Dr AISSAOUI M.D.

Enseignant chercheur H-U en Chimie Thérapeutique

Année Universitaire 2021-2022

INTRODUCTION
 La chimiothérapie anticancéreuse est née environ 10ans après la chimiothérapie
antibactérienne ;

 1943 → l’étude des 1ers agents alkylants, chez des sujets atteints de maladie de
Hodgkin évoluée, fut entreprise à la suite de la constatation de l’induction de
pancytopénie et d’atrophie lymphoide par les gaz moutarde chez l’animal et
chez l’homme.

 les limites des traitements chirurgicaux et radiothérapeutiques des cancers,

stimuler fortement le développement des agents

anti cancer
 I. Fondements biologiques généraux de la
chimiothérapie anticancéreuse

 Les médicaments anticancéreux visent à tuer aussi sélectivement

que possible des cellules cancéreuses .
 Pour cela l’étude précise des différences entre cellule cancéreuse
et cellule normale s’impose.
 1/ Qu’est-ce que le cancer?

Le cancer: une maladie dont l’origine est la multiplication aberrante de

cellules somatiques mutantes aux dépens de leur voisines et pouvant
aboutir à la destruction des tissus (société cellulaire).
 2/ But du traitement anticancéreux
Curatif
 Eliminer toutes les cellules cancéreuses
 Restaurer une santé normale
 Guérir le plus vite possible et avec le moins d’effets secondaires

Palliatif
 Tenter de réduire la taille et le nombre des tumeurs
 Traiter la douleur et autres symptômes
 Prolonger la vie
 Maximiser la qualité de vie
Cytotoxiques Thérapies ciblées

Hormonothérapie Immunothérapie
3/ Définition d’une substance cytotoxique:

 Une substance cytotoxique:antitumorale anticancérereuse,

antinéoplasique se définit comme une substance qui détruit les cellules
transformées.
 4/ Classification des substances cytotoxiques

❖Interactions directes avec l'ADN

❑Réactions chimiques (agents alkylants)

❑ Modifications de structure (agents intercalants)
❑ Coupures (agents scindants)

❖Interactions indirectes avec l'ADN

❑En amont
-Antimétabolites
-Inhibiteurs enzymatique (topoisomérases)

❑En aval
Poisons du fuseau
Pyrimidines ADN ARN Enzymes, etc.

Nucléotides Protéines

Purines Microtubules

En amont Intéractions En aval

Anti- directe avec Anti-mitotiques
métabolites l’ADN

Interfèrent avec Inhibent la

les métabolites •Alcoylants fonction
nécessaires à •Intercalents des Microtubules
la synthèse •Scindants
de l’ADN
II. Les Agents Alkylants
 Les principaux agents alkylants:

-Les moutardes à l’azote

-Les oxazophorines dont le Cyclophosphamide et l’ifosfamide
-Les sulfonylalcanes
-La mitomycine C
-Complexes du platine
 1/ Moutardes à l’azote
1.1. Définition :
Ce sont des composés fortement électrophiles ,capables de
remplacer un H+ d’une autre molécule par un radical alcoyl RCH2 ,
N1, N3 ,N7 de A, N1,N7 de la G ,N1,N3 de la C

→ des paires de bases anormales , des ponts inter-bases ou

intrabrins ce qui va aboutir à une inhibition de synthèse de l’ADN ,ARN
,proteines.
1.2. Historique:
 Le hasard a joué un grand rôle dans leur découverte en tant qu’agent anticancéreux.
 En 1927 , Beremblum ,étudiait la cancérisation cutanée chez le rat par action du goudron
de houille , associé à l’ypérite :

Cl

Cl
1,1'-thiobis(2-chloroethane)

gazmoutarde=sulfure
(Sulfure d’éthyle dichloré ou gaz moutarde, ou moutarde soufrée ,utilisé
d'éthyledichloré

comme gaz de combat pendant la première guerre mondiale 1914-1918).

Il constata un résultat inverse de celui escompté ( arrêt du développement

de la tumeur).
En 1943-1947, fin de la seconde guerre mondiale un navire italien , chargé
d’ypérite fut détruit au cours d’un bombardement.
En soignant les intoxiqués , les médecins notèrent , entre autre les
symptômes attribuables à l’action d’ypérite, une leucopénie accentuée

De cette observation , naquit l’idée d’une utilisation contre les leucémies ,

caractérisées par une intense prolifération des leucocytes .
L’ypérite étant , d’une part trop toxique par ses propriétés vésicantes , et
d’autre part très peu soluble dans l’eau , on se tourna vers les moutardes
azotées (« S »remplacé par « N ») dont le représentant de base est :

Cl Chlorhydrate du di(2-chloroéthyl)
N-méthylamine

H3C N , HCl
Chlorméthine (DCI)
Caryolysine (ND)
Cl
2-chloro-N-(2-chloroethyl)-N-methylethanamine
 1.3. Principaux composés utilisés en
thérapeutique:

 Chlorméthine Caryolysine®
 Cyclophosphamide Endoxan®
 ifosfamide Holoxan®
 melphalan Alkéran®
 chlorambucil Chloraminophène®
 1.3.1. Chlorméthine:
*Structure:
Cl

H3C N , HCl

Cl
2-chloro-N-(2-chloroethyl)-N-methylethanamine

*Préparation:
-action d’une molécule de méthylamine sur deux molécules d’oxyde d’éthylène.
-action du chlorure de thionyle sur le composé obtenu
 O H

H O
H3C N +2 H3C N
di(2-hydroxyéthyl)-N-méthylamine
H

O H

2SOCL2
Chlorméthine +HCL +2 SO2
-L’azote du chlorméthine possède un doublet libre , donc ce composé
est basique mais il est utilisé sous forme de chlorhydrate.
-Ces chlorhydrates se présentent sous forme de cristaux solubles dans
l’eau contrairement à l’ypérite.
-Sont stables à PH acide , hydrolysables en solution aqueuse en 2,2’
dihydroxy-N-méthyldiéthylamine inactive d’où mise en solution
extemporanée.
*Mécanisme d’action dans l’organisme:

A pH acide, le produit est stable , mais si ce dernier augmente , une partie apparaît dans
l’organisme sous sa forme basique neutre.
Cl
Cl

H3C +
N H3C N
H
Cl Cl
-
Cl

chlorhydrate de chlorméthine
forme protonée forme basique neutre

Sous cette forme neutre, le produit subit une réaction d’élimination =scission
hétérolytique et formation de l’éthylèneiminium par quaternisation interne de l’atome
d’azote.
 Cl +
CH2 +
H3C N
H3C N H3C N

éthylène iminium
Cl Cl
composé cyclisé
Cl

C’est cet éthylèneiminium qui représente le véritable intermédiaire actif .sa très grande
réactivité a une double origine :

Origine électronique :il fonctionne comme un centre électrophile très puissant .il est
vraisemblable que la charge positive de l’azote affecte , en réalité , l’ensemble de la
structure qui ,de la sorte ,est comparable à un carbocation .

Origine stérique :
On a faire ici à un petit cycle dans lequel les contraintes stériques peuvent être très
accentuées : le cycle tend donc à se recouvrir très vite.
=> Extrêmement réactionnel vis-à-vis de toute entité nucléophile.
 Nu
Nu

+
H3C N Nu N N
H3C H3C
+
Cl CH2
Nu Cl

Nu

H3C
+ Nu
N
H3C N

Nu

 greffe de deux chaînes alcoyles sur deux centres nucléophiles d’où cette dénomination
d’agents alcoylants

Sachant que dans la cellule cancéreuse l’agent alkylant se fixe de façon covalente sur les
atomes d’oxygène et d’azote des bases puriques et pyrimidiques ( N7de la guanine
principalement ).
*Usage:
-Maladie de Hodgkin( IV )en association à la vincristine.
-Lymphomes non Hodgkiniens et leucémies.
-psoriasis ( application cutanée ).
*Effets indésirables:

-Toxicité hématologique dose limitante

-atteinte de la muqueuse intestinale
-toxique pour le SNC
-toxicité élevée pour la MO
-action vésicante avec formation d’ampoules cutanées

En plus de cette toxicité,l’action n’est pas spécifique:

sa forme éthylèneiminium attaque toute une série de cellules ; elle se fixe sur les protéines
plasmatiques, sur les éléments figurés du sang ; elle diffuse dans les tissus sains.
=> Il n’y a finalement qu’une fraction infime qui arrive au tissu cancéreux.
C’est pourquoi, on a cherché des dérivés dénués d’action vésicante et possédant une
spécificité d’action aussi développée que possible vis-à-vis des cellules cancéreuses,et on a
abouti à des molécules issues d’un premier développement:Thiotépa, Trétamine.
 *Premier type de développement:

Comme le réactif d’attaque biologique est le cycle éthylène iminium

H
+
N

noyau éthylèneiminium

Donc: synthétise de molécules qui contiennent le éthylène imine = cycle aziridine

N N

cycle aziridine
4
N5 N
3 N

6 2 +
1 N P N
N N N
S
2,4,6-tris(aziridin-1-yl)-1,3,5-triazine Sulfure de triaziridinyl-phosphine

triéthylènemélamine =trétamine triéthylène thiophosphoramide

Thiotépa
TEM
*Thiotépa:
Il a été utilisé dans cancer de l’ovaire, du sein , de la vessie, et dans le cancer cérébrale mais
sa myélotoxicité et sa toxicité pour le SNC et la muqueuse digestive ont toujours limité
son utilisation.

*Triéthylèneamine=Trétamine:
Il a été utilisé dans le traitement des leucémies lymphatiques et myéloïdes.

*Ces deux composés présentent une toxicité très élevée et le Thiotépa est instable en
milieux aqueux, il y aura ouverture du cycle aziridine en amine, c’est ce qui a poussé les
chercheurs à effectuer un deuxième type de développement aboutissant à d’autres
molécules anti tumorales.
 **Deuxième type de développement:
Cl
Greffer le groupe actif di-(2-chloroéthyl) amino

N
-soit sur un support aromatique
Cl H
-soit sur des molécules prises parmi les produits biologiques.
Les deux composés les plus importants sont Chlorambucil,Melphalan

1-Chlorambucil
*Structure: Cl O

OH
N

Cl
4-{4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl}butanoic acid

acidep-di-(chloro-2éthyl)aminophénylbutyrique
chlorambucil (DCI) chloraminophène(ND)
*Propriétés:
-poudre cristalline blanche
-pratiquement insoluble dans l’eau, facilement soluble dans l’acétone et l’alcool.

*Indications:
-Leucémies lymphoïdes chroniques.
-glomérulonéphrites chroniques, tumeurs embryonnaires du testicule
-adjuvant dans le traitement de divers cancers.
*Remarque:
Dans ce produit, le noyau aromatique a tendance à entraîner dans son système de
résonance(effet M+)le doublet libre de l’azote qui devient donc moins disponible pour le
phénomène de cyclisation (rencontré dans la chlorméthine), par conséquent :
-diminution de la vitesse de formation de l’ion éthylèneiminium.
-diminution de la réactivité se traduisant par un faible effet pharmacologique
 2-Melphalan
*Structure chimique: O

Cl
* OH

NH2
N

Cl
(di-(2-chloroéthyl)amino)-4L-phénylalanine
Melphalan(DCI) =L-Sarcolysine(ND)

*Indications:
-VO: myélome multiple, adénocarcinomes avancées de l’ovaire et du sein.
-IV: traitement du myélome multiple, des lymphomes malins, des leucémies aigues, des
adénocarcinomes ovariens et mammaires
 Dans ces composés, il manque toujours une spécificité d’action et
présente une certaine toxicité, ce qui a abouti à d’autres composés
possédant une spécificité d’action très élevée.
 ***Troisième type de développement:
2/ les Oxazophorines
Synthétiser des molécules qui renferment, à l’état latent, les formes potentiellement actives et
qui ne font apparaître cette activité qu’à l’endroit voulu.
=>Une réussite est le Cyclophosphamide.

2.1. Cyclophosphamide
*Structure chimique:

Cl
O
+
N P , H2O
- N
O H

Cl
cyclophosphamide(DCI)
Endoxan (ND)
*Mécanisme d’action:

Comme tel,le produit n’a aucune activité alkylante. En effet le caractère nucléophile de
l’azote est ici très atténué par la présence du radical phosphoré, attracteur d’électrons (le
doublet de l’azote cesse donc d’être disponible pour la cyclisation donnant l’intermédiaire
éthylèneiminium)

Cependant, par hydrolyse ou sous l’action, dans l’organisme, d’enzymes=les

phosphoramidases, on obtient :
 -
HO
Cl HO
+
O NH2
O Cl P
N -
+ O
N P
- N
O +
H H -
HO
Cl + Cl
H

Cl

HO O NH2
HN + P
-
O

Cl
ester phosphorique inactif
di(2-chloroéthyl)amine
pouvant réaliser les alkylations

*Usage:
-Lymphopathies chroniques, cancers épithéliaux ( celui de l’ovaire ).
-bien toléré et moins toxique pour la MO.
 2.2. Ifosfamide
*Structure

*Indications
-infections néoplasiques: cancer de l’ovaire, des bronches et de leurs métastases, lymphomes
malins Hodgkiniens ou non, myélomes multiples.
-affections auto immunes: polyarthrites rhumatoïdes graves, certaines formes sévères de
L.E.D.
 *Effets indésirables:

-hématologique: neutropénie, thrombopénie

-digestive: nausées, vomissements
-urinaires: cystite hémorragique
 3/ Sulfonylalcanes
 Busulfan (Myléran*)
*Structure

*Préparation
Estérification du butan-1,4-diol par le chlorure de
méthanesulfonyle en milieu pyridinique
*Mode d’action
Site privilégié d’alkylation d’ADN: N7 de Guanine

*Indication
LMC, thrombocytémies essentielles,
Associé au CPM greffe de MO (pédiatrie)
 4/ La mitomycine C
 Amétycine®
ATB prdt par des souches de Streptomyces
*Structure

*Mode d’action
 Alkylation après bioréduction (inactive en elle même)
 Centre nucléophile sur lequel elle réagit :NH2 en 2(pas le N7 comme les
autres alkylants)
*Indications

 Sa toxicité à dose  limite son usage

 A dose + faible, en 2ème intention avec les antitumoraux
 Principale utilisation est ds le trt des tumeurs de la vessie (Mitomycine
intravésicale)
 5/ Complexes de platine
 Le platine, généralement à l'état II, Pt2+, est lié par des
liaisons covalentes à quatre substituants, dont deux
Substituants azotés peu labiles et deux substituants labiles
(Cl ou O)
 L'ensemble forme une structure plane carrée au centre de
laquelle se trouve le platine.
 Les ions chlore, en milieu aqueux ,sont déplacés ,générant
un complexe hydrate, positivement chargé et fortement électrophile
 Ce complexe va interagir avec l’ADN ,l’ARN ou des
protéines pour former des liaisons covalentes bifonctionnelles

Carboplatine (Paraplatine®)
Cisplatine (Cisplatine®, Cisplatyl®)
Oxaliplatine (Eloxatine®)