7/4/2020 l-ornitina l-aspartato (LOLA) para la encefalopatía hepática en la cirrosis: resultados de ensayos controlados aleatorios y metaanálisis

D
Los fármacos . 2019; 79 (Supl. 1): 31–37. PMCID: PMC6416237
Publicado en línea el 31 de enero de 2019. PMID: 30706425
doi: 10.1007 / s40265-018-1024-1

- ornitina - aspartato (LOLA) para la encefalopatía hepática en la

cirrosis: resultados de ensayos controlados aleatorios y metaanálisis
Roger F. Butterworth 1 y Mark JW McPhail 2
1Department of Medicine, University of Montreal, 45143 Cabot Trail, Englishtown, NS B0C 1H0 Canada
2Liver Intensive Therapy Unit, Institute of Liver Sciences, School of Immunology and Microbial Sciences, Kings

College London, London, UK

Roger F. Butterworth, Email: rb@enceph.com.
Contributor Information.
Corresponding author.

Copyright © The Author(s) 2019

Open AccessThis article is distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial
4.0 International License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/), which permits any noncommercial
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Abstracto
Este manuscrito representa una evaluación de la evidencia en apoyo de -ornitina- -aspartato (LOLA)
para el manejo y tratamiento de la encefalopatía hepática (HE) en la cirrosis. Los metanálisis de
ensayos controlados aleatorios (ECA) realizados en las últimas dos décadas generalmente revelan
evidencia de beneficio de LOLA en una variedad de presentaciones clínicas. Esto incluyó la mejora del
grado del estado mental en la EH abierta (OHE) evaluada según los criterios de West Haven, así como
en la EH mínima (MHE) evaluada mediante pruebas psicométricas donde se determinó que la
formulación oral de LOLA era particularmente efectiva. Sin embargo, las preocupaciones sobre la
calidad del estudio se observaron en un metanálisis. Sin embargo, la disminución concomitante de
amoníaco en sangre en ayunas se informó en todos los ECA que utilizaron este criterio de valoración.
Los metanálisis de red mostraron que LOLA parece ser comparable (o superior) en eficacia a los
disacáridos o probióticos no absorbibles. La evidencia emergente de ECA únicos muestra la eficacia de
LOLA para el tratamiento de la derivación portosistémica intrahepática post-transyugular (TIPSS) HE,
así como para la profilaxis secundaria de HE. Estos hallazgos brindan apoyo para el uso de LOLA en el
tratamiento de la EH y los ensayos futuros deben centrarse en el uso de LOLA para la profilaxis.

Introducción
Los agentes con la capacidad de reducir el amoníaco circulante son los pilares en el manejo y
tratamiento de la encefalopatía hepática (HE) en la insuficiencia hepática aguda y en la cirrosis. -
Ornitina- -aspartato (LOLA), una mezcla de dos aminoácidos endógenos, es uno de esos agentes. La
investigación básica que utiliza células neuronales cultivadas, preparaciones cerebrales a partir de
modelos preclínicos de HE tipo C, así como material del paciente, ha identificado mecanismos
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responsables de las acciones reductoras de amoníaco de LOLA y estas incluyen la estimulación de la

síntesis de urea inducida por -ornitina por hepatocitos periportales residuales y estimulación de la
eliminación de amoníaco a través de la síntesis de glutamina en el músculo esquelético.

Se han informado efectos beneficiosos de LOLA en más de 20 ensayos clínicos controlados aleatorios
(ECA), cuyos hallazgos se han publicado en la mayoría de las revistas biomédicas revisadas por pares.
La presente revisión se centra en pacientes con cirrosis y resume los resultados obtenidos con respecto
a la eficacia de LOLA como se indica en la mejora del estado mental y la disminución del amoníaco en
la sangre en comparación con placebo o ninguna intervención. Cuando esté disponible, también se
realiza la comparación con agentes reductores de amoníaco alternativos como lactulosa, rifaximina,
probióticos o aminoácidos de cadena ramificada (BCAA). Se incluyen datos de ECA, revisiones
críticas y revisiones sistemáticas / metanálisis.

Revisiones sistemáticas y metaanálisis de ECA publicados

Los resultados de varias revisiones sistemáticas y / o metanálisis sobre los efectos de LOLA en el
tratamiento de la HE en la cirrosis se han publicado en las últimas dos décadas. Estos análisis tenían
una gama de objetivos y se centraron en varios subtipos de HE en cirrosis, formulaciones orales o
intravenosas de LOLA y diferencias en el diseño experimental. La extracción de la cantidad óptima de
información y conocimientos sobre la eficacia de LOLA a partir de estos análisis (incluidos los de
forma abstracta) requiere que sean revisados críticamente. El primer estudio publicado en forma de
resumen [ 1], basándose en los hallazgos de cinco ECA doble ciego controlados con placebo en 246
pacientes con cirrosis (estado de Child-Pugh A o B) evaluaron la eficacia de las infusiones intravenosas
de LOLA (20-40 mg durante 4-8 h durante un Período de 7 días) en términos de mejora del estado
mental, puntajes de prueba de conexión de número A (NCT-A) e hiperamonemia. El tratamiento con
LOLA resultó en una probabilidad 3.22 veces mayor de estar libre de encefalopatía hepática manifiesta
(OHE) después de 7 días de terapia en comparación con el placebo. El tratamiento también condujo a
una reducción significativa del amoníaco posprandial durante este tiempo.

Un segundo metaanálisis de tres ensayos aleatorizados, que se consideró de alta calidad (utilizando el
puntaje de Jadad), que incluyó a 212 pacientes con cirrosis, confirmó el efecto beneficioso de LOLA en
pacientes con cirrosis y grados 1 o 2 de OHE. HE no se incluyeron en este estudio y no hubo un
beneficio significativo para los pacientes con un mínimo de HE (MHE) [ 2 ]. Se realizó una revisión
sistemática posterior y un metanálisis actualizado para evaluar la eficacia de LOLA en 8 ECA con 646
pacientes con cirrosis (Child-Pugh clase C en 15-50% de los casos) en comparación con placebo en
seis casos, lactulosa (1 caso ) o probióticos (1 caso) [ 3] En contraste con los resultados del metanálisis
anterior, LOLA fue significativamente más efectivo que el placebo e igualmente efectivo como
lactulosa / probióticos para la mejora del estado mental en pacientes con OHE y MHE. También se
observaron reducciones significativas de las concentraciones de amoníaco en ayunas en pacientes
tratados con LOLA en este análisis.

En una revisión sistemática y metaanálisis de 15 ECA y 1023 pacientes publicados en forma de

resumen, el tratamiento de pacientes con cirrosis con LOLA resultó beneficioso en el subgrupo de
pacientes con episodios agudos o HE crónica pero no en aquellos con MHE [ 4 ].

En vista de los hallazgos inconsistentes, el número relativamente bajo de pacientes y / o los detalles
limitados de los procedimientos debido a su publicación en forma de resumen solo en muchos análisis
anteriores, se diseñó una nueva revisión sistemática y metaanálisis de 10 ECA y 919 pacientes con
cirrosis para evaluar la eficacia de LOLA para bajar de amoníaco en sangre (Fig. 1 ) y para la mejora
del estado mental (Figs. 2 , 3 ) [ 5] La calidad de los ensayos y el riesgo de sesgo se evaluaron
mediante un nuevo paradigma Jadad / Cochrane desarrollado por los autores. El análisis de subgrupos

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evaluó los efectos sobre OHE y MHE y, por primera vez, también se evaluó la eficacia independiente
de las formulaciones intravenosas versus orales de LOLA. Los principales hallazgos de este análisis se
muestran en forma de parcelas forestales en las Figs. 1 , 2 y 3 .

Figura 1

Parcela forestal que indica el efecto agrupado de LOLA versus placebo / ninguna intervención para la
reducción del amoníaco en la sangre. Ensayos incluidos: Kircheis et al. [ 8 ], Stauch y col. [ 9 ], Chen y
col. [ 10 ], Schmid y col. [ 11 ], Abid y col. [ 12 ], Mittal y col. [ 13 ], Alvares da Silva y col. [ 14 ], Sidhu
y col. [ 15 ], Ahmad y col. [ 16 ], Sharma y col. [ 17 ]

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Figura 2

Parcelas forestales que indican el efecto combinado de LOLA versus placebo / ninguna intervención para
la mejora del estado mental en un todos los pacientes que él, b pacientes con OHE. Ensayos incluidos:
Kircheis et al. [ 8 ], Stauch y col. [ 9 ], Chen y col. [ 10 ], Abid y col. [ 12 ], Mittal y col. [ 13 ], Alvares da
Silva y col. [ 14 ], Sidhu y col. [ 15 ], Ahmad y col. [ 16 ], Sharma y col. [ 17 ]

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Fig. 3

Diagramas de bosque que indican el efecto combinado de LOLA versus placebo / ninguna intervención
para la mejora del estado mental en pacientes con MHE una independientemente de la formulación de
fármaco de LOLA b usando la formulación oral. Ensayos incluidos: Kircheis et al. [ 8 ], Stauch y col. [ 9 ],
Chen y col. [ 10 ], Mittal y col. [ 13 ], Alvares da Silva y col. [ 14 ], Sharma y col. [ 17 ]

Los datos agrupados de los ocho ensayos en los que se midió el amoníaco venoso revelaron
reducciones significativas después del tratamiento con LOLA [MD - 17.50 (IC del 95%: 27.73 a -
7.26)] con formulaciones intravenosas u orales que muestran efectos significativos en comparación con
placebo / ninguna intervención (Fig. 1 ). Los datos agrupados de los nueve ensayos en los que se
evaluó los efectos del tratamiento LOLA en la mejora del estado mental reveló beneficio significativo
evaluado ya sea por criterios de West Haven (WHC) [para OHE, Fig. 2 a, b] o por psicométrica pruebas
(por MHE, Fig. 3b) en todos los casos, usar el paradigma de Efectos aleatorios para el análisis de datos.
La eficacia de la formulación oral de LOLA parecía ser superior a la formulación intravenosa en
ensayos de pacientes con MHE (Fig. 3 b). Este novedoso hallazgo se presentó en la reunión EASL
2018 en París, donde se publicó como resumen [ 6 ].

En una extensión de su revisión sistemática y metaanálisis anteriores, Goh et al. [ 7 ] agregaron ensayos
adicionales para un total de 36 ensayos y 2377 pacientes. Lamentablemente, la mayoría de estos
ensayos adicionales carecían de la información esencial requerida para la evaluación del resultado del

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tratamiento y / o la evaluación del riesgo de sesgo, lo que llevó a los autores a expresar incertidumbre
sobre los hallazgos. Por otro lado, cuando se evaluaron los ensayos publicados o completados incluidos
en su análisis, se encontró que el tratamiento con LOLA era efectivo para reducir el amoníaco en la
sangre [dosis media (DM) - 12.94 (- 20.04, - 5.83), Z = 3.57 , p = 00036] confirmando los resultados
del metanálisis previamente publicado [ 5] Se observaron resultados confirmatorios comparables para
las evaluaciones de eficacia de LOLA para la mejora de HE en estos completados (RR 0.63 [0.48,
0.83], Z = 3.26, p = 0.0011) o publicados [RR 0.65 (0.50, 0.85), Z = 3.13 , p = 0.0017] ensayos.

Eficacia comparativa de LOLA versus otros agentes reductores de amoníaco

Los ensayos cara a cara que comparan la eficacia de LOLA con otros agentes reductores de amoníaco
han demostrado consistentemente que LOLA es equivalente y, en algunos casos, superior a los agentes
alternativos. En un ECA publicado en 2006, los pacientes asignados al azar a lactulosa o LOLA
mostraron disminuciones comparables en los niveles de amoníaco en suero, pero solo los pacientes en
el grupo de tratamiento con LOLA tuvieron mejoras significativas en el estado mental, puntajes de
pruebas de conexión numérica, asterixis y actividad EEG [ 18 ]. Los resultados de ECA posteriores
confirmaron la efectividad comparable de LOLA, lactulosa, rifaximina y probióticos para la mejora de
las puntuaciones de las pruebas psicométricas y / o las puntuaciones de frecuencia de parpadeo crítico,
así como para la prevención de la progresión a OHE en pacientes con MHE [ 13 , 14] Estos hallazgos
también se confirmaron en uno de los metanálisis recientes sobre la efectividad de LOLA [ 5 ].

Estos informes fueron seguidos por informes publicados de los resultados de dos metanálisis de redes
que comparaban la eficacia de LOLA con agentes alternativos para el tratamiento de la EH en la
cirrosis. La efectividad de varias intervenciones se informó utilizando este enfoque en 2015 [ 19 ]
donde LOLA, disacáridos no absorbibles, neomicina, rifaximina y BCAA se compararon con respecto
a la eficacia clínica y la disminución del amoníaco. Solo los tratamientos con LOLA y BCAA
mejoraron significativamente los síntomas clínicos con tendencias de mejoría observadas por
disacáridos no absorbibles, rifaximina y neomicina en comparación con la observación sola. LOLA
mostró un efecto estadísticamente significativo para la disminución del amoníaco en la sangre en
comparación con la observación sola, pero no se alcanzó significación para otras comparaciones. Estos
hallazgos se resumen en la tabla 1 .

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tabla 1
Eficacia de LOLA en comparación con otros agentes reductores de amoníaco por metaanálisis
de red

Autor Año No. de No. de Tipo de Reductor de Comentarios

ensayos pacientes HE amoniaco
Zhu y col. [ 19 ] 2015 20 1.007 OHE Nuevo Méjico LOLA = BCAA>
LAC> NEO
Thumburu y col. 2016 27 2.056 MHE si RIF> LAC> LOLA>
a
[ 20 ] BCAA
b
LAC> LOLA> RIF

MHE encefalopatía hepática mínima, NM no medido, OHE encefalopatía hepática manifiesta

una reversión de MHE

b
Prevención de OHE

Un segundo metaanálisis de red evaluó la efectividad de LOLA, BCAA, rifaximina, probióticos y

lactulosa en comparación con placebo para el tratamiento de pacientes con cirrosis y MHE [ 20 ]. En
este estudio, la rifaximina, los BCAA y LOLA fueron superiores en comparación con los probióticos y
la lactulosa. Solo el tratamiento con LOLA y lactulosa redujo significativamente el riesgo de
progresión a OHE en estos pacientes.

LOLA y HE Profilaxis Post-TIPSS

La EH nueva o que empeora ocurre en 30 a 50% de los pacientes después del procedimiento de
derivación portosistémica intrahepática transyugular (TIPSS) [ 21 ]. La EP temprana post-TIPSS es un
predictor de supervivencia pobre en pacientes con cirrosis y complicaciones de la hipertensión portal y
los estudios realizados hasta ahora revelan que ni la rifaximina ni el lactitol son efectivos para la
profilaxis de la HE post-TIPSS [ 22 ]. Un estudio cruzado en siete pacientes con TIPSS previo
concluyó que una dosis única de 5 g de LOLA no era efectiva para el alivio de la hiperamonemia aguda
resultante de un desafío de glutamina de 20 g [ 23]] Por el contrario, un ECA posterior de 40 pacientes
con TIPSS demostró que el uso profiláctico de LOLA intravenosa de 30 g / día durante 7 días
consecutivos fue eficaz para reducir significativamente las concentraciones de amoníaco en ayunas y
posprandial [ 24].] Además, las pruebas psicométricas con la prueba de conexión numérica NCT-A, la
prueba de puntos en serie y la prueba de trazado de línea mejoraron significativamente en pacientes en
el grupo de tratamiento LOLA en comparación con el control en los días 1, 3 y 7 y los pacientes en el
grupo LOLA tendieron a tener un progresión más lenta a OHE. Estudios previos demuestran aumentos
sustanciales de enzimas transaminasas hepáticas y bilirrubina indicativas de daño hepatocelular
después de TIPSS. Sin embargo, después del tratamiento con LOLA, los aumentos en las transaminasas
y la bilirrubina se atenuaron significativamente, al igual que los aumentos en los puntajes de MELD
consistentes con la noción de que un uso profiláctico de 7 días de LOLA alivia la lesión hepática post-
TIPSS [ 24 ]. Se han propuesto nuevos mecanismos para explicar estas acciones hepatoprotectoras de
LOLA en pacientes con cirrosis [25 ]

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LOLA y HE Profilaxis en Cirrosis

Además de la aparente efectividad de LOLA para la profilaxis de HE post-TIPSS descrita
anteriormente, los informes de profilaxis de HE primaria o secundaria por LOLA en pacientes con
cirrosis han sido, hasta la fecha, limitados. Se ha publicado un informe único de los resultados de un
ECA doble ciego de LOLA para la profilaxis secundaria de HE en 150 pacientes con cirrosis [ 26 ]. La
probabilidad de desarrollar OHE se redujo significativamente en el grupo tratado con LOLA y el
tiempo hasta el primer avance de OHE fue significativamente más largo en comparación con el
placebo; Estos beneficios fueron acompañados por mejoras en los puntajes de las pruebas
psicométricas y los parámetros críticos de frecuencia de parpadeo con reducciones significativas de
amoníaco arterial.

LOLA para el tratamiento de OHE episódico en cirrosis

En la cirrosis, los episodios o "episodios" de OHE están asociados con déficits persistentes y
acumulativos de la memoria de trabajo, inhibición de la respuesta y aprendizaje [ 27 ]. Además, las
anomalías cognitivas son más frecuentes y más graves en pacientes que han sufrido uno o más
episodios de OHE antes del trasplante [ 28 ]. Aunque actualmente se utilizan disacáridos no absorbibles
y antibióticos, la evidencia clara para el manejo efectivo de un solo episodio de OHE es pobre [ 29] En
un ECA reciente de 193 pacientes con OHE episódico (grados 2–4) con o sin factores precipitantes,
LOLA intravenosa 30 g al día en tres dosis divididas resultó en una disminución significativa del grado
de OHE en comparación con el placebo. El tiempo medio necesario para la recuperación de OHE
también fue significativamente menor, al igual que el amoníaco venoso y la duración de la estancia
hospitalaria en pacientes tratados con LOLA [ 15].] Es importante señalar que en este ensayo, todos los
pacientes, tanto tratados con LOLA como con placebo, recibieron lactulosa en dosis óptimas, vías de
administración y titulación para la producción diaria de heces. Sin embargo, a pesar de recibir
cantidades óptimas de lactulosa, los pacientes en el grupo de placebo del ensayo permanecieron
abiertamente encefalopaticos e hiperamonemicos. Se demostró que estas características resistentes a la
lactulosa mejoraron significativamente después de LOLA intravenosa [ 15 ].

Resumen
Los resultados de la presente revisión representan una evaluación de la base de evidencia en apoyo de
LOLA para el manejo y tratamiento de la HE en la cirrosis. Todos los metanálisis de ECA incluidos en
la revisión mostraron cierto nivel de beneficio de LOLA para el tratamiento de OHE en grados de
gravedad bajos (HE 1, 2) y altos (HE 3, 4) según la evaluación de WHC. La eficacia fue evidente en
una variedad de presentaciones clínicas que incluyeron la mejora del grado de estado mental evaluado
por WHC en pacientes con cirrosis y formas agudas (episódicas) o crónicas (persistentes) de HE. La
evidencia del beneficio significativo de LOLA también se describió en ECA de pacientes con MHE
evaluados mediante pruebas psicométricas o análisis de frecuencia de parpadeo crítico. Se determinó
que la formulación oral de LOLA es particularmente efectiva para el tratamiento de OHE o MHE.

Dos metanálisis han expresado su preocupación por la calidad de la evidencia y, por lo tanto, la
confianza en los datos de resultados agrupados [ 4 , 7] La mayoría de los metanálisis favorecen a
LOLA, pero quedan ciertas preguntas. Primero está la eficacia usando definiciones modernas de HE.
La orientación reciente del grupo de expertos ha promovido el uso del término "HE encubierto" para un
grupo combinado de MHE previamente definido y HE de grado 1 por grado WHC. El término "HE
abierta" está reservado para WHC grado 2–4. La mayoría de los ensayos y metaanálisis no utilizan esta
terminología. En segundo lugar, cuando existen inquietudes y una pregunta sin respuesta clínica (por
ejemplo, profilaxis previa y posterior a TIPSS) se requieren grandes ECA con suficiente potencia,
financiación y calidad. El uso de LOLA para la profilaxis posterior a TIPSS se ha informado en dos

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ECA, el mayor de los cuales demostró mejoras en los puntajes de las pruebas psicométricas,
disminución del amoníaco venoso y, de manera bastante inesperada, evidencia de un efecto protector
directo de LOLA en la lesión hepática relacionada con TIPSS.

Comparación de los resultados de los ECA que examinan la eficacia de LOLA para el tratamiento de
OHE en comparación con otros agentes reductores de amoníaco disponibles en la actualidad, incluidos
BCAA, lactulosa, neomicina, probióticos y rifaximina, ya sea por comparación directa de cabeza a
cabeza o por metanálisis de red sugirió que LOLA es comparable o superior en eficacia. En pacientes
con MHE, se encontró que LOLA era comparable a las alternativas tanto para la reversión de los
déficits en las puntuaciones de las pruebas psicométricas como para la desaceleración de la progresión
de MHE a OHE.

Tomados en conjunto, los hallazgos de esta revisión representan una base significativa de apoyo a favor
del uso de LOLA para el manejo y tratamiento de una amplia gama de presentaciones clínicas de HE
en pacientes con cirrosis.

Agradecimientos
MM agradece al Instituto Nacional de Investigación en Salud el Centro de Investigación Biomédica en
la Fundación de Servicio de Salud Nacional de Guy y St Thomas Trust y King's College London por el
apoyo de infraestructura.

Notas

Fondos
Este artículo se publica en un suplemento de revista de edición especial financiado en su totalidad por
Merz Pharmaceuticals GmbH, Frankfurt, Alemania.

Notas

Conflicto de intereses
El Dr. Butterworth ha realizado trabajos de consultoría remunerados sobre una base ad hoc para
organizaciones comerciales cuyos productos se mencionan en este Suplemento, incluidos Abbott
Laboratories (Suiza), Umecrine Cognition (Suecia), Vivelix Pharmaceuticals (EE. UU.), Merz
Pharmaceuticals (Alemania), Salix Pharmaceuticals (EE. UU.) Y Otsuka Pharmaceuticals (Japón). El
Dr. McPhail ha recibido honorarios de consultoría para análisis estadístico de Merz Pharmaceuticals.

Información del colaborador

Roger F. Butterworth, correo electrónico: rb@enceph.com .

Mark JW McPhail, correo electrónico: mark.mcphail@kcl.ac.uk .

Referencias
1. Delcker AM, Jalan R, Schumacher M, viene G. ornitina aspartato versus placebo en el
tratamiento de la encefalopatía hepática: a meta-análisis de ensayos aleatorizados controlados con
placebo utilizando datos individuales. Hepatología 2000; 4 : 604. [ Google Scholar ]

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hepática: un metanálisis. J Gastroenterol Hepatol. 2009; 24 : 9-14. doi: 10.1111 / j.1440-
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