Tratamiento

Antimicótico:
Generalidades

Edgar Ramirez
Infectólogo Tropicalista
2020
Conflict of interest

None
 FARMACOLOGÍA

Objetivos

Conocer y aprender de antivirales

Diferenciar los distintos mecanismos de acción de los
antivirales
Saber el uso de los antivirales asi como sus dosis,
interacciones y eventos adversos.
Apreder los antivirales como jugando
 Contenido
1. Introducción

2. Generalidades

3. Clasificación/mecanismo de acción

4. PK/PD Antifúngicos

5. Conclusiones
 Introducción
• Infecciones fúngicas invasivas, representa el 1.5mill muertes año:
 30-40% candidiasis invasiva
 20-30% criptococosis diseminada
 20-30% aspergilosis invasivas
• Infecciones frecuentes en pacientes inmunodeprimidos como
resultado de terapias agresivas e infecciones inmunosupresoras
VIH/SIDA. Con mortalidad 90%.
• Perú, el 11,6% son género Candida en Hemocultivo de UCI
• Abancay, el 88% casos de Esporotricosis, frecuente forma
linfocutanea

1. D. Diekema et al. The changing epidemiology of healthcare-associated candidemia over three decades. Diag. Microbiol. Infec. Dis. 73(2012)45-48.
2. Paz Rojas E. et al. Resistencia bacteriana en cuidados intensivos y tendencia actual: Departamento de Cuidados Críticos, Servicio de Cuidados Intensivos del Hospital Nacional
Guillermo Almenara Irigoyen, Essalud, Lima, Perú, 2004-2006. Acta Med Per. 2008; 25(3):140-147.
3. Ramírez Soto. Sporotrichosis: The Story of an Endemic Region in Peru over 28 Years (1985 to 2012). PLOS ONE, 10(6), e0127924. doi:10.1371/journal.pone.0127924
Candidiasis Invasiva
Aspergilosis Invasiva
Criptococosis Diseminada
Generalidades
 Generalidades

15 millones de
personas padecen de
tiña de cuero
cabelludo.

Onicomicosis a 2 al
3% d la población.

Miguel Angel J.Etal. Antifúngicos Ayer, hoy y mañana. Act Terap Dermatol 2007; 30: 8
 Generalidades
Tiña de la cabeza y el cuerpo problema de
salud pública en 1958 en UK y US
• En 1904, el dermatólogo francés Raymond Sabouraud
popularizó el uso de la depilación radiográfica para el
tratamiento de la tiña de la cabeza:
• Requería que los pacientes permanecieran quietos durante 40
minutos mientras se expone a múltiples campos de radiación.
• Oxford et al. (1939) informaron del aislamiento del primer
antibiótico antifúngico, griseofulvina o "factor de rizado“.

Jenkinson H, DiCicco B. Tinea in the Time Before Modern Antifungal Agents. JAMA Dermatol. 2017;153(6):543. doi:10.1001/jamadermatol.2017.1545
 Célula fúngica
Reino fungí
Aerobios
Desarrollo a 28-37°C
Están formados por células eucariotas
 El DNA está organizado en cromosomas
envueltos por la membrana nuclear.
Cubriendo la membrana se encuentra la
pared celular rígida constituida por
quitina, mananos y glucanos
Reproducción sexuada y asexuada
Pueden ser unicelulares y pluricelulares
 Fungistatico

 Manuel Cuenca-Estrella. Antifúngicos en el tratamiento de las infecciones sistémicas: importancia del mecanismo de acción, espectro de actividad y resistencias. Rev Esp Quimioter 2010;23(4):169-176
Mecanismo de Acción

 Isabel Ruiz-Camps a y Manuel Cuenca-Estrella.Antifúngicos para uso sistémico. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2009;27(6):353–362

 Pratz Guillermo; Microbiología Clínica ; 1ª Edición; Editorial Panamericana, Buenos Aires ,Argentina.
 Clasificación
1. Inhibidores síntesis de ergosterol
 Azoles
 Alilaminas
 Morfolinas
2. Disruptores de membrana fúngica
• Polienos:
 Nistatina
 Natamicina
 Anfotericina B
3. Síntesis de pared celular de hongos
 Inhibidores síntesis B-glucano
 Inhibidores síntesis de Quitina
4. Biosíntesis de esfingolípidos
5. Inhibidores síntesis de Ácido Nucleico
6. Inhibidores de Biosíntesis de Proteínas
7. Inhibidores de Biosíntesis de microtúbulo

S. Campoy, J.L. Adrio, Antifungals, Biochem. Pharmacol. (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.bcp.2016.11.019

Inhibidores síntesis de
Ergosterol
• Son ineficaces contra Pneumocystis
jiroveci, que tiene colesterol en
lugar de ergosterol.
• Azoles, inhiben citocromo P450, por
medio de enzima:
• 14a-lanosterol desmetilasa, que
convierte el lanosterol en ergosterol.
• Acumulación producto tóxico:
• 14a-metil-3,6-diol
 • Azoles, dos grupos: imidazoles y triazoles.
• Aspergilosis Invasiva: Mortalidad (Voriconazol 19% vs
Isavuconazol 20%)
• Penetración SNC: Voriconazol (22-100%) vs Fluconazol (50-
94%)
• Absorción Oral: Voriconazol 96% vs Fluconazol 90%
• Alilaminas inhibidor reversible no competitivo de
escualeno epoxidasa (ERG1)
• Activo contra Hongos Filamentosos
• Terbinafina: Tiña Capitis, Onicomicosis tto x 6-12ss
• Morfolina, inhibe dos enzimas, reductasa (ERG24) e
isomerasa (ERG2)
• Amorolfina tópico (5%) para onicomicosis
Łagowski D. et al. Intrinsic resistance to terbinafine among human and animal isolates of Trichophyton mentagrophytes related to
amino acid substitution in the squalene epoxidase. Infection. 2020; doi:10.1007/s15010-020-01498-1
 Resumen Inhibidores Ergosterol

Azoles Alilaminas Morfolina

CYP450
Escualeno Reductasa Isomerasa
Imidazoles Triazoles

Ketoconazol Fluconazol Terbinafina Amorolfina

Dis-ruptores membrana Fúngica
• Polienos, presenta anillo
macrolactona 20-40 carbonos,
conjugada con d-micosimina
• Se unen a polos de Ergosterol,
promoviendo fuga citoplasmática y
daño oxidativo
• Complejo Polieno-Ergosterol
• 3 Polienos: Nistatina, Natamicina,
Anfotericina B
Kristanc L. et al. The pore-forming action of polyenes: From model
membranes to living organisms. Biochim Biophys Acta Biomembr.
2019;1861(2):418-430. doi:10.1016/j.bbamem.2018.11.006
Polienos
• Aislados de cultivos de:
• Nistatina: Streptomyces noursei
• Natamicina: S. natalensis
• Anfotericina: S. nodosum
• Nistatina y Natamicina: Se
utilizan como agentes tópicos,
debido a su mala absorción GI y
toxicidad
• En Polvo para Candida oral leve:
Enjuagar y mantener varios min en
boca
• Tópico para Candidiasis Cutánea
 Anfotericina B: PK/PD (cmax/MIC)
• Deoxicolato Anfotericina B:
• PK: Mala absorción oral (menos del 5%)
• Unión a proteínas 95%, Vol. Distribución 4 L/Kg (Amplia
Distribución)
• Mala Penetración SCN, (inflamadas y no inflamadas)
• Vida media Terminal 15d
• Excreción Urinaria y Biliar (-5%)
• Niveles séricos no se afectan por función Hépatica y Renal
• No se afecta por Hemodialisis y Dialisis Peritoneal
 Anfotericina B liposomal
• Consiste en Liposoma vesicular bicapa con anfotericina B
intercalada dentro de la membrana
• Rango de dosis habitual: IV 3 a 5 mg/kg/día Dosis única
infundida en aprox 120min.
• Efectos Adversos: 18,7% Nefrotoxicidad, Escalofríos (47%),
Hipocalcemia (18,4 %), Hipopotasemia (20,4%)
• Infusión Rápida a los 5min. Disnea, dolor de pecho, hipoxia,
dolor severo abdominal, flanco o pierna.
• Infusión 4h: Al final el 14% rubor, urticaria.
• Todos responden a la Difenhidramina 1mg/kg. Activa
Complementos.
Maureen M. et al. Triad of acute infusion-realetd reactions associated with liposomal amphotericina B: anaylisis of clinical and epidemiological characteristics. Clin Infect. Dis. 2003; 36 (10): 1213-1220
FORMULACIONES DE ANFOTERICINA
B A BASE DE LÍPIDOS
• La eficacia del desoxicolato de anfotericina B y las formulaciones a base
de lípidos fue similar.
• Las formulaciones disponibles a base de lípidos son el complejo lipídico de
anfotericina B (ABLC; Abelcet) y la anfotericina B liposómica (AmBisome).
• Vol. Distrib. 131 L/kg
• Posología : ABLC son generalmente de 5 mg / kg por día
• Costo: Más de 200 dólares día.
• Anfotericina B más emulsiones grasas : se ha sugerido que la mezcla de
desoxicolato de anfotericina B con emulsiones grasas puede reducir la
disfunción renal.????
Complejo de sulfato de colesterilo
de anfotericina B
• Aspergilosis Invasiva: Rango de dosis habitual: 3 a 4 mg / kg / día. Nota: Se
han utilizado 6 mg / kg / día para el tratamiento de la aspergilosis invasiva
potencialmente mortal en pacientes inmunodeprimidos.
• IV: infundir inicialmente a 1 mg / kg / hora. (tiempo mínimo de perfusión: 2
horas)
• Premedicación: Un no esteroide con o sin difenhidramina o acetaminofén
con difenhidramina o hidrocortisona 50 a 100 mg con o sin un no esteroideo
y difenhidramina
• Dosis de prueba: Primera dosis en un nuevo ciclo de tratamiento, se
recomienda una pequeña cantidad (10 ml de la preparación final, que
contiene entre 1,6 y 8,3 mg) infundida durante 15 a 30 minutos. Luego, se
debe observar al paciente durante 30 minutos más.
Anormalidades Electrolitos
• Hipopotasemia
• Hipomagnesemia
• Acidosis hiperclorémica

 Aumento de la permeabilidad de la membrana tubular distal.

Requieren suplementos de potasio y/o magnesio durante la terapia.
Síntesis Pared Celular de Hongos
• Inhibidor síntesis B-glucano:
• B-(1,3)-D-Glucano representa el 50% pared celular y
es principal polisacárido en el que unen otros
componentes (Quitinas y Glicoproteínas).
• 3 Equinocandidas:
Caspofungina
Micafungina
Anidulafungina
• Actúan como inhibidor no competitivo B-(1,3)-D-
Glucano, subunidad FsK1. Interrumpe el crecimiento
de la pare celular en crecimiento.
• Amplio espectro, sinergia con Azoles y AmpB, sin
provocar resistencia.
S. Campoy, JL Adrio, Antifungals, Biochem. Pharmacol. (2016)
Caspofungina PK/PD AUC/MIC
• Actividad contra Candida incluido resistentes (C. glabrata y C. krusei) y
Aspergillus. Inactivo contra Cryptococcus
• Terapia empírica:
• Neutropénicos febriles
• Candidemia
• Abscesos Intrabdominales por Cándida
• Peritonitis e infecciones pleura
• Candidiasis Esofágica
• Aspergilosis Invasiva refractarios o intolerantes a otras terapias
• Dosis Carga 70mg IV c/24h luego 50mg IV c/24h
Caspofungina
• Inducción Enzimática: 70mg IV uso concomitante Rifampicina
• Pk:
• Mala absorción Oral
• Se une a Proteínas en 97% Distribucción 9,7 L/kg (Amplia Distribución)
• Mala penetración SNC
• Vida Media terminal 27-50h. Metabolismo hepático lento.
• Eliminación: Hidrolisis y N-acetilación (-2% fármaco activo excreta Urinario)
• Insuficiencia Hepático moderada: Dosis carga, luego 35mg IV (Child Pugh B)
• Efectos Adversos: Prurito en lugar de administración. Reporta
Trombocitopenia Reversible. Fiebre 4-26%
 Micafungina AUC/MIC. NO Dosis
Carga
• Cándida Esofágica: 150mg IV c/24
• Candidemia: 100mg IV c/24h
• Profilaxis post Trasplante: 50mg IV c/24h
• TRR x HD: 150-200mg IV c/24h*
• ECMO: 200 mg IV c/24
• PK:
• Une Proteína 99.99%
• Vida media: 15h. Metabolismo Hepático
• Vol Dist 0.39 L/kg

Honore P. et al. Optimizing micafungin dosing in critically il patient: what aboult extracoporeal therapies?. Crit Care 2018 Nov 1;
Anidulafungina ECALTA 100mg.
• Dosis Carga: 200mg IV c/24h luego 100 mg IV c/24h (Candida Esof
200mg IV c/24h)
• Incrementar 25% a 50% en Pacientes > 140kg
• Pk:
• Metabolismo lento. Vida Media 40-50h
• Vol. Distribución: 30-50L
• Infusión rápida: Prurito e hipersensibilidad
Inhibidores de la síntesis de ácidos
nucleicos
• Flucytosina: Candida sp., Cryptococcus (Grave: + Amp B)
• Metabolito: 5-fluorocitosina (5-FC), Ingresa ADN, 5-fluorouracilo (5-
FU), interfiere síntesis ADN. 5-FC sintetisa proteínas por separado, 5-
FU, incorpora ARN fúngico.
• La flucitosina ha demostrado un efecto posantifúngico prolongado
(hasta cuatro horas) y una actividad farmacodinámica independiente
de la concentración.
• Dosis: 50 a 100mg/kg/d VO c/6h.
• Ajusta Renal: c/6h, c/12h, c/24h. 25mg/kg c/24h After HD
Inhibidores de la síntesis de ácidos
nucleicos
• Flucitosina: Capsulas 250-500mg
• PK/PD: Tiempo sobre el MIC
• Vida Media: Función Renal normal 3-8h. ERCT 60-250h
• Absorción Oral: 78-90%
• Vol Distribución: 0.6-0.9 L/kg
• Penetra SNC: 60-100%
• Efecto Adverso:
• Fotosensibilidad 30%, Diarrea, anorexia, N y V (6%)
• Leucopenia, trombocitopenia (22%)
• Eleva Transaminasas reversibles
 Inhibidor biosíntesis Prot.
• Tavaborole: Tratamiento tópico de
la onicomicosis de las uñas de los
pies causada por Trichophyton
rubrum y T. mentagrophytes.
• Inhibe Leucyl-ARNt sintetasa,
esencial enzima fúngica para la
síntesis de Prot.
• Kerydin 5% Onicomicosis del pie:
Aplicar 1 vez al día por 48ss.
Supera Fluco (-50% efectividad)

Elewski BE, Aly R, Baldwin SL, et al. Efficacy and safety of tavaborole topical solution, 5%, a novel boron-based antifungal agent,
for the treatment of toenail onychomycosis: Results from 2 randomized phase-III studies. J Am Acad Dermatol 2015; 73:62.
 Inhibición Microtubulos
• Griseofulvina tto para Tinea Capitis (más
6ss), cruris, corporis(2-4ss), pedis(4-8ss)
y onicomicosis.
• No recomendable porfirina
• Contrindicado Falla Hepática
• Dosis: 0.5 – 1g c/12h VO
• PK:
• Absorció Oral: 27 – 72%
• Tiempo Max: 4h

Chen X, Jiang X, Yang M, et al. Systemic antifungal therapy for tinea capitis in children. Cochrane Database Syst Rev 2016
Mercedes Catalán y Juan Carlos Montejo.Antifúngicos sistémicos. Farmacodinamia y farmacocinética. Rev Iberoam Micol 2006; 23: 39-49
Polienos
Moléculas macrólidas
Anfotericina B
Cadenas insaturadas
Mayor actividad antifúngica
Se caracteriza:
1. Escasa biodisponilidad
2. Baja solubilidad en agua
3. Toxicidad Nistatina

 Isabel Ruiz-Camps a y Manuel Cuenca-Estrella.Antifúngicos para uso sistémico. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2009;27(6):353–362
 ANFOTERICINA B
CARACTERÍSTICAS PK/PD
• La absorción oral es mínima (5%), por lo que la vía de administración de elección para el tratamiento de IFI es la iv.

• Se unen ampliamente a lipoproteínas del plasma (90-95%).

• Vd es elevado 4l/kg.

• Altas concentraciones en hígado, bazo, pulmón y riñones. En líquido pleural, peritoneal, sinovial y humor acuosos. Penetra mal en
LCR (2-5%) aumentando en casos de inflamación meníngea.

• Atraviesa bien la placenta.

• PK/PD: Cmax/MIC

• Puede ser administrada por vía iv, intratecal, intra-articular, intravesical, dentro de lesiones e infundido en sitios quirúrgicos.

 Martha C. Botero, Marcela Puentes-Herrera y Jorge A. Cortés. Formas lipídicas de anfotericina. Rev Chilena Infectol 2014; 31 (5): 518-527

 George R.Thompson III, MD, FACPa,b,*, Jose Cadena, MDa,b, Thomas F. Patterson, MDa,b. Overview of Antifungal Agents. Clin Chest Med 30 (2009) 203–215
 Es metabolizada parcialmente en hígado y eliminada por bilis (<15%) y por
orina en escasa proporción (4-5%). La vida media de eliminación inicial es
de 24 h seguida de una eliminación terminal más lenta de unos 15 días

Debido a la escasa eliminación renal no es necesario ajustar la posología en caso de

insuficiencia renal (IR), ni en hemodiálisis (HD) ni diálisis peritoneal (DP). Tampoco
es necesario ajustar posología en casos de insuficiencia hepática (IH).

 Martha C. Botero, Marcela Puentes-Herrera y Jorge A. Cortés. Formas lipídicas de anfotericina. Rev Chilena Infectol 2014; 31 (5): 518-527

 Mercedes Catalán y Juan Carlos Montejo.Antifúngicos sistémicos. Farmacodinamia y farmacocinética. Rev Iberoam Micol 2006; 23: 39-49
Anfotericina B
Toxicidad
• La infusión de anfotericina B convencional ocasiona fiebre, escalofríos, hipotensión y
tromboflebitis hasta en un 70% de los enfermos.

• La toxicidad renal limita la dosis total de anfotericina B convencional que puede utilizarse, no
deben superarse 5–10 g. Las formulaciones lipídicas, en especial la liposomal, reducen la
toxicidad renal.

• Los últimos estudios denotan que 3 mg/kg/día de la formulación liposomal causa nefrotoxicidad
en un 14% de los enfermos, hipocalemia en un 19% y anormalidades hepáticas en un 18%.

 Isabel Ruiz-Camps a y Manuel Cuenca-Estrella.Antifúngicos para uso sistémico. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2009;27(6):353–362
PIRIMIDINAS
Fluorocitosina o 5-fluorocitosina
Pk/PD

• la biodisponibilidad oral es del 80% con una tmax de 1-2 h.

• La unión a proteínas plasmáticas es pobre.
• Vd. es 0.6 l/kg
• Presenta una amplia distribución en tejidos incluido SNC (puede alcanzar en LCR hasta el 80% de
la concentración plasmática), humor vítreo, peritoneo y articulaciones.
• La vida media de eliminación es de 3-4 h.
• Se elimina sin metabolizar por orina en un 60-80%.
• PK/PD: Tiempo/MIC

Mercedes Catalán y Juan Carlos Montejo.Antifúngicos sistémicos. Farmacodinamia y farmacocinética. Rev Iberoam Micol 2006; 23: 39-49
Derivados Imidazólicos
• La biodisponibilidad por vo del grupo de azoles es elevada (fluconazol >80%, itraconazol >70% y
prácticamente 100% el voriconazol). El fluconazol es muy hidrosoluble y se absorbe muy bien incluso en
presencia de alimentos, antiácidos o anti-H2. el itraconazol es insoluble en agua y muy soluble en lípidos

PK/PD: 24 hr
AUC/MIC

Mercedes Catalán y Juan Carlos Montejo.Antifúngicos sistémicos. Farmacodinamia y farmacocinética. Rev Iberoam Micol 2006; 23: 39-49
 Equinocandinas
• Las candinas son una nueva clase de antifúngicos indicadas, según las guías
terapéuticas, como tratamiento de primera elección de la candidemia y otras
formas invasoras de Candida spp.

• Las tres equinocandinas presentan una excelente actividad in vitro frente a

Candida spp., Aspergillus spp., Pneumocystis carinii y los hongos dismórficos. Son
inactivas frente a las especies que tienen 1,6-beta glucano en su pared como
Cryptococcus spp

M. García-Vargasa, M.A. Casadob,∗, N. Mirc y J.A. Barruetac. Análisis de costes de tres candinas en el tratamiento de la
candidiasis invasora en pacientes adultos no neutropénicos en España. Farm Hosp. 2012;36(4):207---215

Mercedes Catalán y Juan Carlos Montejo.Antifúngicos sistémicos. Farmacodinamia y farmacocinética. Rev Iberoam Micol 2006; 23: 39-49
RIVAS G, ANA MARÍA; CARDONA-CASTRO, NORA. Antimicóticos de uso sistémico: ¿Con que opciones terapéuticas contamos?. CES Medicina, vol. 23, núm. 1, enero-junio, 2009, pp. 61-76. Universidad CES. Medellín, Colombia
Alexander J. Lepak, and David R. Andes, Antifungal PK/PD Considerations in Fungal Pulmonary Infections. SEMINARS IN RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE/VOLUME 32, NUMBER 6 2011
Conclusiones
• El uso óptimo de los fármacos Antifúngicos requiere el conocimiento de PK y las
características PD.

• Aplicación de los principios PK/PD en el tratamiento de infecciones sistémicas por

hongos (Candida, aspergillus, etc) proporciona una comprensión de la relación
entre la dosis y eficacia de tratamiento.

• La futura aplicación de estos principios debería ayudar al diseño de

combinaciones de terapias antifúngica.
 Any Question?
Muchas Gracias

El cansancio es
temporal, la
satisfacción es
para toda la vida.
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