FARMACOS ANTIFUNGICOS

Caracteristicas generales de las micosis:

LAS MICOSIS SUPERFICIALES pueden subdividirse en:

a. Dermatofitosis o tiñas, producidas por diversas especies de hongos: Epidermophyton, Trichophyton y Microsporum.
b. Candidiasis, producidas por varias especies del género Candida: C. albicans, C. parapsilopsis, C. pseudotropicalis, etc.,
siendo sin duda C. albicans la cultivada con mayor frecuencia. La infección por Candida puede aparecer en cualquier
localización, pero su incidencia es mayor en diversas mucosas (orofaríngea, vaginal, rectal, etc.); es especialmente
importante la candidiasis cutaneomucosa, que afecta sobre todo a pacientes inmunodeprimidos o debilitados.

Las micosis superficiales se tratan con antimicóticos de aplicación tópica, pero los hongos más resistentes, la afectación del
pelo y las uñas o las situaciones de riesgo especial pueden exigir la administración prolongada de fármacos por vía
sistémica (p. ej., griseofulvina o derivados imidazólicos por vía oral). En la candidiasis cutaneomucosa con frecuencia se hace
el tratamiento por vía sistémica y tópica simultáneamente.

LAS MICOSIS PROFUNDAS Y SISTÉMICAS pueden ser producidas por:

a. Aspergillus, Cryptococcus, Histoplasma, Blastomyces, Coccidioides, Mucor y Paracoccidioides.

Estos hongos penetran en el organismo en general por vía respiratoria y se asientan en ella o en el parénquima
pulmonar; posteriormente, el hongo se puede diseminar por vía sanguínea a otros órganos. En la candidiasis
diseminada, el foco inicial puede encontrarse en la piel o las mucosas. Por último, los hongos productores de
cromomicosis y esporotricosis penetran en el organismo por la piel y se extienden a los tejidos próximos. Todas estas
formas de micosis requieren tratamiento con antifúngicos por vía sistémica.

LAS CÉLULAS DEL HUÉSPED COMO LOS HONGOS SON EUCARIOTAS, POR LO TANTO, COMPARTEN PROCESOS
FISIOLÓGICOS COMUNES  Esto explica la elevada toxicidad de algunos antifúngicos existentes.

SITIO DE ACCION DE LOS ANTIFUNGICOS:

Los principales sitios de acción se localizan en:

 La membrana de la célula micótica (interactuando o inhibiendo la síntesis de ergosterol, uno de los componentes
fundamentales ausente en humanos) y en la pared.
 Alteran la síntesis de RNA y ADN fúngicos, etc.

La actividad puede ser:

 Fungicida con capacidad de destruir a los

hongos.
 Fungistática, pueden inhibir la proliferación de
estos

CLASIFICACION DE LOS ANTIFUNGICOS

a) Antibióticos:

 De estructura poliénica: vía sistémica y tópica:

anfotericina B. Vía tópica: nistatina y natamicina.
  De estructura no poliénica: griseofulvina (vía oral).

b) Azoles:

 Imidazoles: miconazol y ketoconazol.

 Triazoles: itraconazol, fluconazol, voriconazol.
 Para uso exclusivamente tópico: clotrimazol, econazol, tioconazol y terconazol.

c) Alilaminas:

 Terbinafina y naftifina.

d) Echinocandinas:

 Anidulafungina, caspofungina y micafungina

ANTIBIOTICOS: POLIENICOS
ANFOTERICINA B  Es un fármaco poliénico (átomos de carbono unidos por enlaces dobles), antipático, es decir, de baja
solubilidad acuosa y de AMPLIO ESPECTRO ANTIMICOTICO.

MECANISMO DE ACCIÓN: Se une al ergosterol de la membrana fúngica formando poros o canales, con la consiguiente
pérdida de iones (sodio, potasio, hidrógeno) y muerte celular.

Tiene efecto fungistático o fungicida según la concentración en el sitio de la infección y la sensibilidad del hongo.

Su especificidad es relativa ya que se une con menos afinidad al colesterol de las membranas celulares del huésped,
generando el efecto tóxico del fármaco.

Además, tiene un efecto inmunomodulador (sistema inmune del huésped, especialmente macrófagos) dependiente de
oxidación.

RESISTENCIA : A la anfotericina B es rara. Se asocia a una disminución del ergosterol de la membrana o la modificación de la
molécula objetivo del esterol para reducir su afinidad al fármaco.

PRECINÉTICA: formulaciones disponibles:

1. Anfotericina B desoxicolato (CAMB)

2. Anfotericina B liposomal (L-AMB)  La anfotericina B liposomal contiene la droga dentro de liposomas unilamilares,
llegando a la célula micótica por difusión o fagocitosis. El contenido se libera en el interior al ser degradado por
enzimas lisosómicas. Así, se reduce la unión no específica a la membrana de células humanas, disminuyendo la
toxicidad con el mismo espectro antimicótico. También permite dosis más altas y mayor duración del tratamiento. La
elección de estas formulaciones, en ocasiones, se limita por su elevado costo
3. Complejo lipídico de Anfotericina B (ABLC).

FARMACOCINÉTICA

ANFOTERICINA A D M E
B -IV Union prot : 90 % - Se metaboliza PATRÓN BIFÁSICO de eliminación
(desoxicolato) -INTRATECAL  caso AMPLIA en el hígado plasmática:
de Meningitis DISTRIBUCIÓN parcialmente y FASE 1:emivida inicial de 24-48 horas,
-VOse absorbe se elimina por FASE 2: eliminación más lenta que dura
solo el 5% (no se MAS: bilis y por orina unos 15 días.
 utiliza) Menos del 50% en en escasa Probablemente debido a una
pleura, peritoneo, proporción redistribución desde los tejidos
OTRAS: sinovial y humor periféricos extraordinariamente lenta.
-Intraarticular acuoso inflamados. Se han demostrado niveles detectables
-oftalmicas con gotas Atraviesa placenta del antibiótico en bilis más de 12 días
(ulseras corneales y MENOS: después de su administración, en orina
queratitis) LCR (4%) después de 27-35 días y en algunos
-instilaciones tejidos, como el hepático y el renal, 12
vesicales (tt meses después de finalizado el
candiduria) tratamiento.
-Via inhalatoria
(profilaxis de
aspergilosis en pac.
Hematológicos de
riesgo)

LA INSUFICIENCIA HEPÁTICA, LA INSUFICIENCIA RENAL Y LA DIÁLISIS tienen poco impacto en las concentraciones del
fármaco, por lo que no se requiere un ajuste de dosis.

USOS TERAPÉUTICOS : La anfotericina B sigue siendo el antifúngico con mayor espectro de acción.

Entre las principales micosis sistémicas graves se encuentran:

 Candidiasis diseminada
 Aspergirosis invasiva (segunda línea después de voriconazol) Algunos hongos como Candida
 Blastomicosis cutánea, pulmonar o extrapulmonar y meníngea lusitaniae y Scedosporium
 Histoplasmosis tienen resisistencia intrinseca
 Coccidioidomicosis graves no meníngeas
 Paracoccidiomicosis grave
 Criptococosis grave, meníngea o en inmunosuprimido (asociada a flucitosina)
 Esporotricosis diseminada o extracutánea
 Mucormicosis diseminada o rinocerebral, pulmonar
 Terapia empírica de la neutropenia febril refractaria al tratamiento antibacteriano adecuado
 Leishmaniasis visceral

La anfotericina B se suele usar como un régimen de inducción inicial, para disminuir rápidamente la carga fúngica y luego
puede ser reemplazada por una terapia de mantenimiento, por ejemplo, con un azol. Esta inducción suele indicarse en
pacientes inmunocomprometidos, neumonía grave, meningitis criptococica severa, etc.

EFECTOS ADVERSOS

Cuando el fármaco se administra en solución puede inactivarse parcialmente por la luz, pero no se cubre porque se debe
vigilar que no precipite. Para disminuir la dosis y toxicidad y lograr sinergia se puede asociar a flucitosina en infecciones
suceptibles.
INTERACCIONES

 Sinergia con flucitosina, rifampicina, aminoglucósidos potenciando el efecto, al facilitar el transporte y penetración
de estos fármacos a través de las membranas celulares.
 La toxicidad renal aumenta con el uso de otros fármacos nefrotóxicos como aminoglucósidos, ciclosporina,
antiinflamatorios no esteroideos y en HIV con zidovudina.
 En algunas especies de hongos (estudios in vitro), la asociación de poliénicos con azoles puede resultar antagónica
(por ejemplo: anfotericina y fluconazol, ketoconazol e itraconazol). Los azoles al inhibir la síntesis de ergosterol,
reducirían el número de interacciones de éste con la anfotericina B.

NISTATINA  Es un antimicótico poliénico producido por Streptomyces noursei.

MECANISMO DE ACCIÓN: similar a anfotericina B.

FARMACOCINÉTICA:

A: El uso es LOCAL debido a su toxicidad.

Cuando la vía de administración es oral no se absorbe por tracto gastrointestinal. Tampoco es absorbido por vía vaginal
(tabletas vaginales) ni piel (crema, ungüento). En dermatitis de pañal se prefiere en polvo para aplicar 2-3 veces por día.

Tiene acción fungistática y fungicida según la concentración.

USOS TERAPEUTICOS: Aunque su espectro cubre varios géneros de hongos, el hecho de que no se pueda administrar por vía
parenteral debido a su toxicidad obliga a restringir su acción terapéutica a las infecciones mucocutáneas producidas por las
distintas especies de Candida en boca, esófago y vagina (azoles suelen ser más efectivos).

RESISTENCIA: No se aprecia desarrollo de resistencias en el curso de un tratamiento, aunque pueden producirse in vitro.

EFECTOS ADVERSOS: son raros, puede haber náuseas por sabor amargo de fármaco al hacer buches y tragar la solución,
vómitos y diarrea. Tópico: irritación cutánea.
ANTIBIOTICOS: NO POLIENICOS

GRISEOFULVINA  Es un antimicótico producido por Penicillium griseofulvum

MECANISMO DE ACCIÓN: Consiste en inhibir la función de los microtúbulos, no hay ensamble del huso mitótico ni división
celular. Es fungistático, limitándose a bloquear la reproducción del hongo ya que inhibe selectivamente el proceso de la
mitosis. Para ello se fija a una tubulina de los microtúbulos del huso mitótico. Actúa, pues, sólo sobre los hongos que se
encuentran en reproducción.

FARMACOCINÉTICA:

A: Se absorbe por vía oral, con un tmáx de unas 4 horas; la absorción es mayor si existe comida grasa (p. ej., leche) ya que
aumenta la velocidad y la cantidad de absorción

-T ½: La semivida es de 24-30 horas, por lo que basta administrarla una vez al día; sin embargo, es recomendable darla cada
6 horas para conseguir niveles sanguíneos más estables y para reducir los efectos secundarios que pueden aparecer cuando
se dan dosis grandes a fin de controlar infecciones graves.

D: Se distribuye por el organismo con especial tropismo por la piel y sus anejos, incluidas las glándulas sudoríparas.

M: Es metabolizada en el hígado convirtiéndose en 6- metilgriseofulvina.

E: Piel. La accion dermica es sistemica, se une a la queratina de las cel del estrato córneo de la piel, pelos y uñas. A medida
que crece nuevo tejido se descama el tejido infectado.

USOS: indicado únicamente para las dermatofitosis. La duración del tratamiento para micosis de piel y cabello es de 2-6
semanas; en uñas requiere meses para permitir el nacimiento de una uña nueva protegida.

ESPECTRO ANTIBIOTICO E INDICACIONES:

AZOLES
 Imidazoles: miconazol y ketoconazol.
 Triazoles: itraconazol, fluconazol, voriconazol.
 Para uso exclusivamente tópico: clotrimazol, econazol, tioconazol y terconazol.
INTERACCIONES:

Son fármacos que inhiben los CYP hepáticos, por lo que pueden aumentar las concentraciones de otros fármacos:
ciclosporina, tracolimus, sirolimus, warfarina, algunos antirretrovirales, omeprazol, alprazolam, losartán y estatinas. Pueden
disminuir la concentración de azoles: carbamacepina, rifampicina, ritonavir, entre otros. Por ejemplo, en el caso de
voriconazol, la coadministración con sirolimus está contraindicada porque este fármaco aumenta 11 veces su concentración.
Y para el mismo azol se debe reducir 50% la dosis de omeprazol.

ALILAMINAS:
 Terbinafina y naftifina

TERBINAFINA:
Máxima eficacia en el tratamiento de las infecciones dermatofíticas: tinea corporis/cruris y tinea pedis, tanto en las
infecciones crónicas como recurrentes, en la candidiasis cutánea y en la pitiriasis versicolor. Es activa también frente a
algunos protozoos (Trypanosoma cruzi, Leishmania mexicana), pero su eficacia aún está por definir.

MECANISMO DE ACCIÓN: Las alilaminas actúan en la vía de síntesis del ergosterol,

inhibiendo la epoxidación del escualeno; la sensibilidad de la escualeno-epoxidasa de
hongos a la terbinafina es muy superior a la del mamífero. Es, pues, una acción
anterior a la de los imidazoles dentro de la misma cadena de síntesis del ergosterol. A
diferencia de éstos, tiene escasa afinidad por el citocromo P-450, por lo que no
interfiere en la síntesis de hormonas esteroideas.

A: Oral y tópica: crema y aerosol al 1 %. Se absorbe bien vía oral. Por su lipofilia se
acumula en grasa y se fija como la griseofulvina en el estrato córneo de piel, pelo y
uñas.

D: Se distribuye por todos los tejidos alcanzando grandes volúmenes de distribución

en los compartimientos central y periférico; por su gran lipofilia se acumula en la grasa
y se fija al estrato córneo de la piel, pelo y uñas.

M: Se metaboliza en hígado y los metabolitos inactivos se excretan por orina.

E: Los metabolitos inactivos se excretan por orina. La semivida de eliminación es de

11-16 horas, con una fase adicional de 90-100 horas. En administración tópica se absorbe menos del 5 %.

USOS TERAPÉUTICOS: El comprimido de 250 mg por día durante 12 semanas tiene una tasa de curación de onicomicosis del
90%. Es más efectiva que griseofulvina o itraconazol.

REACCIONES ADVERSAS: Son raros. Molestias gastrointestinales y cefalea. Raros: Necrosis epidérmica tóxica, síndrome
Steve-Johnson, fotosensibilidad, hepatotoxicidad fatal, neutropenia grave. No se recomienda en pacientes con azotemia
marcada o insuficiencia hepática.

NAFTIFINA:

MECANISMO DE ACCION: Inhibe la biosintesis de ergosterol

A: Vía tópica

USO: Tinea corporis, pedis y cruris; candidiasis; pitiriasis versicolor.

RAM: Síntomas de irritación local, escozor, eritema, prurito, sensación de quemazón y picor.

EQUINOCANDINAS

 Anidulafungina, caspofungina y micafungina

Estos son lipopéptidos cíclicos, cuyo espectro antifúngico principal incluye Candida y Aspergillus spp.

MECANISMO DE ACCIÓN: Actúan sobre la enzima 1,3-B-glucano sintetasa inhibiendo la síntesis de 1,3-B-D-glucano de la
pared celular del hongo, por lo que pierde integridad. Hay inestabilidad osmótica y se impide funciones de crecimiento y
replicación. Son fungicidas para Gandida y fungistáticos contra Aspergillus. Las mutaciones en el complejo glucano sintetasa
causan resistencia a las equinocandinas.

FARMACOCINETICA:

EFECTOS ADVERSOS, INDICACIONES E INTERACCIONES: