6.1 Diferencias entre un antibiótico y un quimioterapéutico.

Características
de un quimioterapéutico ideal.

Los quimioterápicos son sustancias con actividad antimicrobiana (microbicida o

microbiostática) con toxicidad suficientemente baja como para poder ser administrados a
un organismo por la vía adecuada, hasta alcanzar y mantener concentraciones eficaces en
los tejidos.

Los antibióticos son extraídos de estructuras orgánicas vivientes o seres vivos, como;
bacterias, hongos o algas. Ejemplo. Penicilina

Los quimioterápicos que son derivados de sustancias químicas antibacterianas. Ejemplo.

Sulfas

En la práctica se utiliza el término "antibiótico" para englobar a los antimicrobianos

biológicos (sintetizados por un microorganismo vivo) y de síntesis. Ambos se caracterizan
por poseer "toxicidad selectiva"; no afectan o son relativamente inocuos para las células del
huésped, a diferencia de los desinfectantes y antisépticos, que afectan a ambos. La
toxicidad selectiva se logra gracias a las diferencias existentes entre el huésped y el
microorganismo invasor; el mejor ejemplo lo constituye la penicilina, que provoca la lisis
bacteriana por inhibición de la síntesis de la pared celular, no existiendo una estructura
comparable en las células de los mamíferos.

6.2 Compuestos que afectan sobre la pared celular.

3.1.1. FOSFOMICINA (=FOSFONOMICINA)

Este antibiótico de estructura muy simple está producido por Streptomyces fradiae. Su
acción inhibitoria es ejercida a nivel de la primera reacción de la síntesis del PG, a saber,
impidiendo la condensación reductora del UDP-NAG con el PEP para dar UDP-NAM. Ello
lo logra uniéndose con la enzima transferasa correspondiente, inactivándola.

Aunque tiene baja toxicidad para organismos superiores, apenas ha encontrado aplicación
en la clínica (se empleó en España, pero no está admitido en los EE UU).

3.1.2. CICLOSERINA

Producido por Streptomyces orchidaceus, este antibiótico muestra cierto parecido

estructural con la D-alanina, lo que explica el hecho de que actúa como inhibidor
competitivo de las dos reacciones secuenciales de la síntesis del PG donde aparece la D-ala:

 inhibe la racemasa que cataliza la conversión de L-ala en D-ala;

 inhibe la D-alanil-D-alanina sintetasa (que condensa dos D-ala para dar el dipéptido
D-ala-D-ala).

La cicloserina tiene mayor afinidad que el sustrato natural (D-ala) hacia las dos enzimas.

Es un antibiótico de amplio espectro, pero apenas se emplea clínicamente, debido a su

neurotoxicidad. Se recurre a él sólo para tratar ciertos casos de tuberculosis, en
combinación con otros antibióticos.
3.1.3. VANCOMICINA

Es un glucopéptido complejo producido por Streptomyces orientalis. Se une rápida e

irreversiblemente con el extremo D-alanil-D-alanina del pentapéptido del precursor del PG
que se halla unido al undecaprenil-P (a nivel de membrana citoplásmica), de modo que
inhibe la reacción de transglucosidación.

Es un antibiótico de espectro estrecho, bactericida frente a muchas bacterias Gram-

positivas. Recientemente se está usando frente a infecciones severas de Staphylococcus
aureus y de Streptococcus pneumoniae que sean resistentes a otros antibióticos. Es la
droga de elección ante colitis asociadas a antibióticos ocasionadas por Clostridium difficile.

3.1.4. RISTOCETINA

Es un antibiótico parecido al anterior, producido por Nocardia lurida, y que, al igual que la
vancomicina inhibe la transglucosidación, siendo activo frente a Gram-positivas.

3.1.5...BACITRACINA-A

Producida por Bacillus subtilis variedad "tracy" (de ahí su nombre), es un antibiótico
polipeptídico provisto de un anillo tiazol, bactericida frente a muchos Gram-positivos así
como frente al Gram-negativo Neisseria. Es demasiado tóxico (sobre todo nefrotóxico)
como para ser administrado sistémicamente, pero tiene uso tópico (p. ej., en cirugía del
colon).

Su mecanismo de acción estriba en que se une al pirofosfato del undecaprenil-P-P, e

impide su regeneración hasta undecaprenil-P por la fosfatasa específica; por lo tanto, evita
la reentrada del undecaprenil-P en el ciclo biosintético del PG.

3.1.6. ANTIBIOTICOS ß-LACTAMICOS

Todos los antibióticos de este grupo contienen un anillo característico: el anillo ß-

lactámico.

Todos los subgrupos de ß-lactámicos se pueden considerar derivados de un núcleo químico

en el que, además del anillo lactámico puede existir un heterociclo conjugado:

Núcleo ejemplos
Penám penicilinas
Cefén cefalosporinas
Carbapenem tienamicina
Oxacefén moxalactam
Clavám clavulánico
Monobactam aztreonám
PENICILINAS

Como ya sabemos, las penicilinas fueron los primeros antibióticos naturales en

descubrirse, pero en general, todos los ß-lactámicos tienen el mismo mecanismo de acción.
Nos concentraremos en estudiar las penicilinas.

El grupo común a todas las penicilinas es el ácido 6-aminopenicilánico (6-APA), que en

realidad es un dipéptido ciclado por condensación de L-cys y D-val, que genera el anillo ß-
lactámico (anillo A) y el anillo tiazolidínico (anillo B). Las penicilinas se pueden considerar
derivadas del 6-APA, sustituyendo el hidroxilo (-OH) del grupo carboxilo por un radical
acilo (R). Este radical acilo es variable de unas penicilinas a otras. La variación se puede
lograr de dos maneras principales:

 modificando el medio de cultivo donde se hace crecer la cepa del hongo Penicillium.
 por transformciones químicas "in vitro", lo que genera las llamadas penicilinas
semisintéticas.

La penicilina natural, purificada por primera vez en los años 40, es la penicilina-G (o
benzil-penicilina), en la que el radical acilo es el grupo bencilo (=fenilacético). Esta
penicilina presenta una serie de limitaciones e inconvenientes:

 tiene un espectro estrecho: actúa frente a estreptococos del grupo A y otros cocos
Gram-positivos, pero no frente a la mayoría de bacterias Gram-negativas.
 Es sensible a ácidos, por lo que no puede ser administrada vía oral (se inactiva a su
paso por el estómago).
 Es susceptible a enzimas inactivadoras (penicilinasas) producidas por muchas
bacterias.
 Se elimina rápidamente por la orina (no permanece mucho tiempo en el organismo
receptor).
 En algunos individuos puede provocar respuestas de hipersensibilidad (alergia a la
penicilina).

Para solventar estos problemas se fueron "creando" variantes de esta penicilina que
mejoraban algunas de sus cualidades. Por ejemplo, manipulando el medio de cultivo del
hongo se pudo lograr la llamada penicilina-V (fenoximetil-penicilina), que es más
resistente a bajos pH. Sin embargo, las más recientes generaciones de penicilinas son
semisintéticas. Para obtenerlas se partir del núcleo del 6-APA.

El 6-APA se puede obtener de dos modos distintos:

 cultivando el hongo en medio carente de ácidos grasos (lo que evita la adición de
radical acilo);
 o bien partiendo de penicilina G, y digiriéndola con amidasas específicas que
producen el 6-APA.

Una vez obtenido el 6-APA, éste se hace reaccionar químicamente con un compuesto
carboxílico. Dependiendo del compuesto en cuestión, se obtiene una amplia variedad de
penicilinas semisintéticas, con propiedades mejoradas:
  con más amplio espectro de acción;
 con más tiempo de permanencia en suero y fluidos corporales;
 con resistencia a penicilinasas y en general ß-lactamasas;
 resistentes pH ácido, y por lo tanto susceptibles de ser administradas via oral.

Estas penicilinas semisintéticas se pueden englobar en tres grupos principales:

1) resistentes a penicilinasas.Se usan sobre todo frente a cocos Gram-positivos

(Staphylococcus aureus, S. epidermidis).

2) De espectro ampliado. Permiten un uso efectivo frente a muchas bacterias Gram-

negativas (Haemophilus influenzae, E. coli, Proteus, Salmonella, Shigella, etc).

Dentro de este grupo, destacamos las "aminopenicilinas", como

la ampicilina, o la amoxicilina: el grupo -NH2 del radical acilo permite
que estas penicilinas puedan atravesar la membrana externa de las bacterias
Gram-negativas. Resisten los ácidos, pero desgraciadamente sólo tienen la
mitad de actividad contra Gram-positivas, y algunas son inactivadas por ß-
lactamasas.

3) Penicilinas anti-Pseudomonas. La carbenicilina y la piperacilina se usan frente

a Pseudomonas, un patógeno oportunista muy peligroso cuando coloniza grandes
quemaduras, heridas quirúrgicas, etc.

Mecanismo de acción de las penicilinas y otros antibióticos ß-lactámicos:

Todas las penicilinas (incluidas las semisintéticas), son bactericidas sobre bacterias
en crecimiento, y poseen el mismo mecanismo: Inhiben el sistema enzimático implicado
en la reacción de transpeptidación del peptidoglucano naciente, o sea que impiden
los entrecruzamientos entre cadenas de PG. Ello origina:

 acumulación de precursores del PG, sin ensamblar;

 activación de una serie de autolisinas (amidasas, glucosidasas), que
hidrilozan el PG maduro de la bacteria; si la bacteria se encuentra en un medio
hipotónico, termina lisándose.
 En Gram-positivas, además, se produce desorganización de los ácidos teicoicos y
lipoteicoicos. (De hecho, parece que en este tipo de bacterias son estos ácidos los
que regulan de algún modo a las autolisinas).

Por lo tanto, la acción bactericida y lítica de las penicilinas depende de que la bacteria
se encuentre creciendo en un medio hipotónico. Cuando la bacteria no está
creciendo, no está haciendo renovación ("turnover") de su pared celular, lo que implica que
la penicilina no tiene "diana" sobre la que actuar; por lo tanto, en estascondiciones la
bacteria puede sobrevivir.

Esta es la base de las "recaídas" de muchas infecciones, una vez que se ha dado por
terminado el tratamiento de un paciente con un antibiótico ß-lactámico.

Una visión más en profundidad del mecanismo de acción:

Las penicilinas tienen como dianas a una serie de autolisinas llamadas proteínas de
unión a la penicilina (PBPs). Como ya vimos en el apartado 5 del capítulo 6, las PBPs
son proteínas implicadas en las últimas fases de la síntesis y maduración del PG. Veamos
en la siguiente tabla las funciones de las PBPs de E. coli, y los efectos sobre cada una al
añadir penicilina.

PBPs con actividad función natural acción penicilina

transglucosidasa y
transpeptidasa:
PBP 1a y PBP 1b Elongación del cilindro lisis rápida
celular
PBP 2 Condiciona la forma de la la célula se redondea y
célula muere
PBP 3 Formación del septo Filamentación y muerte
transversal
PBPs con actividad D- Función natural acción penicilina
D carboxipeptidasa
(endopeptidasa)
PBP 4, PBP 5, PBP 6 Eliminan la D-ala terminal no letal
delpentapéptido
(maduración PG)

Así pues, las PBPs 1 a 3 son esenciales para la bacteria, y son las dianas de las penicilinas
que explican la actividad bactericida. Se ha propuesto que el grupo -CO-N- del anillo ß-
lactámico funciona como un análogo estructural del sustrato de las transpeptidasas
implicadas en la reacción de entrecruzamiento (transpeptidación) entre el péptido del PG
naciente y el del PG aceptor. La penicilina se combina con el sitio activo de la
transpeptidasa, dando un complejo enzima-penicilina (peniciloil-transpeptidasa) inactivo
y bastante estable.

ß-LACTÁMICOS BASADOS EN EL NÚCLEO DEL ÁCIDO 7-

AMINOCEFALOSPORÁNICO

El núcleo cefém es el ácido 7-aminocefalosporánico. Existen dos tipos de ß-lactámicos

naturales (y sus derivados semisintéticos) basados en este núcleo:

 cefalosporinas, producidas por hongos del género Cephalosporium;

 cefamicinas, producidas por ciertas especies del actinomiceto Streptomyces.

Desde un punto de vista biosintético, derivan de los dos mismos aminoácidos que las
penicilinas, pero aquí, uno de los metilos (-CH3) de la valina se incorpora al anillo en vez
de quedar fuera, haciendo que el anillo B sea el anillo dihidrotiazina.

La cefalosporina natural tiene poca actividad, pero sustituyendo artificialmente R1 y R2 se

obtienen derivados semisintéticos muy activos. Como es habitual con muchos antibióticos
de uso clínico, a lo largo de los años la industria farmacéutica ha ido "creando" sucesivas
"generaciones" de estos compuestos, con aplicaciones y ventajas diferentes:

La cefalosporinas se introdujeron en principio para uso en pacientes alérgicos a las

pencilinas. Algunas de ellas combinan la ventaja de tener un amplio espectro (incluyendo
bacterias difíciles de tratar, como Haemophilus) y el de ser resistentes a las ß-lactamasas
de muchas bacterias Gram-negativas.

MONOBACTÁMICOS

Tienen un núcleo monocíclico (sólo el anilo ß-lactámico). El derivado semisintético

aztreonam se puede usar contra bacterias Gram-negativas aerobias (estrictas o
facultativas) como Haemophilus, Neisseria, Pseudomonas y Enterobacterias.

Su espectro de acción estrecho es útil, ya que su administración via oral "respeta" mejor la
flora intestinal autóctona del paciente.

CARBEPÉNICOS

Se basan en el núcleo del carbapeném. Ejemplos son las tienamicinas (como el imipeném).
Poseen un espectro muy amplio, con actividad intensa contra casi todas las bacterias de
interés médico, incluyendo resistentes a otros antibióticos ß-lactámicos: Staphylococcus
aureus, Streptococcus, Pseudomonas, Bacteroides, Haemophilus, Neisseria, etc.

INHIBIDORES DE LA ß-LACTAMASA

Un ejemplo típico es el ácido clavulánico (una oxa-ß-lactama): tiene poca actividad como
antibiótico, pero se une a las ß-lactamasas, inactivándolas irreversiblemente.
Actualmente los médicos lo recetan con frecuencia en combinación con alguna ampicilina
(una aminopenicilina, como vimos): la mezcla ampicilina + clavulánico tiene efectos
sinérgicos (se potencian el uno al otro). El clavulánico pasa fácilmente a través de porinas
al espacio periplásmico de muchas bacterias Gram-negativas, donde se acumula, y allí
inactiva a las ß-lactamasas; mientras tanto, la ampicilina, "salvada" de la inactivación de
las lactamasas, puede ejercer su efecto bactericida (por bloqueo de la transpeptidación del
PG).

3.2. ANTIBIOTICOS QUE ACTUAN SOBRE LA MEMBRANA CELULAR

A diferencia de los antibióticos que actúan a nivel de pared, los que interfieren con la
membrana celular ejercen sus efectos independientemente de que el microorganismo esté
o no creciendo. Suelen carecer de especificidad (afectan a membranas de procariotas y de
organismos superiores), por lo que resultan más o menos tóxicos para los mamíferos y, en
general, han encontrado escasa aplicación clínica.

3.2.1.. ANTIBIOTICOS POLIPEPTIDICOS

Son antibióticos producidos por especies de Bacillus durante las primeras fases de la
esporulación (consúltese el capítulo 12). Se trata de moléculas con aminoácidos en
configuaraciones L y D, y con presencia de ciertos aminoácidos "raros" (no
proteinogenéticos). Algunos de estos antibióticos son polipéptidos cíclicos. Su síntesis no
se realiza en los ribosomas, sino que se produce por una secuencia de reacciones
enzimáticas que nada tienen que ver con el proceso de traducción de los mensajeros
genéticos.

Suelen ser antibióticos de efecto bactericida. Su mecanismo consiste en que se unen a la

cara externa de la membrana citoplásmica (y, además, a la membrana externa de las
bacterias Gram-negativas), alterando su estructura y su permeabilidad osmótica; ello
condiciona la inhibición de procesos básicos de la membrana, así como la salida de
metabolitos del citoplasma.

POLIMIXINAS

Producidas por Bacillus polymyxa, son decapéptidos cíclicos con aminoácidos en L y D, y

con abundancia del "raro" L-diaminobutírico (L-DAB), y que llevan unido una cadena
alifática C8 (el 6-metil-octanoico).

Su actividad está restringida a Gram-negativas: el anillo peptídico, que está cargado

positivamente, se une electrostáticamente con los grupos negativos de la membrana
externa, desplazando a los cationes Mg++ y otros que estabilizan dicha membrana; al
mismo tiempo, la "cola" hidrofóbica (la cadena alifática) del antibiótico se introduce entre
las cadenas de ácidos grasos de la membrana. El efecto neto de todo ello es que se
desorganiza la estructura y la función de la membrana externa.

Presentan toxicidad para organismos superiores (sobre todo nefrotoxicidad), por lo que su
empleo parenteral se reserva para infecciones severas de Pseudomonas. Pero es apto para
uso tópico.

TIROCIDINA-A Y GRAMICIDINA-S

Producidas por Bacillus brevis, son antibióticos plenamente cíclicos, con efectos similares
a la polimixina.

3.2.2. IONOFOROS

Los antibióticos ionóforos actúan aumentando grandemente la permeabilidad de la

membrana hacia iones inorgánicos específicos. Forman canales que atraviesan la
membrana, dejando un hueco central que permite el paso de cationes concretos, lo que se
traduce en una disipación de los gradientes electroquímicos a ambos lados de la
membrana (destruyendo, por tanto, la capacidad de obtención de energía de las bacterias).

VALINOMICINA

Es un depsipéptido cíclico, formado por la ciclación de tres unidades del siguiente módulo:

D-hidroxibutírico-D-valina-Lactato-
L-valina

Como se puede comprobar, se trata de una cadena de a -aminoácidos y a -hidroxiácidos

alternantes, conectados por enlaces peptídicos y enlaces éster. Las cadenas alifáticas se
disponen hacia afuera del anillo, mientras que los grupos carboxilo se colocan hacia
adentro, dejando un canal hidrófilo que permite el libre paso de K+, lo que desacopla los
mecanismos de obtención de energía a nivel de membrana.
GRAMICIDINA A

Es un antibiótico a base de aminoácidos alternantes en configuraciones D y L, que forma

una estructura helicoidal. Disipa iones K+, así como Na+ e H+. La configuración permite al
antibiótico formar una especie de cilindro donde la cadena sigue una hélice que está
estabilizada por puentes de H casi paralelos al eje del cilindro, dejando un canal central de
0.4 nm de diámetro, y con las cadenas laterales de los aminoácidos dirigidas hacia auera,
formando una especie de vaina hidrófoba. Esto permite que la molécula se inserte a través
de la membrana, dejando un canal por el que pueden pasar iones, con la consiguiente
destrucción del gradiente electroquímico.

3.2.3. ANTIBIOTICOS POLIÉNICOS

Son de tipo macrólido (o sea, un gran anillo provisto un enlace lactónico); este tipo de
antibióticos se caracteriza por poseer una porción flexible hidroxilada y otra porción más
rígida, a base de dobles enlaces conjugados.

La anfotericina B (producida por Streptomyces nodosus) y la nistatina (por S. nursei)

contienen, además, el aminoazúcar llamado micosamina.

Inhiben selectivamente las membranas que contienen esteroles: por lo tanto, actúan sobre
microorganismos eucarióticos (hongos, levaduras), pero no sobre los procarióticos, a
excepción de los micoplasmas. Parece que son bastante específicos hacia el ergosterol (muy
abundante en hongos), pero debido al parecido de éste con el colesterol, tienen cierta
toxicidad hacia los animales superiores (su margen de seguridad terapéutica es muy
estrecho).

Estos antibióticos tienen forma de bastón rígido (debido a la configuración todo-trans de

los dobles enlaces conjugados). Una de las superficies de este cilindro es hidrófoba (la de
los dobles enlaces), y la superficie opuesta es hidrófila (la que es rica en hidroxilos). En un
extremo del bastón, la micosamina y el carboxilo forman una zona altamente polar. Los
modelos fisicoquímicos revelan que 10 moléculas del antibiótico se agregan entre sí, con
los ejes de sus respectivos bastones paralelos entre sí y perpendiculares a la membrana
(atravesándola), de modo que dejan un canal central de uno 0,7 nm de diámetro, y con los
grupos polares hacia afuera. Esta estructura permite el paso libre de iones, así como el que
se escapen metabolitos (como la glucosa) desde la célula al exterior.

Inhibidores de la fase citoplásmica

En el citoplasma bacteriano se sintetizan los precursores del peptidoglucano a partir de

diferentes elementos: uridindifosfato-N-acetil-glucosamina (UDP-NAG), ácido
fosfoenolpirúvico, uridintrifosfato (UTP) y NADH, a partir de los cuales se forma el ácido
uridindifosfato-N-acetilmurámico (UDP-NAM). Después se unen al azúcar una cadena de
aminoácidos (frecuentemente 5) en la que se alternan las formas L y D y en la que los dos
últimos conforman el dipéptido D-alanin-D-alanina.
En esta etapa de síntesis de precursores de peptidoglucano actúan la fosfomicina y la
cicloserina.

1. Fosfomicina. Actúa inhibiendo la piruviltransferasa, enzima causante de la adición del

fosfoenolpiruvato a la molécula de UDP-NAG para formar el precursor UDP-NAM. Esta
reacción se inhibe porque la fosfomicina, que es un análogo estructural del
fosfoenolpiruvato, se une covalentemente con la enzima. La fosfomicina atraviesa la
membrana externa mediante las porinas; debido a su pequeño tamaño pasa la barrera de
peptidoglicano sin dificultad y finalmente atraviesa la membrana citoplásmica a través de
sistemas de transporte activo, uno de los cuales es de expresión inducible, que se favorece
en presencia de glucosa-6-fosfato. Por eso, a los medios o discos para estudiar la
sensibilidad de las bacterias a la fosfomicina debe añadirse glucosa-6-fosfato8.

Es un antibiótico de amplio espectro que incluye bacilos gramnegativos y grampositivos y

Staphylococcus spp. (excepto S. saprophyticus y S. capitis).

2. Cicloserina. Actúa sobre la base de su analogía estructural con la D-alanina, inhibiendo

competitivamente la actividad de la L-alanina-racemasa (transforma L-ala en D-ala) y la
D-alanin-D-alanina-sintetasa (forma dímeros de D-ala). Por su elevada toxicidad sólo se
usa como fármaco antimicobacteriano de segunda línea.

Inhibidores de la fase de transporte de precursores

En esta fase, que se desarrolla en la membrana citoplásmica, un transportador lipídico

tomará a su cargo el precursor formado en el citoplasma y lo hará atravesar la membrana
citoplásmica. Se trata de un fosfolípido de 55 átomos de carbono, el undecaprenilfosfato.
También en la membrana citoplásmica, termina de formarse el precursor mediante la
adición de una molécula de N-acetilglucosamina, que se enlaza al átomo C1 del ácido
murámico, formándose así un polímero lineal de peptidoglucano constituido por unidades
de NAG y NAM-pentapétido. Una vez que este precursor disacárido-pentapéptido es
transferido a un lugar aceptor en la pared preexistente, el transportador queda
pirofosforilado y se separa, y debe presentar una defosforilación para convertirse en su
forma monofosfato activa, que puede transportar ya nuevos precursores a la capa de
peptidoglucano.

Bacitracina

Este antimicrobiano se une al transportador y bloquea su defosforilación, e impide que

pueda utilizarse de nuevo en el transporte de los polímeros lineales de disacárido-
pentapéptido a través de la membrana citoplásmica, hasta la pared en formación. Este
antibiótico es activo contra cocos grampositivos (excepto estreptococos del grupo B),
Neisseria spp. y de forma variable C. difficile.

Mureidomicinas

Son un nuevo grupo de antimicrobianos producidos por Streptomyces flavidivirens, que

por su analogía estructural con el precursor disacárido pentapéptido, se unen
competitivamente con el transportador lipídico, bloqueando el transporte de los
precursores a través de la membrana citoplásmica. No existen derivados de uso clínico.

Inhibidores de la organización estructural del peptidoglucano

En esta etapa, los precursores de peptidoglucano se ensamblan con la ayuda de enzimas
situados en su superficie conocidos como proteínas fijadoras de penicilina (penicillin
binding proteins [PBP]). En esta etapa tienen su acción los glucopéptidos y los β-
lactámicos.

Glucopéptidos

Los glucopéptidos (vancomicina y teicoplanina) actúan en un paso previo al de los β-

lactámicos. Impiden la transferencia del disacárido pentapéptido, unido al transportador
lipídico de la membrana citoplásmica, al aceptor de la pared celular. Esto se debe a que
estos compuestos recubren el extremo D-alanin-D-alanina del disacárido-pentapéptido,
evitando así la acción de las glucosiltransferasas y transpeptidasas, y en consecuencia
evitando la elongación del peptidoglucano9.

El gran tamaño de estas moléculas impide su paso a través de la pared de las bacterias
gramnegativas, de forma que sólo resultan activas frente a grampositivos (incluyendo con
gran frecuencia cepas multirresistentes). Aunque son bactericidas frente a Staphylococcus
spp., sólo tienen actividad bacteriostática frente a Enterococcus spp.

β-lactámicos

Representan el grupo más numeroso y de mayor uso en clínica. Su nombre deriva de la

presencia de un anillo lactámico en su estructura, con un oxígeno en posición β con
respecto a un nitrógeno. En función de los radicales que se unen a este anillo se distinguen
varios subgrupos, de los que los más importantes son: penicilinas, cefalosporinas,
monobactamas y carbapenemas10.

Los β-lactámicos son compuestos bactericidas que inhiben las fases finales de la síntesis
del peptidoglucano, en la que intervienen activamente las ya citadas encimas PBP. Las PBP
tienen actividad transpeptidasa, transglucosilasa y carboxipetidasa, por lo que pueden
entrelazar los componentes del peptidoglucano11. Los β-lactámicos bloquean estas enzimas
porque el anillo β-lactámico tiene una estructura espacial similar a la del residuo acil-D-
alanin-D-alanina de las cadenas del peptidoglicano, que es el sustrato natural de las PBP.

Las bacterias poseen varias PBP, cuyas funciones difieren unas de otras. Por esta razón, las
consecuencias de su bloqueo también son distintas. Las PBP-1a y PBP-1b actúan como
transpeptidasas causantes de la elongación, y su bloqueo provoca la formación de
esferoplastos que rápidamente se lisan. La PBP-2 determina la forma bacteriana, y su
inhibición da lugar a formas ovoideas que se lisan fácilmente. La PBP-3 interviene en la
división bacteriana, y su bloqueo provoca la aparición de formas filamentosas sin septos.
Las PBP-4, PBP-5 y PBP-6 tienen actividad carboxipeptidasa, e intervienen en la liberación
del quinto aminoácido del pentapéptido, necesaria para la polimerización del
peptidoglucano.

Pese a tener el mismo mecanismo de acción, hay diferencias en la actividad de los

diferentes β-lactámicos, y ello se debe principalmente a 3 factores: rapidez en la difusión
de los antibióticos al espacio periplásmico, resistencia a las β-lactamasas, capacidad para
escapar a los sistemas de expulsión activa y afinidad variable por las distintas PBP. Así, un
β-lactámico que difunda rápidamente, tenga una gran estabilidad frente a las β-
lactamasas, no sea sustrato de las bombas de expulsión y tenga una alta afinidad por las
PBP más críticas, será un antibiótico de gran actividad como es el caso de las
cefalosporinas de cuarta generación y los carbapénemes.
La acción bactericida de los β-lactámicos no está relacionada directamente con la
inhibición de la síntesis de peptidoglucano impidiendo su crecimiento (efecto
bacteriostático), sino con la activación de un sistema de enzimas líticos (autolisinas) que, a
la inversa de las PBP, están implicadas en la degradación del peptidoglucano 12. El
peptidoglucano está en continua renovación, resultante del equilibrio entre los procesos de
síntesis (PBP) e hidrólisis (autolisinas a bajo nivel de actividad); la rotura de este equilibrio
por la acción de los β-lactámicos (inhibición de las PBP y activación de las autolisinas)
provoca la muerte bacteriana.

Las bacterias que carecen de autolisinas son inhibidas pero no destruidas, por lo que se
dice que son tolerantes. En clínica, se define el fenómeno de tolerancia como la necesidad
de una concentración al menos 32 veces mayor a la CMI para que un antimicrobiano
destruya una cepa bacteriana13.

El espectro de los β-lactámicos abarca las bacterias grampositivos, gramnegativas y

espiroquetas. No son activos frente a micoplasmas por carecer de pared celular, ni frente a
bacterias intracelulares como Chlamydia spp. y Rickettsia spp.

En la síntesis de la pared celular:

Cefalosporinas
Vancomicina
Cicloserina
Bacitracina
Fosfomicina
Ristocetina
Novobiocina
Penicilina
Metacilina
Oxacilina
Nafcilina
Ampicilina
Carbenicilina
Amoxicilina

6.3 Compuestos que afecta sobre la membrana celular

La membrana citoplásmica es vital para todas las células, ya que interviene activamente en
los procesos de difusión y transporte activo, y de esta forma controla la composición del
medio interno celular. Las sustancias que alteran esta estructura modifican la
permeabilidad, y provocan la salida de iones potasio, elementos esenciales para la vida
bacteriana, o la entrada de otros que a altas concentraciones alteran el metabolismo
bacteriano normal.

Los antimicrobianos que actúan en esta estructura se comportan como bactericidas,

incluso en bacterias en reposo, y pueden tener alta toxicidad sobre las células humanas, al
compartir algunos componentes de la membrana citoplásmica.

A este grupo pertenecen las polimixinas, los lipopétidos, los antibióticos poliénicos (activos
frente a hongos) y 2 grupos de escaso interés clínico (ionóforos y formadores de poros).
Polimixinas

Son antibióticos polipeptídicos, cíclicos y policatiónicos, con una cadena de ácido graso
unido al péptido y se comportan como detergentes catiónicos. Tiene una parte hidrofílica
(el péptido) con alta carga positiva que por atracción electrostática se une a la superficie de
la membrana, cuya carga neta es negativa. Por otro lado, el extremo lipofílico (la cadena
lateral de ácido graso) por interacciones hidrofóbicas se une a los fosfolípidos de la
membrana. Como resultado se desorganiza la estructura de la membrana y aumenta su
permeabilidad, con la pérdida de metabolitos esenciales15. La mayor presencia de
fosfolípidos en la membrana de las bacterias gramnegativas hace que éstas sean más
sensibles que las grampositivas a la acción de estos agentes.

Son activos exclusivamente frente a bacilos gramnegativos aerobios, incluidos P.

aeruginosa y A. baumannii multirresistentes. No son activos frente a microorganismos
anaerobios, Proteus spp., Providencia spp., Serratia spp., Neisseria spp. y B. cepacia.

Daptomicina

La daptomicina es un lipopéptido cíclico de reciente introducción en clínica que posee una

gran actividad frente a bacterias grampositivas. Actúa en la membrana citoplásmica de las
bacterias grampositivas, sin entrar en la célula, y se produce una rápida despolarización de
la membrana con alteración del potencial eléctrico y salida de iones potasio exterior. Como
consecuencia de ello, se produce un bloqueo de la síntesis proteica y de ácidos nucleicos,
que provoca la muerte bacteriana16. La daptomicina es una gran molécula cíclica peptídica
(parte hidrofílica), al que se une una cadena lateral de ácido graso (parte lipofílica). Se sabe
que su actividad antibacteriana depende de la presencia de iones de calcio que es óptima a
las concentraciones normales presentes en suero (50 mg/l). Probablemente, el calcio
favorece la unión de la parte lipofílica de la molécula de daptomicina a la membrana
citoplásmica, donde la estructura de la daptomicina presentará cambios conformacionales
que provocará su inserción en la membrana citoplásmica. La unión de varias moléculas en
la membrana forma canales por los que saldrán los iones potasio. El resultado es una
potente actividad bactericida, con efecto postantibiótico.

Su espectro antimicrobiano se reduce a las bacterias grampositivas, ya que no puede

atravesar la pared de los gramnegativos.

Ionóforos y formadores de poros

Los ionóforos son antibióticos polipeptídicos cíclicos como la valinomicina o las tirocidinas
A y B. Estos compuestos tiene una estructura circular peculiar, es hidrofóbica en el exterior
e hidrofílica o polar en el interior. Los ionóforos incorporan cationes monovalentes en su
interior, y les permite cruzar la bicapa lipídica. La penetración elevada de potasio altera el
potencial eléctrico y el gradiente químico existente en la membrana, alterando su función.

Los antibióticos formadores de poros incluyen las gramicidinas, que a diferencia de los
ionóforos, son cadenas lineales de aminoácidos (polipéptidos acíclicos) con un mecanismo
de acción distinto. Varias moléculas de gramicidina se acomodan una sobre otra,
enroscándose y formando un túnel que atraviesa la membrana, constituyendo un poro que
permite el paso selectivo de moléculas según su tamaño y características. La gramicidina se
encuentra en formulaciones tópicas para tratamiento de conjuntivitis bacterianas, y resulta
efectiva frente a bacterias grampositivas. Es un agente hemolítico potente, y su alta
toxicidad lo descarta para uso sistémico. Además se inactiva en suero y líquidos orgánicos.
Antimicrobianos que alteran la permeabilidad de la membrana celular:

*Polimixinas
*Colimicina
*Nistatina
*Anforotericina B
*Imidazoles

6.4 Compuestos que interfieren con la síntesis de proteínas

3.3.1.. INHIBIDORES DE LA FASE INICIAL DE LA ELONGACION (O SEA, DEL

RECONOCIMIENTO Y ENTRADA DEL aa-ARNt AL SITIO "A" DEL
RIBOSOMA)

TETRACICLINAS

Son antibióticos de muy amplio espectro (frente a Gram-positivas, Gram-negativas,

Rickettsias y Clamidias, e incluso Micoplasmas), producidos por distintas especies
de Streptomyces. Actúan como bacteriostáticos, siempre y cuando las bacterias estén en
crecimiento activo. Como se puede ver por su espectro, son útiles incluso contra bacterias
que viven como parásitos intracelulares (como las Rickettsias), debido a que su carácter
hidrofóbico facilita su difusión a través de membranas.

Mecanismo de acción: Provocan que la unión del aa-ARNt al sitio A del

ribosoma sea inestable y esté distorsionada, con lo cual se evita la elongación de la
cadena. In vitro actúan tanto frente a ribosomas 70S como frente a los 80S. Entonces, ¿por
qué in vivo sólo inhiben a las bacterias? La explicación está en el hecho de que las bacterias
transportan complejos tetraciclina-Mg de forma "suicida", cosa que no ocurre en
eucariotas. Al llegar la tetraciclina a la subunidad 30S, se une a las proteínas S4 y S18 del
ribosoma 70S intacto, ejerciendo el efecto que hemos descrito en el párrafo anterior.

Efectos secundarios:

 Las tetraciclinas naturales se absorben mal por el intestino, y pueden destruir la

flora autóctona, favoreciendo infecciones secundarias. Las semisintéticas evitan este
problema.
 Se depositan en tejidos calcificados, ocasionando daños a huesos y dientes, y
tiñendo los dientes de amarillo en los niños.

3.3.2...INDUCTORES DE ERRORES EN LA LECTURA DEL ARNm

AMINOGLUCÓSIDOS
Es un grupo amplio y variado de antibióticos producidos por diversas especies
de Streptomyces. Como se puede ver en las figuras, todos tienen en común varios rasgos
químicos:

 son muy polares, policatiónicos;

 presentan un anillo de aminociclitol (un ciclohexitol o inositol con grupo amino);
 uno o más azúcares, incluyendo al menos un aminoazúcar (aparte del
aminociclitol). Así, por ejemplo, la estreptomicina contiene como aminociclitol la
llamada estreptidina, mientras que otros aminoglucósidos presentan la 2-
desoxiestreptamina).

Ejemplos de bacteria productora

aminoglucósidos de uso
clínico
Estreptomicina Streptomyces griseus
Kanamicina S. kanamyceticus
Amikacinas (derivados semisintéticos de la
kanamicina)
Neomicina S. fradiae
Gentamicina Micromonospora purpurea

Los aminoglucósidos son antibióticos bactericidas de amplio espectro. Sus

propiedades farmacocinéticas se deben al carácter polar del policatión:

 mala absorción vía oral (hay que administrarlos vía parenteral);

 penetran poco en el fluido cerebroespinal;
 se excretan rápidamente por la orina.

Por otro lado, en algunos individuos pueden ocasionar reacciones adversas: parálisis
neuromuscular, ototoxicidad (pueden llegar a provocar sorderas) y nefrotoxicidad. Su
margen de dosis terapéutica es estrecho, por lo que su uso debe limitarse frente a
infecciones ocasionadas por bacterias resistentes a otros antibióticos.

Mecanismo de acción: Como veremos enseguida, su mecanismo no se limita a lo que

dice el presente epígrafe (inducir errores en la lectura del mensajero), sino que tienen
efectos pleiotrópicos (múltiples), que se influyen entre sí. El mecanismo lo podemos
desglosar en varias fases:

1. Unas pocas moléculas del antibiótico entran a la bacteria, probablemente

aprovechando pequeñas imperfecciones de la membrana en crecimiento;
2. estas moléculas se unen a los polisomas, es decir, los polirribosomas que están
traduciendo el ARNm (p. ej., la estreptomicina se une al ARNr 16S de la subunidad
30S). Allí provocan errores en la lectura del ARNm, al distorsionar la
estructura del ribosoma. Concretamente, el efecto aquí es que los codones del
ARNm se emparejan con ARNt cargados "erróneos", en los que sólo 2 de las 3 bases
del anticodón corresponden correctamente con las del codón.
 3. Por lo tanto, la bacteria comienza a sintetizar proteínas defectuosas; algunas
de ellas son proteínas de membrana, que al incorporarse a la bicapa lipídica,
introducen imperfecciones en su funcionamiento y estructura. Se van formando
cada vez más "canales", correspondientes a defectos en esa membrana;
4. a través de los nuevos "canales" e imperfecciones de la membrana, entran cada vez
más moléculas del antibiótico, con lo cual todo el proceso se acelera y
retroalimenta positivamente, de modo autocatalítico.

El efecto final es bactericida:

 se detiene finalmente la síntesis de proteínas;

 se producen daños irreversibles a las membranas.

Cada aminoglucósido se une a una zona distinta de la subunidad 30S del ribosoma, por lo
que no suelen darse reacciones cruzadas de resistencia entre distintos antibióticos de este
grupo.

La mayoría de los aminoglucósidos se une a varios sitios a la vez, dentro de la subunidad

30S, por lo que la aparición espontánea de mutaciones de resistencia a ellos suele ser baja.
Una excepción a esto es el caso de la estreptomicina.

Efectos de la estreptomicina:

Diana de la estreptomicina: La estreptomicina ejerce su efecto

antibiótico uniéndose a una zona concreta del ARNr 16S del ribosoma
eubacteriano.

Mutación de resistencia a la estreptomicina: Con relativa frecuencia

(10--9/célula y división) surge en la población bacteriana una mutación
espontánea que convierte a la bacteria afectada en resistente a la
estreptomicina (fenotipo StrR); esta mutación afecta al gen strA, que codifica
la proteína S12 de la subunidad pequeña del ribosoma. El efecto de la
mutación es alterar la proteína S12 de modo que el ribosoma que contenga
esa proteína mutante evita la unión de la estreptomicina con el ARNr 16S (de
algún modo, la S12 mutante "tapa" la vía de acceso del antibiótico a su diana
molecular).

Supresión fenotípica de mutaciones puntuales:Como veremos en la

sección de Genética Bacteriana (cap.23), uno de los tipos de mutaciones se
denomina puntual, porque transforma un par de bases en otro distinto; ello
puede suponer alterar el sentido del codón afectado (el codón mutante puede
codificar un aminoácido distinto al original, o incluso puede ser uno de los
tres codones de parada de traducción), lo cual puede conducir a que la
proteína mutante respectiva deje de ser funcional.

Pues bien, cuando una bacteria que posee una mutación

puntual que inactiva una determinada proteína (fenotipo
mutante) se pone en un medio con estreptomicina u otro
antibiótico aminoglucósido, con cierta frecuencia la lectura
errónea del ARNm del gen mutante ("erróneo") conduce a que
la proteína sea funcional, generandose un fenotipo silvestre. A
este fenómeno se le denomina supresión fenotípica (en este
caso inducida por estos antibióticos), para distinguirlo de la
 supresión genotípica, que como veremos oportunamente,
regenera el fenotipo pero por medio de cambios en el genomio.

Este efecto depende de la porción del anillo aminociclitol de la

molécula del aminoglucósido, y su mecanismo es a nivel del
sistema secundario de corrección de errores de lectura que
tiene el ribosoma ("corrección de pruebas").

Mutantes dependendientes de la estreptomicina: Existe una

mutación alélica de la StrR(es decir, que afecta al mismo gen), pero que en
vez de dar fenotipo de resistencia al antibiótico produce un fenotipo por el
que la bacteria depende de la estreptomicina para poder crecer (!). Esta
mutación (denotada Strd) tiene unos efectos muy específicos de supresión
fenotípica condicionada:

o la proteína ribosómica mutante S12, en ausencia de estreptomicina, hace que

el ribosoma traduzca introduciendo frecuentes errores (hay ambigüedades en
la lectura de los mensajeros); por lo tanto, en ausencia de este antibiótico, la
bacteria no crece.
o Si a la bacteria se le suministra el antibiótico, éste compensa
fenotípicamente el efecto de la mutación de la proteína S12, de
modo que ahora los ribosomas pueden efectuar correctamente la traducción
de los ARNm (se reactivan los ribosomas para su funcionalidad normal).

3.3.3. ANTIBIOTICOS INHIBIDORES DE LA FORMACION DEL ENLACE

PEPTIDICO

Se trata de un grupo variado y heterogéneo de agentes antibacterianos que interfieren con

el centro peptidil-transferasa de la subunidad grande del ribosoma.

Cloranfenicol (antes llamado cloromicetina)

Antiguamente la industria lo obtenía a partir de Streptomyces venezuelae, pero

actualmente es más barato fabricarlo por síntesis química. Es un bacteriostático de
amplio espectro. Se absorbe bien vía oral y penetra bien en todos los tejidos, incluyendo
cerebro y líquido cerebroespinal, por lo que se puede usar frente a meningitis ocasionadas
por Haemophilus influenzae, así como tratamiento de fiebres tifoideas y anaerobios Gram-
negativos.

Sin embargo, hay que controlar bien las dosis, ya que puede provocar supresión de médula
ósea (aplasia medular); de hecho, casi no se emplea en países de Occidente, aunque se
receta demasiado en el Tercer Mundo.

Mecanismo de acción: Se une a varios lugares de la subunidad 50S, entre los cuales el
más importante es la proteína L16, que forma parte del centro peptidil-transferasa, cerca
del sitio del ribosoma donde encaja el extremo aminoacil del ARNt, en el sitio A.
El cloranfenicol ha sido muy útil en el estudio de los ribosomas, ya que estabiliza los
polisomas rápidamente.

Lincomicina y clindamicina.

La lincomicina está producida por Streptomyces lincolniensis, y la clindamicina es un

derivado clorado del anterior, mucho más eficaz y con mejor absorción intestinal. Son
útiles para tratar infecciones donde no pueda aplicarse penicilina, y contra anaerobios
como Bacteroides.

Mecanismo de acción:Se une a la subunidad 50S del ribosoma procariótico,

bloqueando la formación del enlace peptídico. Parece que esto lo logra interfiriendo con la
colocación adecuada del aa-ARNt en el sitio A, y del pp-ARNt en el sitio P. Hace que se
desorganicen los polisomas, disociándose en sus subunidades 30S y 50S.

Algunos macrólidos como la carbomicina

La carbomicina (producida por Streptomyces halstedii) y otros macrólidos se unen a la

proteína L4 de la subunidad 50S, inhibiendo la formación del enlace peptídico.

3.3.4. INHIBIDORES DE LA TRANSLOCACION

El representante más típico es otro macrólido, la eritromicina. (Actualmente se usan

mucho en clínica dos derivados semisintéticos de ella: la roxitromicina y
la claritromicina). Producida por Streptomyces erithraeus), es un
agente bacteriostático que se administra en infecciones de vías respiratorias ocasionadas
por Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila (legionelosis), Corynebacterium
dyphteriae (difteria) y Bordetella pertussis (tosferina).

Mecanismo de acción: Se une a la proteína L15, que forma parte del centro peptidil-
transferasa. Bloquea el paso de translocación interfiriendo específicamente con la
liberación del ARNt desacilado, es decir, impide que el ARNt "descargado" (una vez que ha
cumplido su misión al transferirse el péptido naciente al aa-ARNt del sitio A) salga del sitio
P; por lo tanto, el pp-ARNt cargado y situado en el sitio A no puede translocarse al sitio P, y
se produce la parada de la síntesis de proteinas.

3.3.5. INHIBIDORES DE LOS FACTORES DE ELONGACION

Tiostreptón

Es un antibiótico policíclico muy grande, producido por ciertas especies de Streptomyces.

Se une a la subunidad 50S, concretamente a la proteína L11 y a una zona concreta del
ARNr 23S, impidiendo la unión de los factores de elongación EFTu y EFG.

Acido fusídico
Es un derivado esteroideo producido por hongos del género Fusarium, usado contra
estafilococos resistentes a ß-lactámicos. Se une al factor de elongación EFG, inhibiendo la
liberación del complejo EFG-GDP, por lo que el pp-ARNt queda fijado en el sitio P, lo cual
impide que se pueda unir el complejo ternario EFTu-GTP-ARNt.

Kirromicina y pulvomicina

Se unen al factor EFTu. La kirromicina bloquea la liberación del complejo binario EFTu-
GDP; la pulvomicina bloquea la adición de aa-ARNt al EFTu para formar el complejo
ternario.

En resumen de este apartado, existen antibióticos que afectan prácticamente cualquier

aspecto de la función del ribosoma. Muchos de ellos, aparte del interés clínico que puedan
tener, han sido muy útiles para desentrañar diversos aspectos de la estructura y función del
ribosoma.

Antimicrobianos que inhiben la síntesis proteica:

Anfenicol

El cloranfenicol y su derivado, el tiamfenicol, son antibióticos bacteriostáticos que

bloquean la síntesis proteica bacteriana uniéndose reversiblemente a la proteína L16
localizada en la subunidad 50S. Esta proteína es la que media la fijación del ARNt a la
enzima peptidiltransferasa, y por tanto, su bloqueo por el cloranfenicol evita la formación
de los enlaces peptídicos.

Tiene un amplio espectro de actividad contra microorganismos grampositivos,

gramnegativos y anaerobios. Su espectro incluye a neisserias, Haemophilus spp, clamidias,
rickettsias, micoplasmas y espiroquetas.

Glicilciclinas

Son compuestos sintéticos derivados de las tetraciclinas, de las cuales está comercializada
la tigeciclina, un derivado de la minociclina. Poseen el mismo mecanismo de acción
aunque se unen al ribosoma con una afinidad 5 veces superior que la minociclina 23.
Además, las glicilciclinas se fijan a la membrana citoplásmica y alteran su permeabilidad.

La tigeciclina posee el amplio espectro propio de las tetraciclinas, pero es más potente e
incluso activa contra bacterias con modificaciones ribosómicas resistentes a las mismas,
incluyendo enterococos resistentes a glucopéptidos, S. aureus resistente a meticilina, S.
pneumoniae multirresistentes y diversas bacterias gramnegativas resistentes a otros
compuestos.

Tetracilinas
Son moléculas naturales o semisintéticas con un núcleo hidronaftaceno, que contiene
cuatro anillos fundidos al que se pueden unir distintos radicales que darán lugar a las
diferentes tetraciclinas. Penetran en el citoplasma bacteriano por un proceso dependiente
de energía y se unen de forma reversible a la subunidad 30S del ribosoma (proteínas S7,
S14, S19), bloqueando el acceso de los complejos aminoacil-ARN-t, e impidiendo la
continuación de la síntesis proteica22. Estos compuestos pueden también unirse (aunque
menos selectivamente) a los ribosomas 80S de las células humanas y efectuar la misma
acción; sin embargo, carecen de los medios de transporte específicos de la membrana
bacteriana.

El compuesto más usado es la doxiciclina, y en España también están disponibles

minociclina, oxitetraciclina y tetraciclina.

Son el mejor ejemplo de lo que se denomina antibióticos de amplio espectro, con actividad
tanto para grampositivos como frente a gramnegativos, pero esta actividad depende de los
grados de resistencia observados en cada especie, que son muy variables. Son también
activas frente a micobacterias atípicas, rickettsias, micoplasmas, clamidias, espiroquetas,
Coxiella burnetii y algunos protozoos.

Oleandomicina
Macrolidos y Cetólidos

Forman un grupo de antimicrobianos que se caracteriza por la presencia de un anillo

lactónico macrocíclico al que unen uno o varios azúcares. La eritromicina fue el primer
macrólido utilizado en clínica, a partir del cual se introdujeron modificaciones en su
estructura química que dieron lugar a derivados semisintéticos con mejores propiedades
farmacocinéticas aunque, salvo excepciones, no presentaban mejorías en su actividad
antimicrobiana. Dependiendo del número de elementos contenidos en el anillo, se
clasifican en: macrólidos de 14 átomos de carbono como eritromicina, claritromicina,
roxitromicina. etc.; macrólidos de 15 átomos de carbono como la azitromicina, en la que se
incorpora un átomo de nitrógenos entre los carbonos 9 y 10 que da lugar a una estructura
nueva conocida como azálido; macrólidos de 16 átomos de carbono como espiramicina,
josamicina, midecamicina, etc. Los cetólidos, como la telitromicina, son un grupo nuevo de
antibióticos derivados de la eritomicina, en los que el azúcar unido al carbono 3 se
sustituye con un grupo cetónico.

Se unen de forma reversible al dominio V del centro peptidiltransferasa, en el ARNr 23S de

la subunidad 50S del ribosoma, interfiriendo así el proceso de elongación de la síntesis
proteica. Además los cetólidos interacciona también con el dominio II del ARNr 23S por lo
que la afinidad de los cetólidos por el ribosoma es mucho mayor que el resto de los
macrólidos. Estos lugares de unión se sitúan en el orificio de entrada al túnel ribosómico
por donde sale la proteína en formación, de manera que al unirse los macrólidos o los
cetólidos, se bloquea este canal, impidiendo estéricamente el crecimiento del péptido25.
También se ha descrito en los cetólidos, una inhibición de la formación de los ribosomas
50S al evitar el ensamblaje de los ARNr 5S y 23S con las riboproteínas, con lo que se
impide el inicio de la síntesis26.

Son generalmente considerados como bacteriostáticos, aunque a altas concentraciones y

con un bajo inóculo pueden mostrar acción bactericida especialmente en Streptococcus
spp.
Son activos frente a bacterias grampositivas (incluyendo actinomicetos e incluso
micobacterias), Bordetella pertussis, Haemophilus ducreyi, Moraxella spp, Neisseria spp.,
Campylobacter spp., Helicobacter pylori (claritromicina), treponemas, borrelias,
Legionella spp., micoplasmas, clamidias y ricketsias. La azitromicina es algo menos activa
que la eritromicina frente a microorganismos grampositivos, pero es más activa frente a
gramnegativos. Apenas son activos frente a enterobacterias y P. aeruginosa, aunque
parecen ser útiles (sobre todo, azitromicina) para el tratamiento de infecciones
respiratorias crónicas por P. aeruginosa, tal vez por propiedades antiinflamatorias o
inmunomoduladores o por inhibición de la síntesis de alginato, componente de los
biofilms.

Lincosamidas

La principal lincosamida es clindamicina, un derivado semisintético de la lincomicina, que

es un aminoácido unido a un aminoazúcar. Generalmente bacteriostáticos, pueden ser
bactericidas dependiendo de su concentración y del microorganismo considerado.

Actúa inhibiendo la síntesis proteica tras unirse reversiblemente a la subunidad 50S del
ribosoma, en un lugar próximo al del cloranfenicol o los macrólidos, impidiendo la acción
de la peptidiltransferasa24.

Es activa frente a bacterias grampositivas, excepto enterococos y microorganismos

anaerobios, incluido el grupo de B. fragilis. También es activa frente a algunos protozoos
como Plasmodium spp. o Toxoplasma gondii. Al igual que los macrólidos y las
estreptograminas, no son activas frente a enterobacterias, Pseudomonas spp. u otros
gramnegativos aerobios, probablemente porque no pueden atravesar la pared bacteriana.

Estreptomicina
Aminoglucosidos

Son compuestos naturales obtenidos de actinomicetos del suelo o productos semisintéticos

derivados de ellos. Poseen un anillo aminociclitol al que se unen diferentes azúcares.

Aunque la diana primaria de actuación de los aminoglucósidos está en los ribosomas y sus
procesos de síntesis proteica, su actividad sobre las bacterias no se entiende sin conocer los
fenómenos que se producen en la membrana. Los aminoglucósidos son moléculas muy
cargadas positivamente, lo que les permite concentrarse en torno a las bacterias por
atracción de las cargas negativas de la superficie bacteriana, aportadas por los grupos
fosfatos de los fosfolípidos de la membrana externa de las bacterias gramnegativas y de los
ácidos teióicos unidos al peptidoglucano de las grampositivas. En consecuencia, desplazan
los iones de magnesio y calcio que se enlazan a las moléculas de lipopolisacáridos
adyacentes; este proceso desestructura la membrana externa y permite al paso de los
aminoglucósidos. Una vez pasada fácilmente la barrera de peptidoglucano (grampositivos
y gramnegativos), vuelve a concentrarse en torno a la membrana citoplásmica. La difusión
a través de esta membrana ocurre en 2 fases: una inicial lenta y otra posterior rápida;
ambas dependientes de la energía generada por el transporte de electrones que implica la
participación de sistemas enzimáticos del metabolismo aerobio, que crea un gradiente
eléctrico a ambos lados de la membrana20. Este hecho explica la ineficacia de estos
compuestos frente a microorganismos anaerobios. La presencia de iones de magnesio y
calcio en el medio y las situaciones que disminuyen el potencial transmembrana (pH ácido,
ambiente anaerobio o hiperosmolaridad), reducen la difusión del aminoglucósidos al
interior de la bacteria y aumentan las CIM de forma importante. Una vez que los
aminoglucósidos han empezado a actuar en los ribosomas, comienzan a producirse
muchos errores en la lectura del ARNm, que darán como resultado proteínas anómalas que
se unirán a la membrana, deteriorando su integridad y acelerando la difusión de más
moléculas de aminoglucósido (fase rápida). En consecuencia, una gran cantidad de
aminoglucósidos alcanza los ribosomas, que llegan a bloquearse, y se detienen
irreversiblemente la síntesis de proteínas.

En el ribosoma, los aminoglucósidos tienen su acción principalmente en la subunidad 30S,

donde se unen a diferentes proteínas S y al ARN 16S. Bloquean la actividad normal del
complejo de iniciación, impiden el inicio de la síntesis y provocan también una lectura
errónea del ARNm.

Los aminoglucósidos tienen un efecto bactericida dependiente de su concentración y

poseen un importante efecto postantibiótico21, es decir que una breve exposición de la
bacteria a estos compuestos induce una supresión de su crecimiento, aun cuando el
antimicrobiano no alcance ya concentraciones que inhiban o maten al microorganismo.
Son activos frente a un amplio número de especies bacterianas, especialmente frente a
microorganismos gramnegativos aerobios.

Kanamicina
Gentamicina
Amikacina
Tobramicina
Neomicinaskanamicina
Paramomicina
Sisomicinadibekacina
Netilmicina
Espectomicina
Oxazolidinonas

Representan una de las últimas familias de antimicrobianos incorporadas a la práctica

clínica. Son compuestos obtenidos por síntesis, y su representante en uso es el linezolid19.
Las oxazolidinonas inhiben la síntesis proteica e impiden la formación del complejo de
iniciación 70S, formado por formilmetionil-ARNt, ARNm, diversas proteínas y las
subunidades ribosómicos 30S y 50S. El linezolid se fija a la subunidad ribosómica 50S, en
el centro peptidiltransferasa dentro del ARN ribosómico 23S (dominio V), distorsiona así
el punto de unión del formilmetionil-ARNt y evita, por tanto, la formación del complejo de
iniciación. Esta familia de antibióticos tiene un mecanismo de acción singular, y al actuar
en una diana distinta no hay resistencia cruzada con otros antibióticos que también
inhiben la síntesis proteica.

El linezolid es bacteriostático frente a bacterias grampositivas (incluidas cepas

multirresistentes de S. aureus y Enterococcus spp.) y carece de actividad frente a la
práctica totalidad de las bacterias gramnegativas.

6.5 Compuestos que interfieren con el metabolismo de los ácidos nucleicos

3.4.1. INHIBIDORES DE LA FUNCION DEL ADN

Pocos de los antibióticos que interfieren con las funciones del ADN son útiles en clínica, ya
que no pueden discriminar entre ADN de procariotas y eucariotas. Sin embargo, han sido
muy valiosos para estudiar diversos aspectos de la biología molecular del ADN

Actinomicina-D (Dactinomicina)

Observar en la figura que su grupo cromóforo tiene tres anillos y es planar; de cada anillo
de los extremos sale una lactona pentapeptídica. Esta estructura es importante para
entender su mecanismo de acción:

El hecho de tener tres anillos conjugados en un plano le permite intercalarse

entre pares de bases adyacentes de la doble hélice del ADN, mientras que las dos L-
treoninas establecen puentes de H con guaninas del ADN adyacentes al sitio de
intercalación del antibiótico. De esta forma inhibe la replicación del ADN y su
transcripción a ARNm.

Mitomicina C

Al entrar a la célula es convertida a su forma hidroquinona, que es muy reactiva,

funcionando como un agente alquilante bifuncional que
origina entrecruzamientos entre las dos hebras del ADN. Las consecuencias de ello
son:

 las dos hebras no pueden separarse durante el intento de replicación, por lo que ésta
se detiene.
 A continuación el ADN entrecruzado es atacado y destruido por las nucleasas de la
propia célula.

Novobiocina y coumermicina

Se unen a la subunidad B de las ADN girasas bacterianas, impidiendo el

superenrollamiento negativo del ADN al competir por el sitio de unión de esta subunidad
al ATP.

3.4.2. INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPCION

Las ARN polimerasas de virus, de bacterias y de mamíferos difieren mucho entre sí, por lo
que los tipo de antibióticos que las afecten suelen ser bastante selectivos. Recuérdese que
las ARN polimerasas eubacterianas constan de un núcleo {a2ßß'} y que requieren el
factor s para la iniciación de la transcripción.

Rifamicinas

Son antibióticos producidos por Streptomyces mediterranei, con buena actividad contra
bacterias Gram-positivas y contra Mycobacterium tuberculosis. Se han usado en clínica
moléculas naturales (como la rifampicina) así como derivados semisintéticos (como
la rifampina). Constan de un anillo cromóforo aromático atravesado por un largo puente
de naturaleza alifática.

Su mecanismo de acción estriba en la inhibición del inicio de la transcripción,

uniéndose de modo no covalente a la subunidad ß de la ARN polimerasa eubacteriana.
Estreptolidigina

Se une también a la subunidad ß de la ARN polimerasa, pero su efecto es inhibir la fase de

elongación de la transcripción.

Rifamicinas

Inhiben la síntesis de ARN ribosómico y mensajero al bloquear la subunidad beta de la

ARN polimerasa ADN-dependiente bacteriana codificada por el gen rpoB28. Impide el
inicio del proceso de transcripción, pero carece de efecto antimicrobiano si la transcripción
ya se ha iniciado.

La rifampicina, derivado semisintético de la rifamicina B, es el antibiótico representativo

de este grupo y tiene actividad bactericida frente a microorganismos grampositivos,
Neisseria spp., Chlamydia spp. y Mycobacterium spp.

Quinolonas

El cromosoma bacteriano está constituido por una doble cadena de ADN que es 1.000
veces más largo que la propia bacteria, por lo que se encuentra muy plegado sobre sí
mismo en una forma superenrollada. Esta configuración no es accesible para que pueda
realizarse la replicación y transcripción del ADN bacteriano, por lo que debe desenrollarse.
Las topoisomerasas son las enzimas encargadas del superenrollamiento y
desenrollamiento del ADN, así como del corte, unión y separación de las hebras de ADN,
necesarias para los procesos de síntesis de ADN y de partición del cromosoma a las células
hijas cuando la bacteria se divide. Las quinolonas ejercen su acción bloqueando las
topoisomerasas II (ADN-girasa) y IV29. Ambas son enzimas tetraméricas compuestas por
dos subunidades A y 2 subunidades B, codificadas respectivamente por los genes gyrA y
gyrB en el caso de la ADN-girasa, y parC y parE en el caso de la topoisomerasa IV. Las
topoisomerasas se acoplan al ADN, provocan un pequeño corte en las hebras de ADN que
posteriormente es reparado, y quedan de nuevo libres. Las fluoroquinolonas, se unen al
ADN roto y a la topoisomerasa formando un complejo ternario quinolona-ADN-
topoisomerasa de forma irreversible, impidiendo que el proceso de transcripción o
replicación continúen.

Su acción en las topoisomerasas no explica por sí sola su potente acción bactericida, sino
que se debe a fenómenos secundarios mal conocidos30, entre los que la activación del
sistema de reparación de mutaciones SOS parece desempeñar un papel importante.

Las quinolonas constituyen en la actualidad, junto a los β-lactámicos, los antibióticos de

mayor uso. De forma semejante a lo que ocurre con las cefalosporinas, las quinolonas se
han clasificado en generaciones, atendiendo a su espectro de actividad y propiedades
farmacocinéticas. Las quinolonas de primera generación (ácido nalidíxico) tienen un
espectro limitado a bacilos gramnegativos y sólo se utilizan para infecciones de tracto
urinario. La introducción de un átomo de flúor ha permitido la síntesis de nuevas
generaciones (fluoroquinolonas) con mejor actividad farmacocinética. Las de segunda
generación (norfloxacino) son mucho más activas frente a gramnegativos, tienen alguna
actividad frente a grampositivos, pero no frente a anaerobios. Las de tercera generación
(ciprofloxacino, levofloxacino) tienen mejor actividad frente a grampositivos y organismos
fastidiosos y por sus propiedades farmacocinéticas permiten su empleo sistémico.
Finalmente, las de cuarta generación (moxifloxacino, gemifloxacino) son muy activas
frente a grampositivos y tienen una buena actividad antianaerobia.

Nitroimidazoles

Amplio grupo de compuestos de los cuales metronidazol, tinidazol y ornidazol son los más
conocidos. Estos antibióticos penetran fácilmente en el citoplasma por difusión pasiva y
allí el grupo NO2 del anillo imidazólico, que se comporta como aceptor de electrones, se
reduce por nitroreductasas bacterianas del metabolismo anaerobio, liberándose radicales
nitritos que dañan el ADN por oxidación. Tienen actividad frente a Clostridium spp.,
microorganismos gramnegativos anaerobios y microorganismos microaerofílicos
(Helicobacter pylori, Campylobacter spp., Gardnerella vaginalis) y protozoos
(tricomonas, giardias, amebas, Balantidium coli).

Nitrofuranos

La nitrofurantoína es el antibiótico representativo de este grupo y se usa como antiséptico

urinario. Al igual que los nitroimidazoles, estos compuestos se reducen en el citoplasma
bacteriano para generar derivados tóxicos que dañan el ADN por un mecanismo no bien
conocido. También parecen interferir con la síntesis proteica bacteriana al unirse al
ribosoma 30S bloqueando el reconocimiento del codón-anticodón.

Bloqueo de la síntesis de factores metabólicos

Para obtener determinados elementos esenciales como los aminoácidos o las bases púricas
y pirimidínicas de los nucleótidos, se requiere la síntesis de folatos, que algunas bacterias
son incapaces de obtener del medio, a diferencia de las células eucariotas. La síntesis de
ácido tetrahidrofólico se obtiene a partir de una molécula de pteridina y de ácido
paraaminobenzoico (PABA), y mediante la enzima dihidropteroatosintetasa se forma el
ácido dihidropteroico. Posteriormente, por adición de ácido glutámico se forma el ácido
dihidrofólico (ácido fólico), que reducido por la dihidrofolato reductasa forma el ácido
tetrahidrofólico (ácido folínico).

Sulfamidas, diaminopirimidinas

Las sulfamidas son análogos del ácido paraaminobenzoico, y por tanto, compiten por la
enzima dihidropteroatosintetasa, impidiendo así la formación de ácido dihidropteroico,
precursor del ácido fólico. Estos antibióticos no afectan a las células humanas, que
obtienen ácido fólico de la dieta. De este grupo se usa en clínica, sulfametoxazol (asociado
a trimetoprima), sulfisoxazol, suladiazina, sulfacetamida, etc.

Las diaminopirimidinas, como la trimetoprima y la pirimetamina, compiten por la enzima

dihidrofolatoreductasa que cataliza la conversión de ácido dihidrofólico en ácido
tetrahidrofólico. El trimetoprima tiene mucha menos afinidad por la
dihidrofolatoreductasa humana, que, sin embargo, puede llegar a afectarse con dosis altas
o en pacientes con alteraciones hemáticas preexistentes.

El cotrimoxazol31 es la combinación de trimetoprima y sulfametoxazol en proporción 1:5, y

por tanto, actúa en dos etapas de la síntesis de ácido folínico, pudiendo llegar a tener efecto
bactericida por la sinergia ente sus 2 componentes.
Otras combinaciones utilizadas son las formadas por pirimetamina y sulfadiazina para el
tratamiento de toxoplasmosis, o pirimetamina y sulfadoxina para el paludismo.

6.6 Compuestos que interfieren con el metabolismo intermedio.

4.1.Sulfonamidas

Las sulfonamidas fueron las primeras drogas eficaces empleadas para el tratamiento
sistémico de infecciones bacterianas en el ser humano.
Les caracteriza compartir una estructura química similar al ácido para-amino-benzoico
(PABA).
La evolución en la investigación, con la aparición de nuevos agentes, limitó su uso.
Actualmente el cotrimoxazol aumenta su interés clínico. Este es una combinación a dosis
fijas de sulfametoxazol (SMX) con trimetoprim (TMP). Inicialmente aprobado por la Food
and Drug Administration (FDA) para su uso en: infección urinaria crónica, neumonía
por Pneumocystis carinii, shigelosis y otitis media, posteriormente se le asignó otros usos.

4.2. Pirimetamina

La pirimetamina es un antimalárico sintético. Química y farmacológicamente, pirimetamina es

similar a la trimetoprima, un componente de cotrimoxazol. En combinación con la quinina, con
dapsona o una sulfonamida, la pirimetamina se utilizado para el erradiación del Plasmodium
falciparum resistente a la cloroquina. En combinación con una sulfonamida o clindamicina, la
pirimetamina se utiliza para el tratamiento de la toxoplasmosis. Al igual que la cloroquina y la
hidroxicloroquina, la pirimetamina es un agente esquistozomicida y es activo contra las formas
eritrocíticas asexuadas de los plasmodios susceptibles, pero tiene una acción mucho más lenta.

Mecanismo de acción: La pirimetamina se une la dihidrofolato reductasa inhibiendo su

actividad en las células de mamíferos y de los parásitos. Su afinidad hacia la enzima
protozoaria es mucho mayor que hacia la enzima de los mamíferos. Por lo tanto, la síntesis de
ácido fólico, esencial para la supervivencia de los organismos susceptibles, queda bloqueado.
En comparación con otros fármacos que poseen un mecanismo similar, la pirimetamina es
aproximadamente 10 veces más potente que el trimetoprim, pero es menos potente que el
metotrexato o trimetrexato. Los organismos contra los cuales la pirimetamina es activas
incluyen Toxoplasma gondii, Isospora belli, y Pneumocystis carinii. La pirimetamina, en
combinación con dapsona, puede ser adecuada para la prevención del Plasmodium
falciparum resistente a la cloroquina. Sin embargo, para el tratamiento de la infestación por
este organismo la pirimetamina tiene ser utilizada con una sulfonamida y la quinina.

La pirimetamina es ineficaz frente al Plasmodium vivax debido a su resistencia. La resistencia

es alta en las zonas donde la pirimetamina se ha utilizado ampliamente. En general, la
pirimetamina nunca se usa como un único agente para el tratamiento de la malaria.

4.3. Trimetropina

El trimetoprim/sulfametoxazol (también conocido con el nombre de cotrimoxazol o TMP-SMX)

es la asociación del trimetoprim y del sulfametoxazol en una proporción fija de 1:5. Esta
proporción ocasiona unas concentraciones plasmáticas en la proporción 1:20 que es la que
produce una óptima actividad antibacteriana. Tanto el trimetroprim como el sulfametoxazol
son, individualmente, fármacos antibacterianos eficaces de la familia de los antagonistas del
folato. Inicialmente desarrollada para el tratamiento de las infecciones urinarias, la asociación
trimetoprim-sulfametoxazol es muy versátil y se emplea en la prevención y tratamiento de
numerosas infecciones en particular la neumonia debida al Pneumocystis carinii.

Mecanismo de acción: el trimetroprim/sulfametoxazol es generalmente bactericida actuando

al inhibir enzimas secuenciales que intervienen en la síntesis del ácido fólico bacteriano. El
sulfametoxazol es estructuralmente parecido al ácido p-aminobutírico (PABA) inhibiendo de
forma competitiva la formación del ácido fólico a partir del PABA. Por su parte, el trimetroprim
se une a la enzima dihidrofolato reductasa, lo que impide la formación del ácido
tetrahidrofólico a partir del dihidrofolato. El ácido tetrahidrofólico (THF) es la forma activa del
ácido fólico sin el cual la bacteria no puede sintetizar timidina, lo que conduce a una
interferencia en la síntesis de los ácidos nucleicos y de las proteínas. Al actuar mediante estos
dos mecanismos diferentes, la combinación trimetoprim-sulfametoxazol es sinérgica frente a
un gran número de bacterias.

La combinación trimetroprim-sulfametoxazol es usualmente activa frente a los siguientes

microorganismos: Staphylococcus epidermidis y S. aureus; Streptococuus pneumoniae y S.
viridans; numerosas Enterobacteriaceas; Salmonella, Shigella, Haemophilus influenzae,
Moraxella catarrhalis, y Stenotrophomonas maltophilia. Los enterococos, las Neisseria
gonorrhoeae, Pseudomonas aeruginosa, y anaerobios suelen ser resistentes o son menos
susceptibles. El TMP-SMX es también efectivo fente a Pneumocystis carinii, Listeria
monocytogenes, muchas especies de Nocardia, la Yersinia enterocolitica y la Legionella
pneumophilia

Farmacocinética: la combinación trimetoprim-sulfametoxazol es rápida y extensamente

absorbida por el trato gastrointestinal. Después de una dosis única de 160 mg TMP + 800 mg
SMX, se alcanzan las concentraciones plasmáticas máximas de 1—2 µg/ml y 40—60 µg/ml
respectivamente al cabo de 1 a 4 horas. Después de dosis múltiples se alcanzan unas
concentraciones plasmáticas de equilibrio (steady-state) que son un 50% más elevadas que las
obtenidas después de dosis únicas. Las concentraciones de ambos fármacos en el plasma se
encuentran en la proporción de 1:20. La infusión intravenosa de dosis de 160 mg TMP + 800
mg SMX ocasiona unas concentraciones plasmáticas de 6 a 9 µg/ml y de 70 a 105 µg/ml,
respectivamente.

El sulfametoxazol se distribuye ampliamente en todos los tejidos y fluídos del organismo

incluyendo los fluídos sinovial, pleural, peritoneal y ocular. También se excreta en la leche
materna y atraviesa la barrera placentaria. Igualmente el trimetoprim es rápidamente
distribuido en los tejidos y fluídos: se encuentran concentraciones elevadas de TMP en la bilis,
humor acuoso, médula ósea, fluido prostático y vaginal. En el líquido cefalorraquídeo, las
concentraciones suelen ser de un 30 a 50% las de la sangre. Análogamente al SMX, el
trimetoprim se excreta en la leche materna y cruza la barrera placentaria. La unión a las
proteínas del plasma es del 44% para el trimetoprim y del 70% para el sulfametoxazol.

Ambos fármacos se eliminan preferentemente por vía renal después de haber experimentado
un cierto metabolismo en el hígado. Hasta el 80% del trimetoprim y el 20% del sulfametoxazol
son eliminados en la orina sin alterar. Ambos productos se excretan por filtración glomerular
con alguna secreción tubular. Parte del sulfametoxazol se reabsorbe.

La semi-vida de eliminaciòn del sulfametoxazol oscila entre las 6 y 12 horas en los pacientes
con la funciòn renal normal y entre las 20 y 50 horas en los pacientes con insuficiencia renal.
Por su parte, la semi-vida de eliminación del trimetoprim es de unas 8-10 horas en los sujetos
normales y de 20-50 horas en los pacientes con insuficiencia renal. Ambos fármacos son
eliminados de forma significativa durante la dialisis.

En el caso de las sulfonamidas, se han documentado notables diferencias en su metabolización

según los individuos. Las sulfonamidas se eliminan preferentemente por acetilación. Los
pacientes que son acetiladores lentos metabolizan más cantidad de fármaco vía el sistema del
citocromo P450 que los acetiladores rápidos. En el primer caso, el sistema P450 produce
metabolitos muy activos que usualmente son neutralizados por detoxicantes como el glutation.
Algunas poblaciones de pacientes (por ejemplo los sujetos con SIDA) muestran una depleción
de glutation por lo que en los acetiladores lentos se pueden acumular metabolitos tóxicos con
una mayor incidencia de reacciones adversas y de hipersensibilidad.