04/10/2020

QUÍMICA FARMACÊUTICA E
FARMACODINÂMICA
METABOLIZAÇÃO E EXCRESSÃO DE FÁRMACOS

O ESTUDO DO METABOLISMO DOS FÁRMACOS

PERMITE:

•estabelecer a cinética de formação e as estruturas químicas dos metabólitos;

•determinar a velocidade e o sítio de absorção majoritário;

•determinar os níveis de concentração e depósito plasmático e tissular do fármaco e

metabólitos (estabelecimento da meia vida média);

•determinar a principal via de eliminação;

•determinar os sítios moleculares vulneráveis metabolicamente;

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O ESTUDO DO METABOLISMO DOS FÁRMACOS

PERMITE:

•compreender as interações metabólicas entre fármacos administrados

simultaneamente;

•determinar a toxicidade dos metabólitos e correlacioná-la com a estrutura química;

•fornecer novos protótipos com atividades farmacológicas distintas

•bioativação de pró-fármacos

FATORES QUE AFETAM O METABOLISMO:

•Genéticos: diferenças de expressão das enzimas de metabolização (ex: maior

sensibilidade de japoneses e chineses ao etanol)

•Fisiológicos: metabolismo prejudicado em pessoas muito jovens e idosos diferenças

sexuais, gravidez, doenças (especialmente hepáticas), estado nutricional

•Farmacodinâmicos: dose, posologia, via de administração, depósito tecidual, ligação a

proteínas plasmáticas

•Ambientais: competição metabólica entre fármacos e xenobióticos

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QUAIS AS PRINCIPAIS REAÇÕES METABÓLICAS?

Biotransformação oxidação
redução
(fase I) hidrólise

Glicuronidação
glutationa
Conjugação Sulfatação
glicina
(fase II) acetilação
metilação

METABOLISMO FASE I

(i) Oxidação O N
H
O N
H
OH OH
Hidroxilação alifática ou aromática
N-, or S-oxidação OH
Propranolol
N-, O-, S-dealquilação (-blocker)

O
(ii) Redução H
N
H
N
O

Redução de Nitro a hidroxilamina/ amina O 2N N H2 N N

Redução de carbonila ao álcool

Nitrazepam
(hypnotic)
(iii) Hidrólise
Ester ou amida ao ácido/álcol e amina CO2H CO2H

Hidrazidas ao ácido e hidrazina substituída O OH

Aspirin
(Analgesic)

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METABOLISMO DE FASE II

(i) Glicuronidação O CHCl2

O CHCl2
Ácido carboxílico, alcool, fenol, amina HN
OH HN CO2H
O O
HO OH
OH HO
OH
(ii) Amino ácidos O2N
O2N

Ácidos carboxílicos Chloramphenicol

(antibiotic)

(iii) Acetilação
Aminas O N O N
H H
OH OH

(iv) Sulfatação
OH O O
S
álcool, fenol, amina P renalterol HO O
( -blocker)
(v) Conjugação glutationa (gly-cys-glu)
Compostos halogenados, epóxidos, óxidos de areno, quinona- iminas

REAÇÕES DA FASE I DO METABOLISMO

REAÇÕES OXIDATIVAS: PERDA DE HIDROGÊNIO OU GANHO DE OXIGÊNIO

CITROCROMO P450 (CYP450) DESIDROGENASE

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REAÇÕES DA FASE I DO METABOLISMO

FLAVINA-MONOOXIDASE (FMO) β - OXIDASE

Processos microssomais de biotransformação

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ISOFORMAS HUMANAS DO CYP450 EXPRESSAS NO FÍGADO

2E1 – 7% 3A4/5 - 34%

2D6 – 3%
2C – 19%

2B6 – 1%
2A6 – 4%

1A2 – 13% Isoformas que não metabolizam

fármacos – 19%

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Metabolização de fámacos clinicamente importantes

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O
CH3
H3C N
N

N N
O

CH3

cafeína

CYP450 3A
CYP450 1A2

O
CH3
O
CH3 H3C N
N
H3C N
N OH

N N
O
N N
O CH3
H

Ácido 1,3,7-trimetilúrico
paraxantina

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Possíveis reações com óxidos de areno

H B

H
O O H
H+

R R R

nucleófilos
rearranjo macromoleculares

H
O OH

OH H
X

glutationa S-transferase
epóxido hidrolase GSH
H 2O

R R

OH OH

OH SG

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OH

HO N
HO N

H3CO
H3CO

N N

quinidina 3-hidroxiquinidina

HO
OH

N N
N
+

HO HO
HO
CH3 CH3
CH3

pentazocina Metabólito trans Metabólito cis

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Oxidação de carbonos  à carbonilas (C=O) e iminas (C=N)

H3C H3C
O O
N N

OH
N N
Cl Cl

diazepam 3-hidroxidiazepam

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OH
R

 oxidação
R
OH

R
-1 oxidação

O O

HN HN OH

O N O O N O
H H

amobarbital

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N N

CH3
N N
H
CH3 desimipramina

N N
Exemplos de reações oxidativas da fase 1 CH3 CH3

do metabolismo catalisadas pelo CYP450

– N,S,O-desalquilações
O O
H3CO OH HO OH
morfina

H3C
S SH
H H
N N
N N

N N N
N
6-mercaptopurina
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NH2 NH2 O
H H HO
N S N S S
esterase + O
O N O N O N
O O
O O
O
O
O O O OH
S
SULTAMICILINA O SULBACTAMA
O N

NH2
O
H
N S

O N
O
OH
AMPICILINA O

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Fase II - Reações de conjugação

Excreção na
urina ou na bile

Efeito de primeira passagem – presença de funções lábeis na estrutura do

fármaco, que permitem que o mesmo sofra reação de fase II diretamente,
diminuindo sua meia-vida

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Conjugação com sulfato

1. ATP-sulfurilase
SO4-2 + ATP 3-fosfoadenosina-5´-fosfossulfato + ADP + PPi
2. APS - fosfoquinase
(PAPS)

H2N

N
N

O N
N

O3SO P O R sulfotransferase R
O
+
OH OSO3
OH

OPO3H2 OH

(PAPS)

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Conjugação com ácido glucurônico

O
COO
O
R-OH OH
OH N
HO

O O O N

O P O P O
O

O O

OH OH

UDP – glucuronato
Ácido glucurônico uridina difosfato – UDPGA
COO forma do ácido glucurônico ativada
O
OH
RO OH
HO

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Conjugação com glutationa

(GSH)

NH2
Cys NH2
H
H N
N E S COOH
HS COOH
glutationa O
E + Glu
O S-transferase HN O
substrato HN O
eletrofílico aduto de glutationa
HOOC
HOOC Gly

-glutamil
transpeptidase
Glu
O

CoA NH2
NH acetil CoA
Gly E S
NH2
E S
E S
cisteinil HN O
HO O glicinase
HO O
HOOC

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