayo, conejo, gato,

• A veces los resultados in vitro no correlacionan con los

• Se pueden obtener resultados de acuerdo a la especie

• Tratar de escoger tests representativos de la enfermedad.

Se someten glóbulos rojos parasitados con

Se mide el porcentaje de parasitemia (tinción con

%Inhibición = (Parasitemia del testigo – Parasitemia con la droga) x 100

Se evalúa la actividad de la LDH parasitaria de

Esta reacción lleva a la formación de APAD

El incremento de la actividad LDH está en relación

La cantidad de parásitos es proporcional a

Se puede detectar la cantidad de ADN

Se mide la incorporación de [3H]-hipoxantina por

La hipoxantina es necesaria para el parásito para

Se mide la incorporación de hipoxantina tritiada

Se infectan ratones con Plasmodium berghei.

A las 2 horas se empieza el tratamiento con la droga

Se continúa el tratamiento por 4 días consecutivos.

Se mide la parasitemia en sangre al final del

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