Annales de dermatologie et de vénéréologie (2012) 139, S68-S72

ISSN 0151-9638

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Organe de la Société Française de Dermatologie

et de l’Association des Dermatologistes Francophones

Un œil neuf sur le psoriasis

Disponible en ligne sur

www.sciencedirect.com
Numéro réalisé avec le soutien institutionnel des laboratoires Janssen

Société Française

68910
de Der matologie
et de Pathologie Sexuellement Transmissible

tome 139 supplément 2 avril 2012

Physiopathologie du psoriasis
Pathogenesis of psoriasis

D. Jullien

Université de Lyon, Lyon, F-69003, France ; Université Lyon 1,

faculté de médecine Lyon EST, France ; Hospices Civils de Lyon,
Service de Dermatologie, Hôpital Edouard Herriot, Lyon, F-69437, France

Résumé
MOTS CLÉS Le psoriasis est une maladie polymorphe. La grande diversité des facteurs de susceptibilité
Psoriasis ;
génétique, des mécanismes immunologiques et des facteurs déclenchants qui se combinent
Génétique ;
pour aboutir au développement des lésions contribue largement à ce polymorphisme. Il est
Immunologie ;
illusoire de vouloir chercher la source de la maladie dans un dérèglement exclusif du sys-
Physiopathologie
tème immunitaire ou dans une altération primitive isolée des cellules cutanées épithéliales
ou stromales. C’est plus vraisemblablement des combinaisons de différentes anomalies de
ces deux compartiments qui, chez un individu, donnent naissance au phénotype psoria-
sique. Ainsi, si les lymphocytes T sont essentiels au développement des plaques, si le rôle de
l’immunité innée y est de mieux en mieux reconnu et si de nombreux gènes de susceptibi-
lité de la maladie sont en lien avec l’immunité, il existe d’autres facteurs de susceptibilité
non immunologiques tels que des anomalies primitives des kératinocytes ; des modèles mu-
rins de psoriasis sont ainsi basés sur des modiÀcations ciblées des kératinocytes. Cet article
fait un point actuel sur la physiopathologie de la maladie.
© 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Summary
KEYWORDS Psoriasis is a polymorphous disease. The multiple ways to combine susceptibility genes,
Psoriasis;
immunological mechanisms and modifying factors which interact toward the development
Genetics;
of the lesions contribute widely to this polymorphism. It is elusive to look for the source
Immunology ;
of the disease in an exclusive disorder of the immune system or in an isolated primitive
Physiopathology
change of the epithelial or stromal skin cells. It is more likely that various combinations
of selective abnormalities of these two compartments give raise to the psoriatic pheno-
type. Indeed, if in on hand T-cells are essential in the development of psoriatic plaques,
the role of innate immunity in this process is better recognized, and numerous psoriasis

Correspondance.
Adresse e-mail : herve.bachelez@sls.aphp.fr (H. Bachelez).

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susceptibility genes are linked to immunity, on the other hand some susceptibility
factors related to primitive abnormalities of keratinocytes and some of the most
recent murine models of psoriasis are based on modiÀcations targeted to the kera-
tinocytes. This article makes a current point on the physiopathology of the disease.
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Introduction un facteur de risque du psoriasis en gouttes. En revanche, il

n’est associé ni au psoriasis pustuleux palmoplantaire ni au
psoriasis de type II (sporadique à début tardif).
Le modèle actuellement admis propose que chez un Au sein des nombreux gènes candidats contenus dans
patient génétiquement prédisposé, des stimulus externes cette région chromosomique, c’est HLA-Cw*0602 qui semble
entraînent la production de cytokines et de chimiokines clés être l’allèle porteur de la susceptibilité [1]. Cet allèle est
par les kératinocytes, ce qui initie une cascade d’événement trouvé dans certaines populations chez 60 % des patients
moléculaires et cellulaires dont la différenciation de lympho- ayant un psoriasis de type I ; cependant, dans la population
cytes T naïfs en lymphocytes T-helper de type Th-1 et Th-17 générale, seules 10 % des personnes exprimant cet allèle
produisant notamment de l’interféron-J, de l’IL-17 et de ont un psoriasis. Ainsi, l’effet de chaque allèle est souvent
l’IL-22. Les cytokines produites par ces cellules effectrices et faible et plusieurs doivent êtres associés pour permettre le
par des cellules dendritiques myéloïdes, elles aussi enrichies déclenchement de la maladie. Les gènes de susceptibilité
dans la peau psoriasique, entraînent au terme d’interactions au psoriasis peuvent lui être propres ou être partagés avec
complexes avec les kératinocytes et les autres populations d’autres maladies, comme par exemple la maladie de Crohn.
cellulaires environnantes le développement des lésions. Ce
modèle intègre une large part des données scientiÀques
disponibles, cependant il est nécessairement réducteur, Principaux gènes de susceptibilité
car la physiopathologie du psoriasis n’est pas univoque.
L’évolution des connaissances conduit progressivement à Le tableau 1 liste les principaux gènes de susceptibilité,
démembrer la maladie comme en témoignent les récentes qui sont impliqués dans la réponse immune adaptative
données sur les formes pustuleuses généralisées présentées et innée et dans la fonction de barrière et de défense
dans un autre chapitre de ce numéro, qui conduisent à en épidermique.
faire une maladie auto-inÁammatoire distincte, liée à des Les gènes IL12B, IL23A, et IL23R codent respectivement
altération des voies de signalisation de cytokines appartenant une sous unité de l’interleukine-12, de l’interleukine-23 et
à la famille de l’IL-1. une chaîne du récepteur de l’interleukine-23, molécules liées
au développement des lymphocytes TH1 et TH17 impliqués
dans la pathogénie du psoriasis. L’IL-4 et l’IL-13 favorisant
le développement des lymphocytes de type TH2, des formes
Génétique moins actives de ces cytokines pourraient biaiser la balance
TH1/TH2 en faveur d’une réponse TH1 pathogène.
TRAF3IP2 code une protéine impliquée dans la régulation
Le psoriasis est une maladie à prédisposition génétique, de l’immunité adaptative et notamment la voie de signali-
fréquente dans les populations de descendance européenne. sation de l’IL-17, une cytokine produite par les lymphocytes
Il se transmet sur un mode polygénique. La susceptibilité TH17.
génétique a été rattachée à plusieurs régions chromoso- Les gènes TNFAIP3 et TNIP1 participent à la voie de
miques distinctes. Les anomalies précises qui portent le signalisation du TNF-D et leurs produits agissent comme
risque au sein de ces régions ne sont pas toutes identiÀées, un frein sur la réponse immune initiée par le TNF-D et les
car chaque région comprend de nombreux gènes potentiel- récepteurs de type Toll (TLR) impliqués dans la réponse
lement impliqués. immune innée aux pathogènes.
RNF114 est impliqué dans la régulation de voies de
signalisation qui conduisent à la production d’interférons
PSORS1 de type 1 en réponse à la présence d’ARN viraux double brin
dans le cytoplasme [2].
PSORS1 (Psoriasis Susceptibility 1), est le locus de DEFB4 code la E-défensine 2, un peptide anti-microbien
susceptibilité qui a été le plus régulièrement identiÀé en surexprimé dans la peau psoriasique. C’est l’augmentation
association à la maladie. Ce segment d’ADN de 300-kb situé du nombre de copies de ce gène qui est associé au psoriasis.
sur le chromosome 6p21 au sein de la région du complexe LCE3B (late corniÀed envelope 3B) et LCE3C sont des
majeur d’histocompatibilité de type I, rend compte de 35 à gènes situés au sein du complexe de différenciation épider-
50 % des cas de psoriasis en plaques de type I (familial à début mique, impliqué dans la différenciation terminale de l’épi-
précoce) dans la population caucasienne et est également derme. Une délétion commune de ces deux gènes est associée

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de modiÀcations épigénétiques. La peau psoriasique est

Tableau 1 Gènes de susceptibilités au psoriasis répliqués
le siège de plusieurs de ces anomalies [10] : expression
dans au moins 2 études
anormale de micro-ARNs (miR-203, miR-146a, miR-125b)
Gènes de la réponse immune adaptative Réf. impliqués dans la régulation des voies de signalisation de
cytokines pro-inÁammatoires et de facteurs de croissance,
HLA-C/PSORS1 [1] surexpression de l’histone désacétylase HDAC-1, hyper- et
hypo-méthylation de certains gènes de la prolifération
IL12B (sous unité p40 commune à Il-12 et IL-23) [5]
kératinocytaire. Bien que la démonstration n’en soit pas
Également associé à la maladie de Crohn faite, ces mécanismes épigénétiques pourraient être un lien
entre les facteurs d’environnement et la maladie.
IL23R [5]
Également associé à la maladie de Crohn
Étude de proÀl d’expression génique
IL23A (sous unité p19 de l’IL-23) [5]
Cluster de gènes IL4/IL13 [5] L’étude du proÀl d’expression des gènes au sein des
lésions des différentes formes de psoriasis permet de mieux
Également associé à la maladie de Crohn caractériser les processus mis en jeu et contribue à mieux
délimiter les différentes formes cliniques Plus de 1300 gènes
TRAF3IP2 [6]
sont surexprimés dans les lésions de psoriasis en plaques ; la
Gènes de la réponse immune innée différence avec le proÀl d’expression du psoriasis pustuleux
palmoplantaire a permis de dissocier ces deux entités [11]. Ce
TNFAIP3 [7] type d’étude a également permis de montrer que des lésions
de psoriasis cliniquement et histologiquement blanchies par
TNIP1 [7]
le traitement conservaient des altérations de la transcription
RNF114 [2] de très nombreux gènes, notamment des gènes impliqués
dans l’inÁammation (IL-12p35, MX1, IL-22, IL-17, et IFNJ) [12].
Gènes de la défense épidermique
LCE3B [4]
LCE3C [4] Immunopathologie [13,14]
DEFB4 [8]
Le psoriasis se conçoit aujourd’hui comme une maladie
inÁammatoire chronique médiée par l’immunité. La plaque
au psoriasis dans la population européenne. Cette délétion de psoriasis résulte de l’interaction des kératinocytes
pourrait entraîner un trouble de la restitution de la fonction avec des leucocytes effecteurs de l’immunité adaptative
barrière de la peau et faciliter la pénétration d’agents (lymphocytes T) et innée (cellules dendritiques myéloïdes
exogènes. Associée à d’autres prédispositions génétiques et plasmacytoïdes, macrophages, cellules NK et NK- T).
immunologiques (comme l’expression de HLA-Cw*0602), Le fonctionnement de ces cellules peut être modulé par
cette anomalie pourrait donc favoriser le développement les gènes de susceptibilité à la maladie, et leur activation
de l’inÁammation qui caractérise le psoriasis [3, 4]. initiale résulter de facteurs environnementaux. Ces interac-
tions se font au travers d’un réseau complexe et redondant
de cytokines, de chimiokines et de facteurs de croissance
Autres variations génétiques dont l’inhibition ciblée a conduit au développement des
inhibiteurs du TNF-D, des inhibiteurs combinés de l’IL-12 et
D’autres variations génétiques, sans être des facteurs de de IL-23 et des inhibiteurs de l’IL-17.
risque de la maladie peuvent en moduler le phénotype. C’est
le cas des variations du nombre de copies de CCL4L qui code
une chimiokine impliquée dans le recrutement des lymphocytes Activation des cellules dendritiques
TH1 et des cellules dendritiques. La présence d’un nombre de plasmacytoïdes et myéloïdes
copies de ce gène t 3 est associée à des formes sévères alors
qu’un nombre d 2 est associé à des formes modérées [9]. Lors du déclenchement des lésions, des stimuli externes
(traumatismes physiques, agents infectieux, stress psycho-
logique) induisent une cascade d’événements encore mal
ModiÀcations épigénétiques connus, mais qui comprennent notamment l’activation des
cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDCs) [15]. Les pDCs
Des anomalies des étapes de transcription et de traduc- habituellement absentes de la peau, y sont recrutées dans le
tion peuvent également être impliquées. Des phénomènes psoriasis suite à la production par les Àbroblastes dermiques
de méthylation des histones ou de l’ADN, ainsi que des d’une chimiokine, la chémérine [16]. L’activation des pDCs
ARNs particuliers de petite taille, les micro- ARNs, sont se fait au travers de récepteurs de type Toll (TLR), des
impliqués dans ces mécanismes regroupés sous le terme éléments essentiels de l’immunité innée. Dans le psoriasis,

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ces récepteurs sont activés par des complexes formés par KGF, amphiregulin, FGF-10, IL-19, IL-20, VEGF, PDGF, EGF) qui
des fragments d’ADN ou d’ARN issus des cellules du patient, agiront sur les kératinocytes eux-mêmes, ainsi que sur les cel-
associés à des peptides antimicrobiens (la cathélicidine LL37) lules stromales vasculaires et conjonctives avoisinantes [21].
qui sont surexprimés dans la peau psoriasique. Les cellules Les kératinocytes produisent également des chimiokines
plasmacytoïdes activées produisent de l’IFN-D, qui active les (CCL2, CCL5, CCL20, CCL13, CXCL8, CXCL10, MIG, GROD)
cellules dendritiques myéloïdes (mDCs). impliquées dans le recrutement des neutrophiles, des
monocytes, des lymphocytes Th1 et d’autres cellules de
l’immunité au sein des lésions. Ils produisent enÀn des cyto-
Maturation et activation des mDCs kines et d’autres molécules (protéines du choc thermique,
S100A12) responsables de l’activation de ces cellules [21].
Des complexes ARN-LL37 peuvent également par le même Les kératinocytes sont donc des acteurs à part entière de
type de mécanisme, entraîner directement la maturation l’activation immunitaire et contribuent à ampliÀer in situ la
et l’activation des mDCs [17, 18]. Une fois activées, les réponse inÁammatoire. Ils pourraient même initier le proces-
mDCs migrent vers le ganglion lymphatique de draînage où sus comme le suggèrent des modèles transgéniques murins
elles entraînent la différenciation de lymphocytes T naïfs où seule la signalisation kératinocytaire est modiÀée (soit
en lymphocytes T effecteurs. Lors de ce processus, la pro- en surexprimant STAT3 soit en délétant c-Jun, un élément
duction d’IL-12 et d’IL-23 par les mDCs déÀnit le type de la du facteur de transcription AP-1). Ces souris développent
réponse immune en privilégiant chacune respectivement le un phénotype cutané psoriasique associant hyperplasie
développement de lymphocytes T effecteurs de type TH1, TC1 épidermique et vasculaire, inÀltrat leucocytaire, et même
(producteurs d’IFN-J et de TNF-D) et TH17, TC17 (producteurs une arthrite [22,23].
d’IL-17 et IL-22). Ces cellules effectrices quittent le ganglion, Ces interactions en cascade entre les cellules de l’immu-
circulent dans le sang et sont ralenties quand elles arrivent nité, les kératinocytes, les Àbroblastes, les cellules endothé-
dans les capillaires cutanés par l’interaction entre des sélec- liales, conduisent à établir le proÀl tissulaire psoriasique.
tines et des intégrines présentes à leur surface et celle de
l’endothélium. Si lors de ce ralentissement ces cellules détec-
tent la présence de chimiokines (notamment CCR6, CCR4 et Activation chronique de l’immunité
CXCR3), elles quittent le compartiment sanguin et migrent
dans la peau en fonction du gradient de ces chimiokines. Des Une fois établie, la plaque de psoriasis est habituellement
cellules T non conventionnelles, les cellules NKT, contribuent stable, ce qui suppose une activation chronique de l’immu-
également au processus pathologique. nité. Les mécanismes n’en sont pas clairement identiÀés ; ils
pourraient résulter de la persistance du signal d’activation,
dont la nature exacte est inconnue.
Le rôle des kératinocytes Les lymphocytes T de l’inÀltrat étant pour l’essentiel de
type effecteur mémoire (CD45RO+) et HLA-Cw*0602 étant
L’ADN du soi pourrait initier la réaction inÁammatoire par fortement associée à la maladie, l’hypothèse d’un signal
la production d’IL1-E par les kératinocytes, via l’activation de d’activation provenant de la présentation locale d’un antigène
l’inÁamasome. Les kératinocytes psoriasiques, contrairement par des cellules dendritiques à des lymphocytes T spéciÀques
aux kératinocyes normaux expriment de l’ADN cytosolique a largement été explorée. L’inhibition d’une étape clé de
qui active l’inÁamasome par la molécule AIM2 [19]. L’IL-1E ce processus, l’interaction de molécules de co-stimulation
est une cytokine essentielle dans la pathogénie du psoriasis : portées par les lymphocytes T (LFA-1 et CD2) et les cellules
elle est nécessaire au développement des lymphocytes TH17 dendritiques (ICAM-1 et LFA-3), a conduit au développement
induit par l’IL-23, augmente leur maturation et active leur de nouveaux traitements. La nature des antigènes reste à
production de cytokines [20]. déÀnir. Chez certains patients, le rôle d’antigènes (peptido-
Le développement de la plaque psoriasique repose sur glycan, protéine M) et de super-antigènes streptococciques
l’activation dans la peau des lymphocytes T effecteurs qui y semble probable. D’autres antigènes microbiens (VPH15) et
ont été recrutés. Les cellules dendritiques myéloïdes CD11+ des auto-antigènes (protéines du stratum corneum, kéra-
sont importantes dans ce processus ; en nombre très élevé tines) présentant parfois des similitudes avec des antigènes
dans les lésions psoriasiques, elles expriment fortement microbiens ont été suspectés. Cependant, la mise en évidence
l’enzyme iNOS, ce qui ampliÀe et perpétue la réponse de clones T spéciÀques de ces antigènes au sein des lésions
inÁammatoire. Elles produisent également du TNF-D, de reste un événement rarement reproduit, en dehors des formes
l’IL-23 qui contribue à l’activation des cellules T, et de l’IL-20 associées aux atteintes amygdaliennes streptococciques [24]
qui active les kératinocytes [13]. et aucun auto-antigène psoriasique n’a été isolé à ce jour.
Certaines cytokines (IL-1, IL-17, IL-20, IL-22, IFN-D, IFN-J, Cet échec à identiÀer un « antigène psoriasique » conduit à
TNF-D) vont, au travers de voies de signalisation intracellulaires considérer que de nombreux mécanismes de l’immunité adap-
mettant en jeu les facteurs de transcription STAT1 (signal tative et de l’immunité innée peuvent être mis en jeu. Des
transducer and activation of transcrition 1), STAT3, et NF-kB structures antigéniques microbiennes ou des acides nucléiques
(nuclear-factor kB), activer à leur tour de manière spéciÀque du soi combinés ou non au peptide antimicrobien LL37 et
de très nombreux gènes dans d’autres populations cellulaires. activant des récepteurs de type Toll ou l’inÁamasome, des
C’est notamment en réponse à ces stimulus, que les cytokines, des antigènes lipidiques, des interactions directes
kératinocytes vont proliférer, produire des peptides anti- entre cellules dendritiques et lymphocytes T pourraient ainsi
microbiens (LL-37) et des facteurs de croissance (TGF-D, êtres impliqués. L’organisation des cellules dendritiques et des

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