RR123 PDF

RéfleXions
123
Tome 13
novembre
2009
PR : Etude Dossier
Peut-on transposer à la « vraie-vie »
les méthodes, résultats et conclusions
des études ? Exemple des anti-TNF La maladie
dans les rhumatismes
inflammatoires chroniques de Paget
Ostéoporose
Intérêt de l’inhibition du RANK-Ligand
par le dénosumab dans le traitement
de l’ostéoporose
Congrès
ASBMR 2009 – Morceaux choisis (II)
Congrès FRIF
Fédération de Rhumatologie
d’Ile de France
Président : Dr P.H. Benamou Coordination scientifique :
5 et 6 février 2010
ISSN : 1279-5690
Bernard Cortet
Automobile Club de France
4
Crédits
FMC
par an
JBH De l’information à la formation du spécialiste de l’appareil locomoteur

santé
Avant-propos
Bernard Mazières
S e r v i c e d e R h u m a t o l o g i e , H ô p i t a l L a r r e y , 3 1 0 5 9 To u l o u s e
Maladie osseuse
de Paget :
E
n décrivant admirablement son « gentleman de bonne famille » en
deux questions 1877 (1) , Sir James Paget ne se doutait pas que quelques 130 ans
plus tard, deux questions seraient d’actualité concernant cette
d’actualité « ostéïte déformante » que Hutchinson (2) proposa d’appeler « maladie de
Paget » en 1888.
La première question est d’ordre épidémiologique et étiologique

Pourquoi cette maladie osseuse qui est encore la seconde par ordre de fréquence derrière l’ostéoporose, diminue-elle partout
dans le monde et en fréquence et en gravité (3) ? L’hypothèse étiologique actuelle veut que sur un terrain génétique de mieux en
mieux identifié (4) , un virus lent, de la famille des paramyxovirus, serait l’élément déclenchant (5) . Virus largement répandu, il
expliquerait la grande fréquence de la maladie autrefois observée. Dans cette famille virale, on rencontre le virus syncytial
pulmonaire, celui de la maladie de Carré du chien ou celui de la rougeole. Le développement systématique de la vaccination antirou-
geoleuse commencée après la guerre porterait-elle ses fruits … indirects et expliquerait-elle cette décroissance, comme en
émettait l’hypothèse JC Rénier dans les années 80 (6) ?
La seconde question est résolument pratique

Maladie le plus souvent asymptomatique, l’objectif thérapeutique est de normaliser les phosphatases alcalines. Les bisphospho-
nates de 2 ème et 3 ème générations le permettent souvent. Au nom de quoi, un tel objectif ? Au nom de la prévention des complications.
Louable intention, mais est-elle démontrée ? Meunier avait suivi pendant 12 ans 41 malades pagétiques et constatait un plus
grand nombre de complications chez ceux dont les phosphatases alcalines restaient supérieures à la normale sous traitement
par rapport à ceux dont les phosphatases se normalisaient (7) . Une affiche récente à l’ASBMR ne parvenait pas aux mêmes
conclusions (8). Deux études imparfaites, aux designs différents, qui ne permettent pas réellement de conclure et qui laissent donc
la question entière.
RÉFÉRENCES
1. Paget J. On a form of chronic inflammation of bones : osteitis deformans. Lancet 1876 ; 2 : 714-5.
2. Hutchinson J. The Bradshaw lecture on Museums. Brit Med J 1888 ; 2 : 1263.
3. Cundy T. Is the prevalence of Paget’s disease of bone decreasing ? J Bone Miner Res 2006 ; 21 (Suppl 2) : P 9-13.
4. Collet C, Michou L, Audran M, et al. Paget’s disease of bone in the French population : novel SQSTM1 mutations, functional analysis and genotype-phenotype corre-
lations. J Bone Miner Res 2007 ; 22 : 310-7.
5. Baslé MF, Mazières B. Etiologie de la maladie osseuse de Paget. In « la maladie osseuse de Paget », sous la directin de PJ Meunier, 1 volume, John Libbey éditeur, Rome,
1998 : 31-44.
6. Renier JC, Seret P, Baslé MF, Hurez D. Traitement de la maladie osseuse de Paget par vaccination antirougeoleuse et fortes doses d’étidronate. Presse Méd 1985 ;
14 : 1430.
7. Meunier PJ. Therapeutic strategy in Paget’s disease of bone. Bone 1995 ; 17 (Suppl 5) : 489S-91S.
8. Langston AL, Campbell MK, Fraser WD, MacLennan G, Selby P, Ralston SH. Clinical determinants of quality of life in Paget’s disease of bone. Calcif Tissue Int
2007 ; 80 : 1-9.
N°123 - Tome 13 - novembre 2009 - RéfleXions Rhumatologiques 391

COMITÉ SCIENTIFIQUE SOMMAIRE
M. AUDRAN, Angers X. LE LOËT, Rouen
B. BANNWARTH, Bordeaux P. LE GOFF, Brest
A. CANTAGREL, Toulouse J. M. LE PARC, Boulogne 391 Avant-propos : Maladie osseuse de Paget :
G. CHALES, Rennes J. Y. MAIGNE, Paris deux questions d’actualité ———————————————— Bernard Mazières
M. DOUGADOS, Paris J. F. MAILLEFERT, Dijon 393 Edito : Maladie osseuse de Paget ————————————— Maurice Audran
B. DUQUESNOY, Lille C. MARCELLI, Caen
L. EULLER-ZIEGLER, Nice P. NETTER, Nancy
F. EULRY, Paris X. PHELIP, Grenoble
R. GHOZLAN, Paris J. POUREL,
DOSSIER
Vandœuvre les Nancy
A. KAHAN, Paris
M. REVEL, Paris L a m a l a d i e d e Pag e t
J. L. KUNTZ, Strasbourg
JD. LAREDO, Paris
A. SARAUX, Brest 395 Pathogénie ———————————————————————— Laëtitia Michou
D. WENDLING, Besançon
401 Epidémiologie, signes cliniques et investigations ———————— Didier Clerc
407 Traitement de la maladie osseuse de Paget ———————— Maurice Audran
C O M I T É D E R É DA C T I O N
ET DE LECTURE
Dominique BARON, Lannion Othmane MEJJAD, Rouen
Jean-Marie BERTHELOT, Nantes Edouard PERTUISET,
Patrick CHERIN, Paris
Cergy-Pontoise Etude
Roland CHAPURLAT, Lyon
Christian ROUX, Nice
Jérémie SELLAM, Paris
415 Peut-on transposer à la « vraie-vie » les méthodes, résultats et conclusions
Bernard CORTET, Lille des études ? Exemple des anti-TNF dans les rhumatismes
Patrick SICHÈRE, Paris
Philippe DUPONT, Paris inflammatoires chroniques —————————————— Jean-Marie Berthelot
Elizabeth SOLAU-GERVAIS,
Pascal HILLIQUIN, Poitiers
Corbeil Essonnes
Christophe THÉPOT,
Pierre KHALIFA, Paris Corbeil Essonnes
Ostéoporose
Hervé de LABAREYRE, Eric THOMAS, Montpellier
Les Lilas
Eric TOUSSIROT, Besançon
421 Intérêt de l’inhibition du RANK-Ligand par le dénosumab
Françoise LAROCHE, Paris dans le traitement de l’ostéoporose ————————————— Pierre Khalifa
Bernard VERLHAC, Paris
Véra LEMAIRE, Paris
Jean VIDAL,
Thierry LEQUERRÉ, Rouen Issy les Moulineaux
Marc MARTY, Créteil
Congrès
428 ASBMR 2009 – Morceaux choisis (II) ———————— Isabelle Legroux-Gerot
Rédacteurs en chef : Didier CLERC, Le Kremlin Bicêtre
Bernard CORTET, Lille
Pascal HILLIQUIN, Corbeil Essonnes
K i o s q u e Th é r a p e u t i q u e
UNE ÉDITION J.B.H. SANTÉ 432 Analyse d’article : étude COMET —————————————— Pascal Hilliquin
53, rue de Turbigo - 75003 Paris

Tél. : 01 44 54 33 54 - Fax : 01 44 54 33 59
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Directeur de la publication : Dr Jacques HALIMI
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Abonnements : Louise ASCOLI 434 C o n g r è s F R I F 5 et 6 Février 2010 - Paris
Assistante : Tabatha TROGNON
Imprimerie GYSS
ISSN : 1279-5690
Commission paritaire : 0112 T 81080
Dépôt légal : 4ème trim. 2009
Les articles de “Réflexions Rhumatologiques” reflètent l’opinion des auteurs

et n’engagent en aucune façon la responsabilité de la Société éditrice.
Aucun article publié dans ce numéro ne peut être reproduit quels que
soient la forme et les procédés sans l’autorisation expresse de l’éditeur.
N°123 - Tome 13 - novem-
Adhérent au CESSIM
Editorial
Maurice Audran
Ser vice de Rhumatologie, I NSE RM U922, CHU Angers et Faculté de Médecine, U NAM
L
Maladie osseuse a maladie de Paget est familière à tous les rhumatologues :
elle était mystérieuse, elle le reste… Mais surtout il semble
de Paget qu'elle devienne plus rare.
Les rhumatologues d'aujourd'hui, ceux de demain, seront encore certainement amenés à la rencontrer mais les plus jeunes
iront la rechercher désormais dans les "diagnostics différentiels", lui faisant perdre la plénitude clinique que lui avait assurée
Sir James Paget et tant d'autres cliniciens après lui.
C'est donc avec grand plaisir que j'écris ces quelques mots d’introduction car dans le dossier que consacre Réflexions
Rhumatologiques à cette affection, on retrouve les données cliniques qui ont fait l'originalité de cette maladie autant que les
interrogations pathogéniques passionnantes qu'elle continue à soulever.
Dans le chapitre consacré à la pathogénie, Laetitia Michou resitue l'ostéoclaste dans son rôle central de perturbation du
remaniement osseux, montrant aussi combien les connaissances ont évolué dans l'approche du micro-environnement et de
l'influence des cytokines. L'hypothèse virale proposée par l'école angevine (André Rebel et Michel-Félix Baslé) a été très
stimulante et permet notamment actuellement de déboucher sur des essais de reproduction des caractéristiques phénoty-
piques des ostéoclastes pagétiques dans les modèles animaux. Ces travaux sont à suivre avec beaucoup d'attention. Les
aspects les plus marquants ces dernières années concernent bien évidemment l'approche génétique. Les recherches menées
à la fois au Canada et dans d'autres régions marquées par une prévalence plus élevée de la maladie de Paget et l'analyse
génétique des formes familiales ont conduit à identifier plusieurs mutations concernant le gène d'une protéine bien particu-
lière, le séquestosome 1. Bien que le rôle de ces mutations soit encore méconnu, les hypothèses suscitées sont très fertiles et
devraient nous aider à mieux comprendre, non seulement la maladie de Paget, mais bien d'autres affections caractérisées par
des perturbations du remodelage osseux.
La maladie de Paget existe encore même si elle se fait effectivement plus rare. Les raisons de cette diminution sont difficiles à
expliquer et le seront d'autant plus que le facteur causal aura disparu… il sera bien difficile de le mettre en évidence !
Quoi qu'il en soit, sachons reconnaître cette maladie, certes souvent asymptomatique, mais qui dans un nombre non négligeable
de cas, va occasionner des douleurs, des déformations osseuses et exposer le patient à des troubles fonctionnels parfois
gênants. Didier Clerc reprend toutes ces données et met l'accent sur la nécessité d'une scintigraphie osseuse initiale, examen
le plus à même d'identifier les patients à risque.
Nous savons maintenant traiter la maladie de Paget, en recourant à des bisphosphonates puissants. Le but est avec ces agents
de normaliser les marqueurs du remodelage osseux, seule garantie, indirecte, que nous ayons d'espérer prévenir déformations
et complications osseuses, articulaires, neuro-sensorielles… L'acide zolédronique en perfusion unique de 5 mg s'avère l'agent
le plus puissant, assurant la normalisation des paramètres du remaniement de manière forte et durable compte-tenu de son
effet rémanent. Il s'est avéré supérieur dans un essai contrôlé au risédronate 30 mg per os administré pendant 2 mois. La
tolérance de ces bisphosphonates est bonne. On sait cependant qu'il existe quelques précautions (bien rappelées dans un
document diffusé par l'afssaps) avant la mise en œuvre d'un traitement par bisphosphonates. Elles doivent être, comme dans
l'ostéoporose, soigneusement suivies lors de l'initiative d'un traitement de la maladie osseuse de Paget.
Maladie mystérieuse, maladie dont la fréquence décroît, mais maladie qu'il ne faut pas oublier, pas plus que Sir James Paget
qui sut la décrire de manière tellement admirable !

Dossier LA MALADI E DE PAGET
Pathogénie
Laëtitia Michou
F é d é r a t i o n d e R h u m a t o l o g i e , H ô p i t a l L a r i b o i s i è r e , A P - H P, P a r i s
résumé •••••
L’os pagétique
La pathogénie de la maladie osseuse de
Paget est actuellement inconnue. L’os
pagétique est caractérisé par un L’os pagétique est caractérisé par une augmentation anarchique du remodelage
remodelage osseux excessif, déclenché osseux et une structure osseuse anormale. Le remodelage osseux excessif est
par les ostéoclastes, anormaux par leur déclenché par les ostéoclastes, anormaux par leur nombre, leur taille, leur excès
nombre, leur taille, leur excès de noyaux de noyaux et leur activité. Ces ostéoclastes creusent de multiples et profondes
et leur activité. L’hypothèse d’une cavités de résorption dans la matrice osseuse, qui pourraient expliquer la phase
infection virale lente impliquant des ostéolytique initiale de la maladie.
Paramyxovirus demeure controversée. La Le couplage entre les ostéoclastes et les ostéoblastes étant respecté, la formation
découverte récente de mutations dans le osseuse est elle aussi largement augmentée. Des unités ostéoblastiques étendues
gène Sequestosome 1, situé sur le bras et très actives sont visibles sur les biopsies osseuses.
long du chromosome 5, a permis Probablement par effet d’entraînement sur les autres lignées cellulaires dérivant
d’améliorer la compréhension des des cellules souches mésenchymateuses, une fibrose extensive et une néoan-
mécanismes pathogéniques conduisant à giogenèse peuvent être observées dans les espaces médullaires des os pagétiques.
une augmentation de l’activité
ostéoclastique. Toutefois, des travaux L’augmentation retardée de l’ostéoformation entraîne une hypertrophie et une
récents de transgenèse ont montré que condensation de l’os pagétique en aval des zones ostéolytiques. La structure de
ces mutations augmentaient la sensibilité l’os pagétique est anormale, constituée d’une structure trabéculaire anarchique
des précurseurs ostéoclastiques aux
et irrégulière, ce qui rend l’os pagétique moins résistant mais plus élastique que
cytokines ostéoclastogéniques mais
l’os lamellaire normal.
étaient insuffisantes pour induire un
phénotype pagétique complet.
•••••
L’ostéoclaste pagétique
La caractéristique principale de la maladie de Paget (MP) est une anomalie de
morphologie et d’activité de l’ostéoclaste. L’augmentation focale de l’activité
ostéoclastique suggère que le micro-environnement osseux dans les lésions
pagétiques stimule l’ostéoclastogenèse et/ou que les précurseurs ostéoclas-
mots-clés tiques pagétiques sont très sensibles aux facteurs ostéoclastogéniques.
Il existe une augmentation de l’expression de la protéine RANK-ligand et de l’ARNm
Maladie de Paget
dans les cultures de cellules stromales ou de cellules médullaires dérivées d’os
Ostéoclastes
pagétique (1) . La raison de cette augmentation de l’expression n’est pas claire
Inclusions virales
mais semble être indépendante du niveau d’expression de l’interleukine 6 (IL-6).
Paramyxovirus
Ces données suggèrent que les précurseurs ostéoclastiques pagétiques pourraient
Hérédité autosomique dominante
Sequestosome 1
avoir une sensibilité accrue au RANK-ligand, possiblement en rapport avec les
taux élevés d’IL-6 dans l’os pagétique.

Pathogénie
Une augmentation de la sensibilité des précurseurs ostéo- Paramyxovirus, tels que le virus de la rougeole ou le virus de
clastiques pagétiques au calcitriol a aussi été confirmée la maladie de Carré, ont été identifiées par hybridation in situ
récemment (2). Cette sensibilité accrue semble être indépendante ou par RT-PCR dans des groupes indépendants. Le séquençage
du système RANK-ligand et pourrait être en rapport avec le de ces transcrits d’ARNm a révélé quelques mutations intro-
récepteur de la vitamine D. duisant une modification de 1% par rapport au génome viral
sauvage. Les conséquences de ces mutations ne sont actuel-
L’IL-6 est un stimulateur puissant du recrutement ostéoclas- lement pas connues.
tique. Des taux élevés d’IL-6 ont été mesurés dans le sérum La transfection dans des ostéoclastes normaux d’ADNc codant
des patients pagétiques ainsi que dans la mœlle osseuse pour une protéine de nucléocapside de virus de la rougeole
pagétique et dans le surnageant des cultures cellulaires d’os entraîne une multinucléation exagérée des ostéoclastes qui
p a g é t i q u e (3). A i n s i , l ’ I L - 6 e s t u n p u i s s a n t m é d i a t e u r deviennent hypersensibles au calcitriol et sécrètent sponta-
auto/paracrine de la différenciation ostéoclastique et de nément de l’IL-6, reproduisant ainsi les caractéristiques
l’activité de l’os pagétique. phénotypiques des ostéoclastes pagétiques (7). Cette trans-
fection entraîne aussi une augmentation de l’expression de
Le proto-oncogène c-fos joue un rôle crucial dans la régulation RANK, conduisant à une activation de la voie du NF-χB,
de l’activité ostéoclastique. Son expression est considéra- indépendamment de la présence de cellules stromales ou de
blement augmentée dans les ostéoblastes et les ostéoclastes RANK-ligand.
pagétiques (4).
Toutefois, des taux élevés d’anticorps spécifiques dirigés
Ainsi, il apparaît que de multiples mécanismes coopèrent dans contre ces Paramyxovirus n’ont jamais été rapportés chez les
le micro-environnement osseux pagétique pour augmenter le patients pagétiques. Aucun isolement de particule virale n’a
nombre, l’activité et la durée d’action des ostéoclastes, été démontré jusqu’à présent, ni directement de l’os pagétique,
induisant ainsi une augmentation considérable de la résorption ni des co-cultures. Il est possible que la production de particules
osseuse. Il est possible que ces anomalies soient en rapport virales soit faible, conduisant à des difficultés techniques pour
avec une infection virale. leur identification. De plus, des auteurs utilisant des techniques
de biologie moléculaire n’ont identifié la présence d’aucune
protéine ni transcrit de Paramyxovirus (8).
•••••
L’hypothèse virale
•••••
L’hypothèse virale dans la MP date d’environ 30 ans et résulte Modèles expérimentaux de maladie
de l’observation d’inclusions d’allure virale dans les noyaux osseuse de Paget
des ostéoclastes de patients atteints (5). Quelques études en
microscopie électronique ont confirmé la présence d’inclu- La transfection de précurseurs ostéoclastiques humains
sions d’allure virale dans le cytoplasme et le noyau des normaux par le gène codant pour la nucléocapside du virus
ostéoclastes pagétiques. de la rougeole aboutit à la formation d’ostéoclastes contenant
C e s i n c l u s i o n s re s s e m b l e n t à d e s n u c l é o c a p s i d e s d e de nombreux noyaux, avec augmentation de leur capacité de
Paramyxovirus par leur morphologie, leur structure, leur taille résorption, réponse accrue au calcitriol, production d’IL-6,
et leur localisation. Des études immuno-histochimiques ont anomalies caractéristiques des ostéoclastes pagétiques.
suggéré la présence de protéines dérivées du virus de la
rougeole ou du virus respiratoire syncytial dans les ostéo- Récemment, un nouveau modèle expérimental a été publié
clastes pagétiques ou dans les cellules multinucléées obtenues afin d’étudier si l’expression persistante de ce gène de nucléo-
dans les cultures de mœlle osseuse pagétique (5). La présence capside pouvait induire des lésions osseuses similaires à celles
de telles inclusions n’a pas été formellement démontrée dans observées dans la MP (9). La séquence de nucléocapside virale
les autres cellules des os pagétiques. provenant du variant Edmonston et la séquence de nucléo-
capside issue d’un patient pagétique ont été ciblées dans des
Cependant des études d’hybridation in situ ont permis de cellules de la lignée ostéoclastiques chez des souris trans-
mettre en évidence des transcrits de nucléocapsides du virus géniques. Ces précurseurs ostéoclastiques expriment de
de la rougeole dans les ostéoblastes et les ostéocytes (6). Les nombreuses caractéristiques des précurseurs ostéoclastiques
études récentes se sont focalisées sur la biologie moléculaire pagétiques (formation augmentée d’ostéoclastes, réponse
à la recherche de séquences du génome viral. Des séquences accrue au calcitriol). Les ostéoclastes issues de ces trans-
d’ARNm codant pour la protéine de la nucléocapside de fections présentent toutes les caractéristiques phénotypiques
396 N°123 - Tome 13 - novembre 2009 - RéfleXions Rhumatologiques

Pathogénie
des ostéoclastes pagétiques à l’exception d’une réponse démontré qu’un complexe ternaire composé de SQSTM1/p62,
excessive au RANK-ligand (rôle de facteurs génétiques de la protéine kinase C atypique (aPKC) et de TRAF6 est capable
additionnels ?). de se former pour activer la voie NF-χB.
A ce jour, 14 mutations du gène SQSTM1 ont été décrites (12).
Toutes ces mutations affectent le domaine très conservé de
liaison à l’ubiquitine codé par la fin de l’exon 7 et l’intégralité
••••• de l’exon 8. La première mutation découverte entraîne une
Aspects génétiques substitution d’une proline en leucine en position 392 (P392L)
de façon récurrente dans les formes familiales de MP mais
Bien que la MP se présente dans deux tiers des cas de façon aussi chez des patients n’ayant aucun antécédent familial
sporadique, il existe une agrégation familiale de cette maladie connu. Cette mutation P392L est la plus fréquemment retrouvée,
dans 12% à 40% des cas (10). Le risque de développer la MP chez globalement dans 23% des formes familiales et 8% des formes
les apparentés au premier degré d’un patient atteint est 7 fois de présentation sporadique. D’autres mutations du gène
plus élevé que pour un individu sans apparenté atteint (11). La SQSTM1, situées principalement dans la région codant pour
maladie se transmet sur un mode autosomique dominant à le domaine de liaison à l’ubiquitine, ont ensuite été rapportées
pénétrance incomplète dans les formes familiales, d’où un dans les populations britannique, belge, française, austra-
risque de MP pour chaque apparenté au premier degré lienne, américaine et hollandaise. Il s’agit de mutations stop
beaucoup plus élevé (proche de 50% pour une pénétrance de (K378X, A390X, E396X, L394X) et de mutations non-sens
80%). La pénétrance de la MP est élevée, surtout après 60 (A381V, P387L, S399P, L413F, G425R, M404T, M404V, G411S,
ans, mais demeure incomplète (79%-87%) (12). G425R) (Tableau 2). D’après la littérature, environ 40% des
Dans les formes familiales, au moins 8 régions chromoso-

miques ont été décrites comme pouvant contenir un gène
PDB (Paget Disease of Bone), traduisant une hétérogénéité
génétique (Tableau 1). Dans la plupart de ces régions chromo-
somiques suggérées, le gène correspondant n’a pas été
identifié à ce jour.
En revanche, la région PDB3 en 5q35-qter, identifiée lors d’un
criblage du génome effectué sur 3 familles canadiennes
françaises, a permis de découvrir le premier gène de la MP,
Sequestosome1 (SQSTM1).
Ce gène, d’expression ubiquitaire, code pour une protéine
de 440 acides aminés comportant 2 domaines conservés :
un domaine PB1 du coté N-terminal (acides aminés 20 à 102),
site de liaison d’une protéine kinase atypique, aPKC (atypical
PKC) et un domaine de liaison à l’ubiquitine (domaine UBA)
du coté C-terminal (acides aminés 386 à 434). Ce domaine
UBA peut lier de façon non covalente les chaînes multi-ubiqui-
tinées des protéines, permettant ainsi leur stockage ou leur
dégradation en les conduisant au protéasome. La protéine
SQSTM1/p62, dont la fonction précise reste inconnue, est
χB, qui participe à la régulation des ostéoclastes. Il a été

impliquée dans la voie d’activation de la transcription de NF-
Tableau 1 : Régions chromosomiques Tableau 2 : Fréquences des mutations de SQSTM1 dans les formes familiales et dans les
susceptibles de contenir un gène de MP. formes de présentation sporadique/ atteints non apparentés (12).

Pathogénie
formes familiales et 8% des cas de présentation sporadique et se développant après une longue période de latence chez
de la maladie sont porteurs de mutation du gène SQSTM1. Il des individus génétiquement prédisposés. Bien que le rôle
semblerait de plus qu’il existe une corrélation génotype- des virus reste controversé, il est en effet possible que des
phénotype attestée par un âge de diagnostic plus précoce et protéines virales puissent interagir avec des formes mutées
une forme plus étendue de MP en cas de mutations de SQSTM1, de SQSTM1/p62 afin de stimuler la formation des ostéoclastes.
notamment pour les mutations stop aboutissant à une protéine La complexité du mécanisme physio-pathologique présumé
tronquée. La réalisation d’un test génétique à la recherche de de cette maladie (pénétrance incomplète, expressivité variable,
ces mutations du gène SQSTM1 chez les patients atteints de âge de début tardif et caractère focal) suggère que la présence
MP et leurs apparentés est disponible en France depuis 2002 (13). des mutations de SQSTM1 participe au phénotype de la MP,
Le rôle de ces mutations dans la MP est méconnu, mais mais qu’elle n’en soit pas le seul facteur causal.
plusieurs hypothèses sont évoquées. La première ferait
intervenir une perte de liaison à une protéine spécifique ubiqui- Récemment, une étude de transgenèse a évalué le rôle de la
tinylée au niveau du domaine UBA. La deuxième hypothèse mutation P392L du gène SQSTM1 in vitro et in vivo (15). In vitro,
impliquerait une modification de la structure entière de les précurseurs ostéoclastiques transfectés pour p62/SQSTM1
SQSTM1/p62 dont la régulation pourrait être perturbée par mutée ont une réponse excessive au RANK-ligand, au TNFα
perte de certaines interactions avec d’autres protéines. Le et une activation de la voie NF-χB mais sans réponse accrue
phénotype cellulaire semble dépendre de la nature de la au calcitriol, ni augmentation du nombre de noyaux dans les
mutation. Ainsi, les mutations ponctuelles entraînent la ostéoclastes. In vivo, les souris transgéniques porteuses de
formation d’agrégats cellulaires plus larges qu’en cas de la protéine p62 mutée ont une augmentation du nombre d’ostéo-
mutation-stop, la formation de ces agrégats n’étant pas c l a s t e s e t u n e p e r t e o s s e u s e p ro g re s s i v e , m a i s s a n s
entièrement médiée par le domaine PB1 (14). augmentation du nombre des ostéoblastes, comme cela est
observé dans la MP. Les résultats de ces travaux suggèrent
que l’expression de p62 mutée sur les ostéoclastes pourrait
prédisposer à la MP en augmentant l’activité de base des
••••• ostéoclastes, et aboutir en présence d’autres facteurs (virus ?)
Interaction gène-environnement ? au phénotype pagétique complet.
Les études récentes ont permis de mettre en évidence les

aspects génétiques de la MP, et il est possible que cette maladie
résulte d’une infection virale d’un ou plusieurs sites osseux Conflits d’intérêts : aucun
RÉFÉRENCES
1. Menaa C, Reddy SV, Kurihara N, et coll. Enhanced RANK ligand expression and responsivity of bone marrow cells in Paget’s disease of bone. J Clin Invest 2000 ; 105 :
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Epidémiologie, signes cliniques

et investigations
Didier Clerc
Service de Rhumatologie, Hôpital de Bicêtre, Le Kremlin-Bicêtre
résumé
La prévalence de la maladie de Paget
(MP) demeure difficile à estimer car elle
C
dépend des critères diagnostiques omprendre la diversité clinique, prendre des décisions thérapeutiques et
retenus, de la tranche d’âge et de la formuler des hypothèses pathogéniques nécessitent l’intégration de
région géographique considérées. La quelques données élémentaires (1, 2). La maladie osseuse de Paget (MP) est
fréquence des formes familiales varie de une ostéopathie uni- ou plurifocale caractérisée par la succession temporelle
10% à 40%. Pour des raisons qui d’une augmentation de la résorption ostéoclastique et d’une tentative imparfaite
demeurent inconnues, la prévalence, la de réparation ostéoblastique. En résultent une désorganisation locale et des
sévérité et la mortalité de la MP modifications structurales qui rendent l’os pagétique hypertrophique, moins
semblent diminuer. Symptômes et compact et plus vascularisé et plus exposé aux déformations et aux fractures que
complications dépendent du nombre, de l’os normal.
la topographie et des rapports
anatomiques des atteintes, du niveau du En terme de fréquence, variable selon les modalités (radiographies standard,
remodelage osseux et de l’évolution scintigraphie osseuse) d’investigation, la MP atteint le plus souvent et par ordre
locale de chaque lésion. La scintigraphie décroissant le bassin et le sacrum, le rachis, les fémurs et le crâne. Les autres
osseuse participe au bilan initial : elle localisations - clavicules, tibias, humérus, omoplates, côtes et face - s’avèrent plus
permet d’identifier les sites rares, et les atteintes distales des mains et des pieds, encore moins communes,
d’hyperfixation que précisent dans un posent d’exceptionnels problèmes diagnostiques lorsqu’isolées.
second temps les radiographies
standard, et d’évaluer l’extension de la
maladie. En dehors de la
dégénérescence sarcomateuse et des
complications neurologiques, le scanner
•••••
et la RMN ne trouvent que peu de place
Epidémiologie
dans le diagnostic de la MP et de ses
complications. Le taux sérique de la
La prévalence de la MP demeure difficile à estimer car elle dépend des critères
phosphatase alcaline osseuse totale diagnostiques retenus, de la tranche d’âge et de la région géographique
fournit à lui seul la majorité des données considérées (3).
biologiques d’ordre diagnostique,
pronostique et thérapeutique. Les formes asymptomatiques, possiblement majoritaires, restent de fréquence
incertaine mais posent le problème de leurs potentialités évolutives et de leur
traitement. Leur découverte est le plus souvent fortuite à l’occasion d’examens
biologiques, radiologiques, voire scintigraphiques, effectués pour une autre raison.
mots-clés
Maladie de Paget Cette prévalence augmente avec l’âge et la MP est rarement diagnostiquée avant
Epidémiologie 40 ans, ce qui ne doit pas masquer le début certainement plus précoce de l’ostéo-
Symptomatologie pathie. En effet, sachant que la progression des lésions pagétiques est de l’ordre
Complications de 8 mm par an, un simple calcul montre que les lésions initiales apparaissent
Examens complémentaires souvent en réalité avant 30-35 ans.
Il existe une prédominance masculine modérée (H/F = 1.5) qui s’efface avec l’âge.

Epidémiologie, signes cliniques et investigations
Au plan géographique, la prévalence de la MP est plus de l’évolution constitue une exception. La progressive consti-
importante en Europe occidentale, notamment en Grande- tution d’un bloc vertébral pagétique contredit cette assertion
Bretagne, en Australie, en Nouvelle-Zélande et, à un moindre mais reste une circonstance tout à fait particulière.
degré, aux USA. Elle est moindre en Scandinavie et en Europe
méridionnale et, malgré la relative rareté des informations Pour autant, à travers douleurs et complications et par rapport
disponibles, paraît nettement moins élevée en Amérique du à des populations témoins appariées, la MP rend compte en
sud, en Afrique et en Asie. En Australie, la MP atteint plus milieu de référence d’une morbidité significativement plus
volontiers la population d’ascendance britannique que les importante, d’une augmentation de la mortalité liée à la dégéné-
Aborigènes et, en Argentine, les descendants d’immigrants rescence néoplasique et d’un coût plus élévé (8, 9).
européeens que les populations souches. Cependant, aux
USA, la prévalence de la maladie est comparable dans les
populations de race noire et blanche et, dans un même pays, Les douleurs
varie selon les régions (3, 4). Ces données peuvent être inter- Symptôme le plus fréquent, les douleurs témoignent de l’atteinte
prétées comme traduisant l’influence de différents facteurs pagétique d’une ou plusieurs pièces osseuses ou d’une compli-
génétiques et/ou environnementaux (cf chapitre pathogénie). cation (cf infra). Leur origine, spécifique ou non, et leur
mécanisme conditionnent les décisions thérapeutiques, mais
L’existence de formes familiales est connue de longue date. Leur demeurent parfois difficiles à déterminer. Tel est notamment
fréquence, évaluée à 10%-40%, est diversement appréciée le cas des rachialgies et de certaines radiculagies.
selon les auteurs. Au moins un parent de premier degré de Souvent permanentes, réveillées par la pression locale, les
15% à 40% des patients pagétiques présente une MP ; le douleurs osseuses présentent volontiers, indépendamment
risque cumulatif de développer la maladie s’élève à 9% pour de toute complication, une recrudescence nocturne et un
ces apparentés alors qu’il ne dépasse pas 2% dans la caractère pulsatile. Certains patients perçoivent comme
population générale. Ces formes familiales présentent un désagréable l’augmentation de la chaleur locale en regard des
phénotype particulier par un début plus précoce, une étendue os superficiels, parfois accompagnée du développement d’une
plus importante et un taux plus élevé de complications, en circulation collatérale superficielle et d’un œdème cutané
particulier de fractures et de tumeurs, ostéosarcomes et objectivés par l’examen clinique.
tumeurs à cellules géantes. Les variations phénotypiques en
fonction des caractéristiques génétiques modulent ces données
évolutives (cf article pathogénie). Les déformations
Caractéristiques les plus immédiates de la MP, les déformations
Malgré quelques exceptions (4), la prévalence, la sévérité et la et l’hypertrophie aboutissent dans leur présentation extrême
mortalité de la MP semblent diminuer (5, 6), qu’il s’agisse des aux classiques aspects de leontiasis ossea et de prognathisme
formes sporadiques ou des cas de mutations du seques- du crâne et de la face, d’incurvation à convexité antérieure du
t o s o m e 1 ( 7 ) , c e q u i s o u l i g n e l ’ i m p or t a nc e d e s f a c t e ur s tibia et externe du fémur aux membres inférieurs, responsable
environnementaux. Cette baisse pourrait résulter de variations avec la varisation du col fémoral d’un genu varum et d’une
s é c u l a i re s d e l a m a l a d i e o u d e l ’ u t i l i s a t i o n a c c r u e d e rotation externe des membres inférieurs. La dystrophie de la
bisphosphonates dans différentes ostéopathies. Elle pourrait mâchoire peut rendre difficiles les avulsions dentaires. Les
encore relever de la pratique plus répandue de la vaccination déformations des membres inférieurs favorisent la survenue de
contre la rougeole ou la maladie de Carré du chien (cf chapitre fissures de la convexité et, lorsqu’ importantes, entravent la
pathogénie). position debout et la marche. Elles peuvent justifier une
ostéotomie de par la gêne qu’elles entraînent ou les problèmes
mécaniques qu’elles posent lorsque la mise en place d’une
prothèse articulaire est envisagée.
••••• Moins visibles, les déformations des membres supérieurs
Symptômes et complications intéressent surtout le radius et, à un moindre degré, l’humérus.
Les déformations vertébrales peuvent pour leur part entraîner
Symptômes et complications dépendent du nombre, de la des troubles statiques sagittaux et/ou frontaux.
topographie et des rapports anatomiques des atteintes, du
niveau du remodelage osseux et de l’évolution locale de chaque
lésion. Les complications
En règle, la MP ne s’étend pas de pièce osseuse en pièce Les complications (1, 2, 8-16), non exceptionellement révélatrices,
osseuse, mais le plus souvent localement, sur les sites initia- justifient le traitement préventif des formes asymptomatiques
lement atteints, et l’apparition de nouvelles lésions au cours dites « à risque», même en l’absence de preuve définitive de

l’efficacité de la réduction du remodelage osseux sur leur Elle relève potentiellement de différentes atteintes de trans-
survenue. mission (lésion de la fenêtre ovale, fixation partielle des osselets
dans l’attique) ou de perception (étirement du nerf auditif par
impression basilaire ou compression intra-canalaire, destruction
Les fissures et les fractures de la cochlée). Une étude scannographique récente (12) insiste
Les fissures figurent parmi les complications les plus frquentes sur l’absence de compression ou d’étirement et sur le rôle de
de la MP qu’elles peuvent révéler. Asymptomatiques ou plus la déminéralisation de la capsule cochléaire qui modifie les
rarement douloureuses, typiquement perpendiculaires au grand propriétés de la cochlée.
axe de l’os, elles siègent sur la convexité des os longs, en Quoiqu’il en soit et malgré quelques observations anecdo-
particulier sur le fût fémoral ou dans la région sous-trochan- tiques, la surdité d’origine pagétique s’avère peu sensible aux
térienne. Elles peuvent persister sans évoluer malgré le traitements actuels. L’implantation cochléaire chirurgicale
traitement et, dans ce cas et sauf modification symptoma- donne des résultats mitigés et l’expérience en reste limitée.
tique, ne justifient pas une surveillance radiologique régulière. Confronté à la multiplicité des mécanismes possiblement en
Tel n’est pas le cas des fissures s’étendant du cortex vers la cause, l’appareillage externe en conduction aérienne n’apporte
médullaire, qui peuvent répondre au traitement et cicatriser pas à ce jour de solution satisfaisante. C’est dire l’importance
mais aussi aboutir à la constitution d’une fracture complète. que revêt le traitement préventif des atteintes de la base du
Fractures traumatiques et pathologiques complètent ce crâne.
chapitre.
La plupart du temps, ces fractures consolident dans des délais
normaux, encore que certaines équipes chiffrent à environ La dégénérescence sarcomateuse
10% le taux de pseudarthrose. Ces constatations et la difficulté Compliquant plus souvent une MP ancienne et polyostotique,
de tenue des vis en tissu pagétique conduisent à une réflexion l’ostéosarcome d’origine ostéoblastique représente environ
chirurgicale qui aboutit à privilégier les remplacements prothé- 80% des cas de dégénérescence des lésions pagétiques.
tiques en cas de fracture du col fémoral et les fixations internes Fréquemment révélateur, son incidence est évaluée à environ
en cas de fracture inter-trochantérienne (6). 1% (13) . Une étude britannique récente suggère que son
incidence diminue, qu’il survient à un âge plus tardif et qu’il
complique plus souvent une MP monostotique qu’aupa-
Les complications articulaires ravant (14). Une modification des symptômes antérieurs et/ou
Lorsque présentes, les déformations anatomiques du fémur, l’apparition d’un syndrome inflammatoire biologique (ou sa
tête fémorale et acétabulum, et du tibia, retentissent sur les majoration) doivent en faire évoquer le diagnostic. L’âge des
articulations de la hanche et du genou dont elles accélèrent la patients et la distribution des sites - par ordre décroissant :
dégénérescence arthrosique. Il n’est pas toujours aisé d’affirmer bassin, fémur, humérus, tibia et crâne – concernés le distinguent
l’origine pagétique de l’arthropathie : le caractère modéré de de l’ostéosarcome de l’adolescent. En regard de sa fréquence
l’ostéophytose et global du pincement articulaire peut aider dans la MP, la relative rareté de l’atteinte rachidienne en
tout comme, pour ce qui concerne la coxo-fémorale, la consta- constitue une autre particularité. En revanche, les signes
tation d’une protrusion acétabulaire ou d’une déformation du c l i n i q u e s – t u m é f a c t i o n d e s p a r t i e s m o l l e s , f r a c t u re ,
col en varus. compression neurologique – et radiologiques – lésion lytique,
Au plan chirurgical (11), la mise en place des implants prothé- rupture corticale, envahissement des parties molles – ne
tiques peut être rendue plus délicate du fait des déformations présentent aucune singularité. Sa pathogénie demeure obscure
osseuses, la fréquence des ossifications hétérotopiques semble mais pose d’intéressantes questions sur le rôle de l’ostéo-
élevée, l’ostéolyse péri-prothétique représente pour certains blaste dans la pathogénie de la MP (15). Si l’ostéosarcome de
un possible écueuil supplémentaire. Comme pour toute chirurgie l’adolescent bénéficie de notables progrès thérapeutiques, le
sur lésion pagétique, le risque de saignement per-opératoire pronostic de l’ostéosarcome pagétique demeure extrêmement
impose un traitement préalable par bisphosphonates. La place sombre. Citons encore les beaucoup plus rares, quoique
des implants non cimentés demeure discutée. classiques, fibrosarcomes et chondrosarcomes.
La surdité Les complications neurologiques

Bilatérale et asymétrique, progressive et parfois accompagnée Fréquentes, les céphalées peuvent traduire un simple processus
d’acouphènes et plus rarement de vertiges, la surdité reste de pagétisation de la voûte du crâne, plus rarement une hyper-
souvent ignorée du patient, ce qui justifie sa recherche systé- tension intra-crânienne ou une souffrance ischémique.
matique, dans un premier temps par le simple interrogatoire. L’atteinte de la base du crâne peut entraîner une platybasie
Même pour un spécialiste, elle peut s’avérer difficile à distinguer ou une impression basilaire, en fait rarement symptomatiques
d’une banale presbyacousie. et responsables d’une compression bulbaire ou d’une hydro-

céphalie à pression normale. La platybasie est plus stabilisée

qu’améliorée par le traitement médical. La cardiopathie pagétique
Mis à part l’exceptionnel syndrome (16) associant myopathie à Plus anecdotique, liée à l’étendue de l’atteinte squelettique
inclusions-MP-démence fronto-temporale, lié à des mutations et à l’importance de la résorption osseuse, la cardiopathie
d’une protéine dite VCP (valosin-containing protéine) impliquée pagétique se traduit typiquement par une insuffisance cardiaque
dans la dégradation protéosomique et d’intérêt surtout patho- globale à prédominace droite, débit élevé et résistances
génique, les cas de démence restent rares et la responsabilité périphériques basses, caractéristiques dont rendraient compte
de la MP dans leur genèse inconstamment établie. les shunts artério-veineux intra-osseux. L’effet du traitement
La même rareté caractérise, en dehors de la surdité, les ne fait l’objet d’aucune étude spécifique.
classiques atteintes des nerfs crâniens.
Les compressions de la moëlle et de la queue de cheval
obéissent à différents mécanismes intriqués : sténose, hyper-
trophie, déformation vertébrales, exceptionnellement •••••
dégénérescence sarcomateuse, lésions dégénératives Investigations
associées et phénomènes de détournement vasculaire qui
expliqueraient la fréquente efficacité du traitement médica- Les examens biologiques
menteux et, sauf instabilité mécanique, l’absence d’indication Le taux sérique de la phosphatase alcaline osseuse (PAL) totale
chirurgicale immédiate. fournit des arguments d’ordre diagnostique, pronostique et
Les radiculalgies relèvent d’une sténose globale et/ou latéralisée thérapeutique. Il ne s’avère normal que chez environ 5% à
du canal rachidien et répondent en règle favorablement à la 10% des malades. Il reflète l’étendue, appréciable par la scinti-
thérapeutique médicale. graphie osseuse, et la sévérité de l’ostéopathie. En terme
pronostique, la durée de la rémission dépend des taux pré- et
post-thérapeutiques et est plus longue lorsque le traitement
L’hypercalcémie et l’hyperparathyroïdie entraîne la normalisation de la phosphatasémie alcaline. Au
En dehors de la classique immobilisation prolongée, l’hyper- plan thérapeutique, les variations du taux des PAL permettent
calcémie est rare au cours de la MP. Elle doit faire rechercher de définir la réponse au traitement (diminution d’au moins
une hyperparathyroïdie primaire - à distinguer d’une hyper- 25%) et la rechute (augmentation de 25%, même si elle n’aboutit
parathyroïdie secondaire liée à une carence calcique et pas à une valeur plus élevée que la limite supérieure pour le
vitaminique D et/ou au traitement par bisphosphonates - laboratoire en charge du dosage).
associée dont le traitement chirurgical pourrait améliorer les
symptômes de la MP (17). A noter dans le même ordre d’idée Le dosage de l’ostéocalcine ne présente aucun intérêt dans la
que des tumeurs à cellules géantes peuvent survenir en territoire MP. En dehors de la coexistence d’une pathologie hépatique,
pagétique. il en est de même des taux sériques des PAL osseuses et du
P1NP (procollagen type 1 N-terminal propeptide). Tout comme
les marqueurs de la résorption osseuse (CTX sérique), ils
peuvent être utiles, en l’absence d’élévation des PAL, au suivi
sous traitement des formes monostotiques, en particulier
lorsqu’elles restent indolores.
La scintigraphie osseuse
La scintigraphie osseuse (Figure 1) participe au bilan initial : elle
permet d’identifier les sites d’hyperfixation, dont la locali-
sation « à risque » ou non conditionne les indications du
traitement, et d’évaluer l’extension de la maladie. Sensible
mais non spécifique, elle ne dispense bien entendu pas des
radiographies des zones hyperfixantes. En revanche, elle ne
présente aucun intérêt dans le suivi.
Les radiographies standard

L’aspect radiographique standard des lésions pagétiques est
trop connu pour que nous y insistions longuement (18) . Les
Figure 1 : Scintigraphie osseuse correspondant à la radiographie standard de la figure 3. lésions élémentaires associent hypertrophie, perte de la diffé-

Figure 4 : Radiographie du tibia de face. V pagétique.
Figure 2 : Radiographie du rachis lombaire de profil. Vertèbres en

cadre et affaissement.
Figure 3 : Radiographie du crâne de profil. Noter en particulier l’ostéoporose

Figure 5 : Radiographie du tibia de face. V pagétique.
circonscrite et l’aspect scintigraphique correspondant de la figure 1.
re n c i a t i o n c o r t i c o - m é d u l l a i re , c o n d e n s a t i o n p re n a n t particulier le crâne (ostéoporose circonscrite : Figure 3) et la

typiquement un aspect irrégulier dit « fibrillaire ou en motte ». diaphyse des os longs (« V pagétique » : Figures 4 et 5).
En résultent les aspects typiques du crâne (aspect floconneux En dehors du diagnostic positif, les radiographies concourent
de la voûte, épaississement du diploé) et des vertèbres (vertèbre au suivi des lésions lytiques des os longs qui peuvent progresser
« en cadre – Figure 2- ou ivoire », rares blocs vertébraux). sous traitement malgré une évolution biologique favorable, et
Premières en date de la classique évolution en 3 phases (lytique, au diagnostic des complications.
mixte et condensante), les lésions ostéolytiques intéressent en

Les autres examens morphologiques

Le scanner (Figure 6) et la RMN ne trouvent que peu de place
dans le diagnostic de la MP et de ses complications. Le premier
peut être utile dans l’analyse fine de l’os trabéculaire, la seconde
dans la dégénérescence sarcomateuse et les complications
neurologiques (19, 20).
La biopsie osseuse
La biopsie osseuse n’est que rarement nécessaire au diagnostic
auquel suffisent en règle l’aspect radiographique et les examens
biologiques. Elle le devient néanmoins lorsque ces données ne
permettent pas d’éliminer une métastase, notamment
prostatique, beaucoup plus exceptionnellement une dysplasie
ou une ostéopathie métabolique, ou pour affirmer le diagnostic
de dégénérescence sarcomateuse.
L’examen anatomo-pathologique montre alors typiquement
une architecture irrégulière (« woven bone »), une hyper-ostéo-
clastose marquée par la présence de nombreux ostéoclastes
géants et plurinucléés, une augmentation des surfaces
Figure 6 : Tomodensitométrie vertébrale. ostéoïdes et du nombre d’ostéoblastes et une hypervascula-
risation (21).
Conflits d’intérêts : aucun
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Traitement
de la maladie osseuse de Paget
Maurice Audran
Service de Rhumatologie, INSERM U922,

CHU Angers et Faculté de Médecine, U NAM
L
es buts du traitement de la maladie de Paget sont de calmer les douleurs
résumé osseuses, de normaliser le remaniement osseux et de prévenir les compli-
cations osseuses, articulaires et neurologiques. La maladie étant la
Le traitement de la maladie osseuse de
Paget repose sur les bisphosphonates,
conséquence d'une dysrégulation de la fonction des ostéoclastes, les bisphospho-
en pratique le risédronate oral et surtout nates apparaissent comme la clé du traitement (1, 2) . La mesure du taux des
l’acide zolédronique par voie intra- phosphatases alcalines totales (PAT) apparaît comme le moyen le plus utile dans
veineuse. L’objectif de normalisation des la surveillance habituelle de l'évolutivité de la maladie, avant ou après traitement.
marqueurs du remodelage osseux En préambule, il est cependant nécessaire de rappeler qu'il faut toujours corriger
répond à l’hypothèse, aujourd’hui une carence en calcium (1g/j) et/ou en vitamine D avant de débuter les bisphospho-
probable mais non formellement établie, nates (100 000 UI de vitamine D3 par mois, 2 à 3 fois quand il existe une déficience
que le ralentissemnt de l’hyperactivité marquée, puis au moins 800 UI/j per os) pour éviter toute réaction parathyroï-
pagétique permet à terme de prévenir les dienne secondaire.
différentes complications potentielles.
Les formes symptomatiques et à risque
constituent les principales indications.
Au prix de différentes précautions •••••
(apport vitamino-calcique, prévention de Choix et suivi du traitement
l’ostéonécrose maxillaire…) simples mais
fondamentales, cette thérapeutique Les calcitonines ne sont plus utilisées et ont laissé la place aux bisphosphonates,
s’avère en règle bien tolérée. Le suivi et per os ou par voie IV, qui freinent de manière prolongée l'activité des ostéoclastes
le traitement ultérieur dépendent
et occupent la 1ère place dans le traitement de la maladie (1, 2).
essentiellement des données cliniques et
du taux sérique des phosphatases
Une complication, rare, d'évolution torpide et de traitement difficile, décrite sous
alcalines osseuses.
le nom d'ostéonécrose du maxillaire, a été observée lors de cures répétées de
bisphosphonate par voie parentérale, essentiellement chez des patients
cancéreux (3, 4). Il est toujours nécessaire de suivre précisément les règles de bonne
utilisation et de prévention de cette lésion maxillo-faciale (4, 5), beaucoup plus rare
mots-clés en dehors du cancer ; ces recommandations ont été récemment diffusées par
l'afssaps (http://www.afssaps.fr.)
Maladie de Paget
Traitement On a recours aujourd'hui essentiellement à 2 molécules, le risédronate et l'acide
Bisphosphonates zolédronique, qui ont supplanté les autres produits tels l'étidronate (Didronel ®)
Risédronate ou le tiludronate (Skelid ® : 400 mg/jour pendant 3 mois). Le pamidronate en
Acide zolédronique perfusion IV (Aredia ® ou générique) est efficace… mais la posologie est mal définie

Traitement de la maladie osseuse de Paget
(en France 3 fois 60 mg pendant 3 jours tous les 6 à 12 mois, des phosphatases alcalines est de 12.5% dans le groupe ZOL
mais à l'étranger d'autres protocoles ont été utilisés, sans qu'il (19 patients sur 152 toujours suivis) contre 62% dans le groupe
soit possible de caractériser la stratégie optimale) et les RIS (71 sur 115 suivis dans ce sous-groupe). Les éléments
modalités d'administration en sont peu commodes ; de plus, prédictifs d'une rechute sont (a) un turn-over initialement haut
il a été observé des résistances au fil des cures de et (b) la persistance d'un taux de PAT dans les valeurs normales
pamidronate (6). hautes à 6 mois. Le sexe, l'âge, un traitement antérieur et la
fonction rénale n'ont pas d'influence sur le résultat obtenu.
Le risédronate (Actonel 30 ®, 30 mg/jour per os pendant 2 mois)
réduit efficacement les phosphatases alcalines, de plus de Le recours à l'acide zolédronique 5mg impose de vérifier la
75% dans 42% des cas, et les normalise même en 93 jours calcémie et la fonction rénale. Une supplémentation préalable
dans 73% des cas (7). ou simultanée en calcium et vitamine D est souhaitable et doit
L'acide zolédronique par voie parentérale (Aclasta ®, 5 mg en être poursuivie dans les semaines qui suivent. Une clairance
perfusion IV sur au moins 15 minutes) est toutefois à l'heure de la créatinine inférieure à 35 ml/mn est une contre-indication.
actuelle l'agent le plus puissant dans le contrôle de l'hype- Les patients doivent être correctement hydratés, 2 grands
ractivité de l'os pagétique. verres d'eau avant et après la perfusion intraveineuse. Celle-
Une étude (8) a comparé la prescription de risédronate 30 mg ci doit être lente, impérativement sur au moins 15 minutes. Le
(RIS) pendant 2 mois avec une perfusion intra-veineuse unique syndrome de phase aiguë peut utilement être prévenu ou
d'acide zolédronique (ZOL) ; cette dernière a normalisé les minimisé par l'administration le jour et le lendemain de la
phosphatases alcalines ou les a abaissées d’au moins 75% perfusion de paracétamol (2 à 3 g/j).
en 64 jours (vs 89 jours dans le groupe RIS ; p < 0.001). La
normalisation du C-télopeptide sérique ou urinaire est observée Au cours de formes juvéniles très sévères de la maladie, l'uti-
dès le 10ème jour dans le groupe ZOL. Six mois après la perfusion, lisation d'ostéoprotégérine recombinante a démontré une
le taux des PAT est normalisé dans près de 9 cas sur 10 dans efficacité sur les douleurs et les lésions lytiques (10) . Dans
le groupe ZOL. La rechute est plus fréquente après RIS (21/82 l'avenir, l'inhibiteur de RANK-L (denosumab) pourrait théori-
patients) qu'après ZOL (1 fois sur 113 ; p < 0.001). Dans les 3 quement trouver sa place dans le traitement de la maladie,
premiers jours du traitement, une réaction de phase aiguë mais on ne dispose aujourd'hui d'aucun résultat clinique dans
(syndrome pseudo-grippal avec myalgies, fièvre, asthénie) est cette indication potentielle (11).
significativement plus fréquente dans le groupe ZOL ; au delà
de 3 jours, on ne note pas de différence significative dans
l’incidence des effets indésirables entre les 2 groupes. Les
patients traités par ZOL doivent être correctement hydratés •••••
avant la perfusion dont la durée ne doit jamais être inférieure Quand traiter la maladie de Paget ?
à 15 minutes. Afin de prévenir une hypocalcémie, une supplé-
mentation en calcium et vitamine D doit être prescrite après la Les indications de traitement sont nombreuses. Les douleurs
perfusion. osseuses, les céphalées, les complications neuro-sensorielles
Une extension de cette étude a été conduite (9) qui montre que et l'insuffisance cardiaque à haut débit sont des indications
la perfusion unique de ZOL permet un contrôle du turn-over reconnues et validées du traitement par bisphosphonate.
osseux dans les limites de la normale 2 ans après l'instau- Dans les formes asymptomatiques, de découverte fortuite,
ration du traitement, les PAT se situant dans la moyenne des l'indication doit prendre en compte l'âge du malade, l'existence
valeurs normales dans le groupe ZOL ; en revanche, il apparaît de "localisations pagétiques à risque", le taux des phospha-
dans le groupe RIS une augmentation linéaire des PAT 6 mois tases alcalines, les anomalies radiographiques (ostéoporose
après le début du traitement. A 2 ans, la réponse thérapeu- circonscrite du crâne, front de résorption agressif sur un fémur,
tique (définie comme une normalisation des PAT ou une atteinte d'un corps vertébral…).
réduction de plus de l'excès de PAT) est maintenue chez 98% Un traitement préalable par bisphosphonate est aussi utile
des patients du groupe ZOL, chez 57% des patients du groupe pour réduire l’hyper-vascularisation de l'os pagétique et limiter
RIS. A deux ans, aucun cas d'ostéonécrose de la mâchoire les pertes sanguines avant une intervention chirurgicale ortho-
n'a été observé. pédique.
Lors du récent symposium international qui s'est tenu à Oxford En l'absence de symptôme, l'abstention thérapeutique est
(8 et 9 juillet 2009), Reid et coll. ont présenté (communication justifiée si le patient est très âgé, si les lésions pagétiques ne
orale) des résultats préliminaires sur le suivi à long terme de sont pas menaçantes, quand les marqueurs biochimiques sont
cet essai. Avec une médiane de suivi de 50 mois, les auteurs dans les limites de la normale…
notent que la perte de réponse caractérisée par la réascencion

•••••
Pour quels résultats ?
On dispose essentiellement d'évaluations, surtout biochi-

miques (PAT), à court terme, souvent sur des échantillons
réduits. Cliniquement, les arthralgies et lombalgies dues à
l'arthrose secondaire à la maladie de Paget, les douleurs liées
aux fissures osseuses ne sont que peu améliorées. L'atteinte
auditive peut se stabiliser sous bisphosphonate, mais ne
régresse qu'exceptionnellement. En revanche, les complica-
tions neurologiques (compression médullaire notamment)
s’améliorent, et parfois de façon rapide et spectaculaire, sous
bisphosphonate par voie parentérale (12). On est parfois amené
à discuter des interventions chirurgicales pour une fracture
ou une arthropathie douloureuse et invalidante (Tableau 1). Le Tableau 1 : Modalités thérapeutiques chirurgicales dans le traitement
traitement des fractures est chirurgical. de la maladie de Paget.
Mais la réduction, voire la normalisation, du remaniement Au fil des cures, un patient peut devenir résistant à un
cellulaire osseux permettent-elles d'assurer une prévention bisphosphonate. Dans le cas d’un bisphosphonate par voie
des complications ? Un travail randomisé récent (13) (étude orale, il faut s’assurer de la bonne compréhension des
"pragmatique" PRISM), s'est attaché à comparer les résultats conditions de prise et d’observance du traitement. Lorsqu'il
d'un traitement dit intensif (bisphosphonates prescrits indépen- existe des doutes sur les possibilités de bonne observance, le
damment des symptômes) et d'un traitement dit symptomatique recours à l'acide zolédronique 5 mg est conseillé (14).
de la maladie (prescrit seulement en cas de symptômes), en
prenant comme critère principal la survenue des fractures et En pratique courante, il n'est pas nécessaire de répéter la
en analysant divers critères secondaires (qualité de vie, audition, scintigraphie osseuse. Le suivi radiographique d'un site précis
nécessité de chirurgie orthopédique…). Les auteurs n'observent peut se justifier tous les ans ou tous les 2 ans (arthropathie
pas de différence significative entre les 2 groupes sur ces symptomatique, lésion diaphysaire fémorale ou tibiale,
différents critères. L'hétérogénéité des patients et l'ancienneté ostéoporose circonscrite du crâne…).
des troubles pour certains, des modalités variables de
traitement (plusieurs types de bisphosphonates, posologies
diverses, recours à la calcitonine), ainsi que le recul médian de
3 ans seulement, réduisent la portée des conclusions des •••••
auteurs, qui ont évoqué à Oxford la mise en place d'un essai Conclusions
similaire… mais cette fois plus homogène, avec l'acide zolédro-
nique (SH Ralston, communication orale). Deux molécules efficaces (le risédronate 30 mg et surtout
l'acide zolédronique 5 mg en perfusion IV) permettent de
contrôler l'activité excessive de résorption qui caractérise la
maladie de Paget et font espérer une réduction de l'incidence
••••• des complications douloureuses et parfois sévères, dysmor-
Quel suivi en pratique ? phiques, neurologiques, ostéo-articulaires… Bien qu'à long
terme nous ne disposions d'aucune étude méthodologiquement
Outre le suivi clinique sur l'évolution des symptômes, la mesure fiable pour affirmer que ce ralentissement de l'hyperactivité
des PAT 6 mois après la fin du traitement permet d'évaluer la pagétique soit totalement effectif sur les complications cliniques
réponse thérapeutique, l'objectif visé aujourd'hui restant ou le recours à la chirurgie, plusieurs marqueurs intermédiaires
toujours la normalisation des marqueurs biochimiques puisqu'il (histologie, biochimie, imagerie…) suggèrent que la normali-
a été démontré une corrélation entre l’intensité de la réponse sation du remaniement osseux obtenue sur les sites touchés
biologique et la durée de la freination du remodelage de l’os va dans ce sens. Cet objectif apparaît donc comme logique,
pagétique. Une mesure régulière de ce marqueur tous les 6 d'autant qu'il peut être aisément obtenu aujourd'hui par une
mois suffit ensuite ; la réascension de plus de 25% par rapport perfusion intraveineuse unique d'acide zolédronique 5 mg.
à la valeur mesurée 6 mois après la fin du traitement justifie
une nouvelle cure. Conflits d’intérêts : Consultant et participation à des essais cliniques
pour Sanofi-Aventis, Procter et Gamble, Novartis.

RÉFÉRENCES
1. Audran M. Paget's disease of bone. Rev Prat 2005 ; 55 : 327-30.
2. Delmas PD, Meunier PJ. The management of Paget's disease of bone. N Engl J Med 1997 ; 336 : 558-66.
3. Vieillard MH, Maes JM, Penel G, Facon T, Magro L, Bonneterre J, Cortet B.Thirteen cases of jaw osteonecrosis in patients on bisphosphonate therapy. Joint Bone Spine
2008 ; 75 : 34-40.
4. Khosla S, Burr D, Cauley J, et al. Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw : report of a task force of the American Society for Bone and Mineral Research.
J Bone Miner Res 2007 ; 22 : 1479-91.
5. Hoff AO,Toth BB, Altundag K, et al. Frequency and risk factors associated with osteonecrosis of the jaw in cancer patients treated with intravenous bisphosphonates.
J Bone Miner Res 2008 ; 23 : 826-36.
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7. Miller PD, Brown JP, Siris ES, Hoseyni MS, Axelrod DW, Bekker PJ. A randomized, double-blind comparison of risedronate and etidronate in the treatment of Paget's
disease of bone. Paget's Risedronate/Etidronate Study Group. Am J Med 1999 ; 106 : 513-20.
8. Reid IR, Miller P, Lyles K, et al. Comparison of a single infusion of zoledronic acid with risedronate for Paget's disease. N Engl J Med 2005 ; 353 : 898-908.
9. Hosking D, Lyles K, Brown JP, et al. Long-term control of bone turnover in Paget's disease with zoledronic acid and risedronate. J Bone Miner Res 2007 ; 22 : 142-8.
10. Cundy T, Davidson J, Rutland MD, Stewart C, DePaoli AM. Recombinant osteoprotegerin for juvenile Paget's disease. N Engl J Med 2005 ; 353 : 918-23.
11. Romas E. Clinical applications of RANK-ligand inhibition. Intern Med J 2009 ; 39 : 110-6.
12. Poncelet A. The neurologic complications of Paget's disease. J Bone Miner Res 1999 ; 14 Suppl 2 : 88-91.
13. Langston AL, Campbell MK, Fraser WD, Maclennan GS, Selby PL, Ralston SH. Randomised trial of intensive bisphosphonate treatment versus symptomatic management
in Paget's disease of bone. J Bone Miner Res 2009 ; Jul 6. [Epub ahead of print]
14. Gutteridge DH, Ward LC, Stewart GO, et al. Paget's disease : acquired resistance to one aminobisphosphonate with retained response to another. J Bone Miner Res
1999 ; 14 Suppl 2 : 79-84.
15. Altman RD. Long-term follow-up of therapy with intermittent etidronate disodium in Paget's disease of bone. Am J Med 1985 ; 79 : 583-90.
16. Joshua F, Epstein M, Major G. Bisphosphonate resistance in Paget's disease of bone. Arthritis Rheum 2003 ; 48 : 2321-3.
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Auto-évaluation
LA MALADI E DE PAGET
Les éléments de réponse aux questions posées se trouvent bien entendu au sein des différents articles …
mais aussi à la fin du dossier, avec réponses et commentaires, aujourd’hui en page 412
1 Parmi les propositions suivantes, laquelle (ou lesquelles)

vous paraît (ou paraissent) exacte(s) ?
A. La sensibilité des précurseurs ostéoclastiques
pagétiques à la vitamine D est accrue.
B. La transfection dans des ostéoclastes normaux
d’ADNc codant pour une protéine de la nucléocapside du
virus de la rougeole reproduit certaines caractéristiques
phénotypiques des ostéoclastes pagétiques.
C. Les études sérologiques et l’isolement de particules 3 Parmi les propositions suivantes, laquelle (ou lesquelles)
virales confirment l’hypothèse de l’origine paramyxovirale de vous paraît (ou paraissent) exacte(s) ?
la maladie de Paget. A. L’acide zolédronique (5mg) par voie IV constitue à
D. Le découplage entre résorption et formation l’heure actuelle le traitement de référence de la maladie de
osseuses caractérise l’os pagétique. Paget.
E. In vitro comme in vivo, la transfection de la protéine B. L’un des intérêts du traitement de la maladie de Paget
p62 mutée ne reproduit pas le phénotype complet de la par l’acide zolédronique réside dans la possibilité d’injection
maladie de Paget. intra-veineuse directe.
C. Il est impératif de toujours corriger une carence en
calcium et/ou en vitamine D avant l’institution d’un
2 Parmi les propositions suivantes, laquelle (ou lesquelles) traitement par bisphosphonates.
vous paraît (ou paraissent) exacte(s) ? D. Il est clairement établi que le traitement de la maladie
A. La prévalence, la sévérité et la mortalité de la maladie de Paget par bisphosphonates prévient la survenue à long
de Paget semblent augmenter depuis une dizaine d’années. terme de complications.
B. Le risque évolutif de la maladie de Paget résulte de E. Le suivi repose essentiellement sur l’évaluation
l’extension de l’atteinte d’une pièce osseuse à une autre. trimestrielle des marqueurs de la résorption osseuse.
C. La scintigraphie osseuse permet de suivre l’évolution
des lésions sous traitement.
D. La survenue d’une hypercalcémie émaille
fréquemment l’évolution de la maladie de Paget.
E. Le taux sérique de la phosphatase alcaline osseuse
totale fournit à lui seul la majorité des données biologiques
d’ordre diagnostique, pronostique et thérapeutique.

Auto-évaluation
Réponses au test de lecture
LA MALADI E DE PAGET
Réponses :
1: Réponses A, B et E. Différents mécanismes, dont l’augmentation de la sensibilité à la vitamine D coopèrent à une augmentation du nombre, de
l’activité et de la durée d’action des ostéoclastes pagétiques. La transfection dans des ostéoclastes normaux d’ADNc codant pour une protéine
de la nucléocapside du virus de la rougeole reproduit effectivement certaines caractéristiques phénotypiques des ostéoclastes pagétiques mais
ni les études sérologiques, ni les recherches de particules virales ne permettent à ce jour de confirmer l’hypothèse paramyxovirale. Au cours de
la maladie de Paget, le couplage entre les ostéoblastes et les ostéoclastes est respecté, ce qui rend compte de l’augmentation de la formation
osseuse. In vitro comme in vivo, la transfection de la protéine p62 mutée ne reproduit pas l’intégralité du phénotype de la maladie de Paget, ce
qui suggère la possible implication de facteurs génétiques additionnnels.
2: Réponse E. Pour des raisons qui demeurent inconnues, la prévalence, la sévérité et la mortalité de la maladie de Paget semblent à l’inverse
diminuer. En règle, la MP ne s’étend pas de pièce osseuse en pièce osseuse, mais le plus souvent localement, sur les sites initialement atteints,
et l’apparition de nouvelles lésions au cours de l’évolution constitue une exception. La scintigraphie osseuse participe au bilan initial : elle
permet d’identifier les sites d’hyperfixation, dont la localisation « à risque » ou non conditionne les indications du traitement, et d’évaluer
l’extension de la maladie ; en revanche, elle ne présente aucun intérêt dans le suivi.
En dehors de la classique immobilisation prolongée, l’hypercalcémie est rare au cours de la maladie de Paget et doit faire rechercher une hyper-
parathyroïdie primaire. Le taux sérique de la phosphatase alcaline osseuse, normal chez environ 5% à 10% des malades, reflète l’étendue et la
sévérité de l’ostéopathie, revêt (taux pré- et post-thérapeutiques) une valeur pronostique de la durée de la rémission et ses variations
permettent de définir la réponse au traitement.
3: Réponses A et C. L'acide zolédronique en perfusion unique de 5 mg s'avère l'agent le plus puissant, assurant la normalisation des paramètres
du remaniement de manière forte et durable compte-tenu de son effet rémanent. Il s'est avéré supérieur dans un essai contrôlé au risédronate
(30 mg per os) administré pendant 2 mois. Une clairance de la créatinine inférieure à 35 ml/mn est une contre-indication. La perfusion intra-
veineuse, effectuée après hydratation (2 grands verres d'eau avant et après traitement) doit être lente (au moins 15 minutes).
Quelques précautions simples mais impératives (bien rappelées dans un document diffusé par l'afssaps), dont la correction d’une carence en
calcium et/ou en vitamine D et la prévention de l’ostéonécrose maxillaire, s’imposent avant l’institution d’un traitement par bisphosphonates.
Nous ne disposons d'aucune étude à long terme méthodologiquement fiable pour affirmer que le ralentissement de l'hyperactivité pagétique
induit par le traitement par bisphosphonates soit totalement effectif sur les complications cliniques ou le recours à la chirurgie ; cependant
plusieurs marqueurs intermédiaires (histologie, biochimie, imagerie…) suggèrent que la normalisation du remaniement osseux permet
d’atteindre cet objectif.
Outre le suivi clinique de l'évolution des symptômes, la mesure des phosphatases alcalines totales 6 mois après la fin du traitement permet
d'évaluer la réponse thérapeutique. Ensuite, une mesure régulière de ce marqueur tous les 6 mois suffit ; la réascension de plus de 25% par
rapport à la valeur mesurée 6 mois après la fin du traitement justifie une nouvelle cure. Les marqueurs de la résorption osseuse ne présentent
aucun intérêt, sauf cas particulier (suivi sous traitement des formes monostotiques, en particulier lorsqu’elles restent indolores, absence
d’élévation de la phosphatasémie alcaline).

Etude
Peut-on transposer à la « vraie-vie » les méthodes,

résultats et conclusions des études ?
Exemple des anti-TNF dans les rhumatismes inflammatoires chroniques
J e a n - M a r i e B e rt h e lot
L
a présentation très enthousiaste
des résultats des nombreuses Service de Rhumatologie, CHU Nantes
études de phase III ou IV

consacrées aux biothérapies a permis
d’élever le niveau d’exigence des
médecins, si bien que la mise à la Ce dernier phénomène peut avoir lui- Ces 3 der niers points méritent des
disposition des rhumatologues de 7 même 3 explications principales : développements, ainsi que 2 autres :
molécules novatrices pour traiter les • le profil des patients traités n’est pas • les conséquences des biais créés par
P R a re n d u a s s e z c o m m u n l ’ e s s a i le même dans les études et la «vraie- la nécessité de satisfaire à certains
consécutif de plusieurs d’entre elles. vie» ; critères d’inclusion et d’exclusion pour
Des études récentes ont de ce fait • les études sont parfois trop courtes, participer aux études pivots ;
confirmé que le maintien thérapeutique ou présentées surtout en • la validité des conclusions des études
des anti-TNF pourrait, dans la «vraie- «compléteurs», pour rendre compte de c o û t - e ff i c a c i t é , l o r s q u e f a i t e s e n
vie», ne pas être très supérieur à celui la fréquence des échappements à extrapolant les données des études à
des traitements de fond conventionnels, moyen terme ; la «vraie-vie».
au moins dans les PR : 25% (1) à 30% (2) • les études n’ont comparé les biothé-
d’arrêts à 1 an (1), mais de 32% à 54% rapies qu’à un placebo, et non à une
d’arrêts à 2 ans (3), et malgré le traitement autre biothérapie (sauf en ce qui
de formes de moins en moins sévères au concerne la comparaison d’abatacept •••••
fil des années (2). Ceci pourrait amener et d’infliximab) (5), ou à une faible dose Un patient n’évolue pas
à relativiser le qualificatif de «révolu- de corticoïdes. comme une cohorte
t i o n n a i re » s o u v e n t a c c o rd é à c e s
molécules (même si les révolutions sont En corollaire, il n’est peut-être pas La seule lecture des figures ou des
aussi l’occasion de changements bienvenu de vouloir transposer de tableaux des études peut instiller la
répétés de leadership). manière rigide à la pratique quotidienne conviction, au vu des écarts-types
Un maintien moins prolongé des les habitudes et les modes de raison- parfois resserrés, que l’activité des PR
anti-TNF dans la «vraie-vie» pourrait nement dont on pourrait s’imprégner ou des SpA entre 2 consultations varie
s’expliquer de nombreuses manières, en ne participant qu’à des études, de manière linéaire entre ces 2 «points»,
dont : comme : un peu comme un avion qui prend ou
• le souhait d’obtenir pour tous les • considérer qu’un patient évolue en qui perd de la hauteur progressivement.
patients traités un état de rémission ou moyenne comme une cohorte, et que En fait, à l’échelon individuel, le profil
un sevrage en corticoïdes (même si la l’erreur standard d’une mesure à d’évolution des PR et des SpA ressemble
baisse moyenne de la posologie de l’échelon individuel est aussi minime souvent à celui des «montagnes russes».
p re d n i s o n e n ’ é t a i t q u e d e 3 m g e n que celle calculée sur un grand nombre Les fluctuations de ces scores peuvent
moyenne au terme d’1 an de traitement de patients ; en effet être marquées ou très marquées
dans l’étude (4) de Seror et al.) ; • décider d’un changement de d’un mois à l’autre, voire d’une semaine
• la promotion des dernières molécules traitement sur un seuil standardisé l’autre (7), sans parler des brèves mais
disponibles, incitant les prescripteurs d’évolutivité de la pathologie ; parfois très pénibles «poussées»
à les tester ; • imposer une posologie stable et survenant entre 2 évaluations non prises
• de moins bons résultats des anti-TNF standardisée de la biothérapie à tous en compte pour l’appréciation de
dans la «vraie-vie» que dans les études. les patients (6). l’activité des PR ou des SpA.

Peut-on transposer à la « vraie-vie » les méthodes, résultats et conclusions des études ?...
Evaluer l’activité d’une PR ou d’une SpA (certaines douleurs à la pression (SDAI sans la CRP) et 3.4/10 pour le
à l’échelon individuel sur un seul score, pouvant être plus la traduction de RAPID-3/PAS (HAQ + VAS douleur +
quel qu’il soit, expose à des sous- et séquelles que d’une activité de la PR), jugement du patient), soit des valeurs
sur-estimations de l’activité de ces ou d’autres paramètres comme l’âge, nettement plus élevées que celles des
rhumatismes, et à des choix thérapeu- le sexe et le seuil de perception de la s c o re s d e r é m i s s i o n e t d e « f a i b l e
tiques imparfaits. Il a été recommandé douleur, lesquels ont une influence sur activité» de la PR (respectivement 3.9
pour cette raison de n’introduire un anti- la valeur du DAS-28 (via surtout un effet versus 2.6 et 3.2 pour le DAS-28 ; 14.7
TNF que sur l’observation d’une sur la VS pour les 2 premiers (10), et sur versus 3.3 et 11 pour le SDAI ; 13.3
élévation des scores au dessus de le nombre d’articulations douloureuses v e r s u s 2.8 et 10 pour le CDAI ; 3.4
certains seuils d’activité (comme 4 pour et l’appréciation de l’activité de la PR versus 1.2 et 1.625 pour le RAPID-
le BASDAI) à au moins 2 visites. Encore pour le dernier (11) ). Il est sans doute 3/PAS) (13) . Ceci tient sans doute à la
faut-il que ces dernières ne soient pas inutile de rappeler que le score du DAS- sous-estimation par les patients du
trop éloignées dans le temps : le délai 28 peut être faussement bas en cas risque à moyen ou long terme de plus
entre 2 consultations hospitalières est d’atteinte prédominante des hanches, grandes séquelles structurales ou
souvent bien supérieur à 3 mois. Il n’est des pieds et du rachis cervical, non cardio-vasculaires en cas de contrôle
par ailleurs pas sûr que la moyenne entre intégrés dans son calcul, et faussement trop imparfait de la PR, mais peut-être
ces 2 évaluations traduise parfaitement accru par une élévation de la VS du fait aussi à la sous-estimation par les
l’activité de la PR ou de la SpA : l’aire d’une pathologie différente de la PR. médecins des craintes des patients
sous la courbe de mesures plus Des seuils très rigides d’introduction concer nant les effets indésirables
répétées, faites par les patients eux- ou d’arrêt d’une biothérapie ont d’autant graves des traitements (14) : le niveau de
mêmes, pourrait être, sinon un moins de sens en pratique quotidienne risque grave jugé acceptable par les
gold-standard, du moins un complément que, comme déjà évoqué, les scores de patients serait en effet de 10 à 100 fois
bien utile aux observations faites DAS-28 ou de BASDAI (ou d’autres moindre que celui «consenti» par les
pendant les consultations pour ne pas d’outils d’appréciation de l’activité des médecins (15). Une dernière explication
attendre 3 ou 6 mois supplémentaires, PR et des SpA) peuvent varier de tient au fait que dans une étude de
voire plus, pour introduire une manière rapide d’une semaine à l’autre. Sokka et al. (16), la plupart des personnes
biothérapie ou pour conclure à l’effi- Il est par ailleurs évident pour tout de plus de 50 ans évaluées qui ne
cience insuffisante de certains rhumatologue que certains ajustements souffraient d’aucun rhumatisme inflam-
traitements. L’idéal serait de pouvoir (comme la pratique d’une infiltration matoire ne validaient déjà plus les
disposer aussi de l’aire sous la courbe ponctuelle) peuvent être parfois plus critères de rémission des PR, du fait de
de l’activité de la PR calculée au moyen rapidement et durablement efficaces, douleurs articulaires intermittentes, ou
de scores établis à domicile par les face à une poussée passagère, que la raideurs ou élévation des paramètres
patients au moyen de scores simples rotation trop prématurée d’une de l’inflammation.
c o m m e l e R A D A I (8) o u l e R A P I D - biothérapie pour une autre.
3/PAS (9). Ceci serait déjà possible pour Il pourrait donc être préférable de définir
le BASDAI, mais requiert un effort de la Enfin, les patients semblent moins dans la PR 2 «fourchettes» : l’une allant
part des patients auquel ils n’ont pas exigeants sur la qualité du résultat de valeurs (pour le DAS-28) autour des
été encore habitués. clinique que les médecins, et/ou seuils fatidiques de 2.6 (pour la
éprouvent des craintes à changer de rémission) et 3.2 (pour la faible activité)
traitement (12). Dans l’étude récente de en dessous desquelles il n’y a pas lieu
Heiberg et al. (13), réalisée en Norvège de changer de traitement ; l’autre, allant
••••• sur une sous-population de 1496 PR de valeurs autour de 3.2 (pour la faible
Les seuils à partir extraites du registre NOR-DMARD, le activité) à une borne supérieure à définir,
desquels il est score d’activité de la PR considéré à partir desquelles il faut changer de
préférable de conclure comme acceptable par les patients traitement, afin de mieux faire coïncider
à l’échec d’une biothérapie et (seuil du 75 ème percentile) au terme d’1 les recommandations et les pratiques
de stopper ce traitement ne an de suivi dans l’étude (chez des PR du rhumatologue de «terrain» (17) , en
peuvent être fixés de manière durant depuis 7.6 ± 9 ans) était de 3.9/10 sélectionnant pour chaque patient la
univoque pour tous les patients pour le DAS-28, 14.7 pour le SDAI (n de valeur la plus pertinente dans ces 2
douloureuses + n de gonflées + fourchettes, et en étant d’autant plus
Un score comme le DAS-28 est en effet jugement du patient + jugement du ambitieux que le patient est jeune.
modulé par l’ancienneté de la pathologie médecin + CRP), 13.3 pour le CDAI

Ceci vaut dans la PR, mais parfois aussi des lectures à l’échelon individuel, des résultats cliniques aussi bons
dans le contexte des SpA, car les anti- même pour la meilleure experte du sujet pouvaient être observés avec l’usage
TNF ne sont pas toujours stoppés quand utilisant son propre score, ne remet pas d’une posologie moindre d’étanercept
l’amélioration, mesurée par les du tout en cause la validité des résultats que celle de 50mg par semaine (23). Des
variations du score BASDAI, est minime, publiés pour l’ensemble de la cohorte, doses d’entretien (24) ou parfois même
e t b i en i n f ér i e u re a u x 5 0 % t h é o r i - mais illustre bien le fait que la marge d’induction (6) de seulement 25mg par
quement requis pour que le traitement d’erreur à l’échelon individuel est plus semaine d’étanercept ont ainsi paru
soit poursuivi. élevée qu’à l’échelon collectif. aussi efficaces que celle de 50mg, tant
dans le contexte des PR (6) que des
Les différences entre suivi individuel et SpA (6, 24). Ceci ne fait que confirmer les
suivi de cohorte quant à la capacité des données des études randomisées en
outils de mesure à mettre en évidence ••••• double insu, qui n’avaient pu mettre en
une progression significative valent Le recours à des doses évidence de différences d’efficacité
aussi pour le domaine structural. Si le fixes d’etanercept et clinique entre les posologies de 20mg
regroupement d’un très grand nombre d’adalimumab pour tous et 50mg hebdomadaires d’éta-
de lectures de clichés permet d’abaisser les patients ne peut se justifier n e r c e p t (25), o u 2 5 m g e t 5 0 m g
à l’échelon collectif la marge d’erreur, et que dans les études hebdomadaires d’étanercept dans la
donc d’évoquer une différence très PR (26). Le rationnel pour l’augmentation
significative ou non dans la progression Le recours à une posologie unique pour de la posologie à 50mg par semaine
des lésions, il n’en est pas de même à tous les patients traités par anti-TNF pourrait être la progression un peu
l’échelon individuel. La publication dans la « vraie-vie» est surprenant supérieure des lésions structurales dans
récente de Lukas et Désirée Van der compte-tenu du caractère dose- le sous-groupe des patients sous 20mg
Heijde paraît à ce sujet éloquente (18) . dépendant des effets indésirables, d’étanercept hebdomadaires (25), mais
Cette dernière, qui est sans doute la surtout si l’on considère les variations le différentiel entre les 2 posologies
meilleure spécialiste de la lecture des parfois très importantes des taux p o u r r a i t ê t re t r è s m i n i m e c h e z l e s
clichés de mains et de pieds dans les sériques d’un patient à l’autre pour une patients dont la CRP reste normale, au
PR, et dont le score est le plus utilisé même posologie (19-21). Adopter systé- vu des analyses post-hoc de l’étude
pour détecter ou non une progression matiquement la «posologie conseillée» TEMPO (27). Si l’obtention de très bons
structurale, a eu l’humilité de vérifier est certes une attitude confortable pour résultats avec l’usage d’une «demi-
avec un autre lecteur si, en recalculant le prescripteur, mais qui ne peut être posologie» est peut-être surtout le fait
elle-même quelques années plus tard, optimale pour tous les patients. Mieux de l’étanercept, des travaux ayant
et à 2 reprises (à 2 moments différents) vaudrait pouvoir bénéficier, comme on comparé l’usage de 20mg d’adali-
son score sur des radios qu’elle avait le fait pour certains traitements antibio- mumab toutes les 2 semaines, et celui
d é jà l u e s d a n s l e c a dre de l ’ é t u de tiques ou de rejets de greffe, de dosages de la posologie de 40mg toutes les 2
TEMPO, ces 4 nouvelles mesures (2 par permettant de vérifier que le taux semaines, n’avaient pas montré non
lecteur) étaient concordantes entre sérique de la biothérapie est dans la plus de différences bien marquées entre
elles (18) . Sur les 7255 articulations fourchette d’efficacité présumée. De ces 2 posologies, du moins au plan
relues, une modification significative tels dosages pourraient permettre de clinique (23).
des érosions entre J0 et 2 ans n’a été constater que le taux sérique est parfois
suspectée que dans 691 cas (10%) sur trop bas, soit du fait d’un sous-dosage, Dans le contexte des SpA, l’absence
au moins 1 des 4 lectures, mais un soit du fait de la présence d’anticorps d’effet structural démontré des anti-
accord complet (concordance des 4 anti-chimériques, ce qui devrait inciter TNF aurait pu d’autant plus inciter à
évaluations) quant à la réalité soit d’une respectivement à une escalade de étudier quelle était la posologie
progression des lésions, soit de leur posologie ou à un changement de moyenne suffisante à obtenir les
régression, n’a été le fait que de 14 de traitement. Ces dosages permettraient meilleurs résultats, tant pour l’éta-
ces 691 articulations (2% des cas). Pour aussi de repérer des taux beaucoup trop nercept que l’adalimumab, mais ces
certaines articulations, le même lecteur élevés, lesquels pourraient exposer ces molécules ont obtenu des AMM avec
pouvait lors d’une 1ère lecture considérer patients à un risque accru d’effets des posologies décalquées de celles
qu’une aggravation s’était produite, et indésirables graves (comme suggéré retenues dans les PR (pourtant déjà
lors d’une seconde lecture des mêmes par la méta-analyse de Bongartz et al. (22) discutables à l’échelon individuel). Un
clichés, qu’au contraire une amélio- des études randomisées des anti-TNF même taux d’amélioration très marquée
ration significative était survenue (18) . contre placebo). ayant été noté chez des patients traités
Cette reproductibilité très imparfaite Plusieurs publications ont rapporté que par 25mg et 50mg d’étanercept (6, 23-24),

des travaux comparant en double-insu avaient détaillé que dans une cohorte tenue de ces registres pourrait en effet
25mg et 50mg d’étanercept dans les de 284 PR débutantes, selon les critères dissuader de traiter par biothérapies ou
SpA (voire 20mg et 40mg d’adalimumab) d’inclusion et d’exclusion de 44 études d’inclure dans les registres certains
seraient bienvenus. de traitements précédemment menées patients présentant de lourdes co-
dans ce contexte, en moyenne morbidités, ou ayant de faibles chances
L’optimisation des posologies pourrait seulement 18% de ces 284 PR d e r é p o n d re à c e s m o l é c u l e s . L e s
diminuer encore le taux de complica- débutantes auraient pu participer aux pourcentages de patients du registre
tions graves et permettre d’augmenter études (extrêmes de 1% à 52% selon DREAM des PR hollandaises sous anti-
le rapport efficacité/coût des anti-TNF le caractère strict ou souple des critères TNF qui auraient validé les critères des
afin de garantir leur remboursement à des 44 études). Une étude américaine (30) études allaient par exemple de 34% à
long terme tant par la sécurité sociale, avait également conclu qu’un très faible 79% selon les études considérées dans
que peut-être bientôt par des pourcentage de 825 vétérans souffrant l’enquête menée en 2006 par Kievit et
assurances privées. Une titration des de PR aurait pu participer aux al. (29). Ces pourcentages sont supérieurs
molécules peut en tout cas déjà aider principales études pivots des anti-TNF : aux chiffres de 20% de Greenberg et al.
certains patients hésitants à surmonter 5% dans les études PREMIER aux USA (31) et de 1% à 52% de Bykerk
leurs craintes, et à tenter l’essai d’un (adalimumab) et TEMPO (étanercept), et al. (28) de patients tirés de la «vraie
anti-TNF. 6% dans les études BEST (infliximab) vie», ce qui pourrait indiquer que les
et ERA (étanercept), 7% dans l’étude populations de certains registres ne
ASPIRE (infliximab), 8% dans l’étude sont pas non plus parfaitement repré-
ARMADA (adalimumab) et 13% dans sentatives de celles traitées dans la
••••• l’étude ATTRACT (infliximab). «vraie vie», ou que les comportements
Les patients des prescripteurs varient beaucoup d’un
sélectionnés pour les Ceci n’aurait pas d’importance si l’effi- pays à l’autre.
études ne sont pas souvent cacité et la tolérance des anti-TNF
représentatifs de l’ensemble des n’étaient pas affectées par ces
patients ensuite traités par les critères (29). Dans l’étude menée aux USA
biothérapies par Greenberg et al. (31), dans laquelle •••••
moins de 20% des PR traitées dans la Les calculs de rapport
Une des principales raisons empêchant «vraie vie» auraient satisfait aux critères coût-efficacité ne peuvent
d’extrapoler les résultats des publica- d’études pivots, le pourcentage de être faits à partir de la population
tions pivots à tous les patients traités patients satisfaisant les taux d’ACR de patients traités dans les
ensuite dans la «vraie-vie» tient aux 20/50 étaient respectivement de études, car celle-ci est biaisée
critères d’inclusion et d’exclusion que 64%/45% dans le sous-groupe de ceux
les patients doivent satisfaire pour qui auraient satisfait les critères, mais L’enthousiasme généré par la présen-
pouvoir participer aux études de phase de seulement 20%/11% dans le sous tation des résultats cliniques et
III ou IV. Les motifs de non-inclusion groupe très majoritaire de ceux qui structuraux des premiers anti-TNF, chez
peuvent être le caractère atypique du n’auraient pas satisfait ces critères (p < des patients dûment sélectionnés, a pu
rhumatisme inflammatoire, l’importance 0.05). Les pourcentages d’ACR 20, 50, faire espérer que le coût de ces
du handicap, l’âge des patients, la 70 ou baisse de DAS-28 ou BASDAI traitements (le renouvellement d’un
conjonction d’une fibromyalgie, d’un présentés dans les publications, traitement d’anti-TNF pour 3 mois
contexte psychologique pouvant induire congrès et résumés de congrès équivaut en moyenne à 150 consulta-
un manque d’objectivité ou de co- devraient donc être nuancés par les tions auprès d’un rhumatologue) serait
morbidités variées (diabète, prise de biais induits par les critères de sélection compensé par des économies
trop fortes posologies de corticoïdes, des patients. Ceci vaut aussi pour la importantes tant en termes de coûts
etc…). Selon plusieurs enquêtes, fréquence de survenue des évènements directs (taux moindre d’hospitalisations),
seulement 5% à 40% des patients indésirables graves. La tenue de que surtout indirects (dont la poursuite
traités dans la «vraie-vie» par un anti- registres pourra en partie compenser plus fréquente d’une activité profes-
TNF auraient pu participer aux études la part d’ombre induite par les critères sionnelle). Plusieurs modèles établis à
d’enregistrement (28, 29). Les travaux les de sélection, sous réserve que ceux-ci partir des données des études pivots
plus pessimistes à ce sujet ne sont soient tenus de manière exhaustive, et ont abouti à la conclusion que les anti-
souvent rapportés que dans les congrès, qu’ils ne soient eux-mêmes pas l’objet TNF engendreraient un net surcoût dans
comme celui de l’ACR à San Francisco de biais : le temps que doivent les spondylarthrites (32) , mais que leur
en 2008 : des auteurs canadiens (28) y consacrer les praticiens à la bonne rapport coût-efficacité pourrait être

favorable dans la majorité des PR (33) .

L e s c o n c l u s i o n s d e c e s d e r n i è re s
Ces constatations doivent toutefois être
nuancées par 2 remarques :
•••••
Conclusion
études, aussi justes soient-elles pour • les anti-TNF pourraient réduire plus
les populations étudiées, ne peuvent les coûts indirects d’autres consé-
toutefois être extrapolées sans réserves quences de la PR (dépendance, etc…) Les études de phase III sont irrempla-
à tous les patients traités dans la «vraie- que ceux générés par la réduction de çables pour démontrer l’efficacité des
vie», surtout lorsque le profil de ceux-ci la capacité de travail ; nouveaux traitements et la puissance
s’éloigne beaucoup de ceux ayant • le rapport coût-efficacité des biothé- de ceux-ci. La qualité des travaux
participé aux études pivots, ou à rapies dépend beaucoup de la sévérité menés depuis quelques années est
vocation médico-économique (34, 35). des PR traitées. Dans les études absolument remarquable, même si une
américaines (31, 37-38), les anti-TNF ont été standardisation des résultats et des
L’incidence des anti-TNF sur l’activité souvent prescrits à des patients dont modes d’expression de ceux-ci a été
professionnelle a par exemple été l’activité de la pathologie n’était pas souhaitée conjointement par l’EULAR
étudiée chez 594 PR extraites du très élevée, l’amélioration à escompter et l’ACR (41, 42).
r e g i s t r e s u é d o i s S T U R E (36) q u i n’en étant de ce fait que plus modeste,
travaillaient encore. La durée moyenne et le rapport efficacité-coût moindre. Ces études gardent toutefois des limites
d’heures ouvrées était de 20 ± 18 au A l’inverse, les calculs médico- (dont une durée de suivi souvent faible),
début du traitement. Elle a crû ensuite économiques faits à partir de la cohorte et ne portent que sur les populations
jusqu’à atteindre un plateau de 6.3 de PR sous anti-TNF de la BSR (British de patients les plus susceptibles de bien
heures (3.6 à 8.9) à partir de la 3 ème Society of Rheumatology) étaient en répondre aux nouvelles biothérapies,
année de traitement (36). Au terme de 5 2007 bien plus favorables (39), suggérant e t d e b i e n l e s t o l é r e r (34, 35). L e u r s
ans de traitement, cette économie en que leur surcoût serait compensé, car résultats ne peuvent être extrapolés
coût indirect était importante, mais ne l e s c r i t è re s d ’ i n t ro d u c t i o n d e c e s sans réserves à l’ensemble des patients
correspondait qu’à 40% du surcoût du traitements sont beaucoup plus stricts traités ensuite. Par ailleurs, les
traitement. Pourtant, ces PR n’étaient au Royaume-Uni. Dans une enquête posologies uniformes de biothérapies
âgées en moyenne que de 40 ± 9 ans, menée en 2005 par Fautrel et al., sur et les outils de mesure standardisés
soit un âge inhabituellement bas pour 1132 PR vues en consultation par 434 (comme le DAS-28 ou le BASDAI), ou
des PR, témoignant probablement d’un rhumatologues français (qui devaient rythme de recueil des données utilisés
biais dans la sélection des patients, soit chacun inclure dans le travail les 3 durant ces études, ne conviennent pas
dans le registre, soit dans l’étude. Il est premiers patients vus en consultation), à tous les patients de la «vraie vie», dont
à craindre que le surcoût des biothé- si 7% validaient les critères de la Société les pathologies rhumatismales évoluent
rapies sera moins compensé chez les Française de Rhumatologie pour l’intro- de manière souvent beaucoup plus
nombreux patients de la «vraie-vie» duction des anti-TNF, seulement 0.9% chaotique que les moyennes de patients
traités par anti-TNF qui ne travaillent validaient les critères de la British évalués dans les études pivots.
déjà plus, du fait de leur âge ou d’autres Society of Rheumatology (40).
motifs. Ainsi dans le travail mené aux Tr a n s p o s e r à l a « v r a i e - v i e » l e s
USA par Allaire et al. sur 953 PR tirées La confrontation de ces publications méthodes, résultats et conclusions des
de la «vraie-vie» (d’âge moyen 51 ans souligne la nécessité de ne pas extrapoler études n’est donc le plus souvent pas
et dont 48% étaient traitées par un anti- les calculs faits dans certains pays b i e n v e n u , m a i s d ’ a u t re s m a n i è re s
TNF), 231 ne travaillaient plus à la fin (comme les USA) à ceux d’autres pays d’évaluer la qualité de la réponse aux
de la période d’étude (de 18 mois). Le (comme le Royaume-Uni), même si leurs biothérapies qui viennent compléter les
p o u rc e n t a g e d e p a t i e n t ( e ) s a y a n t cultures sont pourtant très proches, de la outils actuels (43) , et la réalisation de
interrompu définitivement leur activité même manière qu’on ne peut déduire les dosages sériques, pourraient aider à
professionnelle n’était pas moindre dans résultats dans la «vraie-vie» à partir de optimiser l’usage de ces très bons
le sous-groupe de ceux et celles traitées ceux constatés durant les études. Elle traitements.
par anti-TNF, même si les sous-groupes rappelle aussi que le rapport coût-
de patients avec et sans anti-TNF ne efficacité des biothérapies est d’autant
semblaient pas différents quant au meilleur que les critères des études ont
risque d’arrêt de travail ultérieur (37). Ceci été respectés, c'est-à-dire que n’ont
vient confirmer les données d’un travail été traités que des rhumatismes
antérieur également mené aux USA chez vraiment actifs et résistant aux
des patients de la «vraie-vie» (38). traitements plus conventionnels (34, 35). Conflits d’intérêts : aucun

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Ostéoporose
Intérêt de l’inhibition du RANK-Ligand

par le dénosumab
dans le traitement de l’ostéoporose
P i e r r e Kh a l i fa
Paris
L
’ostéoporose est une maladie
diffuse du squelette caractérisée
par une perturbation de la micro-
architecture et une baisse de la
résistance osseuse conduisant à un
risque accru de fracture (1) . C’est une
maladie mulifactorielle qui implique des
••••• « knock-in » exprimant un gène RANKL
chimérique (humain / souris) (souris « KI
Origine du dénosumab
facteurs génétiques, nutritionnels, huRANKL ») ont permis d’évaluer les
comportementaux, environnementaux effets du denosumab dans d’autres
e t h o r m o n a u x . L’ a c c é l é r a t i o n d u Le dénosumab (AMG 162) est un modèles expérimentaux.
remodelage osseux et l’hyperrésorption anticorps monoclonal anti-RANKL Il a ainsi pu être montré que le
osseuse consécutives à la chute du taux produit par les Laboratoires AMGEN dénosumab provoquait une neutrali-
des œstrogènes à la ménopause sont grâce à la technologie XénoMouse ® , sation rapide et réversible du RANKL,
médiées, au moins en partie, par le permettant la création de lignées de le médiateur clé de la différentiation, de
système OPG / RANK / RANKL, qui souris transgéniques. A la différence de l’activité et de la survie des ostéoclastes
r é g u l e l e re m o d e l a g e o s s e u x e t l a l’OPG, cet anticorps monoclonal est (Cf. Article 1) (8). Il mime l’action physio-
balance formation – résorption (Cf. totalement humain ce qui lui confère logique de l’OPG sur le remodelage
Article 1) (2,3). une faible antigénicité et un très faible osseux et oriente le système OPG /
Ce système était donc une cible poten- risque d’immunosensibilisation. Il se lie RANK / RANKL vers la formation d’os
tiellement intéressante de nouveaux avec une forte affinité au RANKL et avec plutôt que vers la résorption osseuse. Il
traitements anti-ostéoporotiques. une forte spécificité qui l’empêche de diminue la résorption osseuse,
L’OPG, l’inhibiteur physiologique du se fixer aux autres membres de la super- augmente la masse osseuse corticale
système, était la voie la plus simple pour famille du TNF (7). et trabéculaire, et améliore la microar-
bloquer les interactions RANK / RANKL. chitecture trabéculaire chez les souris
Les premiers essais d’une protéine de « KI huRANKL ». Il améliore le volume
fusion OPG-Fc chez la femme saine osseux, la densité et la résistance
ménopausée ont montré son efficacité ••••• osseuse dans les modèles expéri-
à réduire le remodelage osseux et à Mode d’action : une mentaux d’animaux ovariectomisés.
prévenir la perte osseuse post- inhibition ciblée du
ménopausique (4). Mais son utilisation RANK-Ligand
s’est vite heurtée au risque d’immuno- Les effets anti-résorptifs
génicité, aux difficultés de son Le denosumab inhibe la du denosumab diffèrent de
administration liées à sa courte durée résorption osseuse ceux des bisphosphonates
d’action et à ses interactions possibles A l a d i ff é re n c e d e l ’ O P G h u m a i n e Le denosumab et les bisphosphonates
avec d’autres systèmes moléculaires, (huOPG), le denosumab n’inhibe pas le ont des effets différents sur la résorption
notamment avec la cytotoxicité anti- RANKL murin et le denosumab n’inhibe o s s e u s e (9). A i n s i , d a n s u n m o d è l e
tumorale et les cellules immunitaires. pas la résorption osseuse chez la souris d’ostéoporose d’immobilisation chez
Aussi, la recherche s’est tournée vers ou le rat. Aussi, les études précliniques le rat, l’inhibition du RANKL augmente
le développement d’autres inhibiteurs ont d’abord utilisé un modèle de la densité corticale et la résistance
du RANKL, principalement la production primate, le singe Cynomolgus, le osseuse (10) ce qui n’est pas le cas, dans
d’anticorps monoclonaux dirigés contre denosumab pouvant lier le RANKL dans le même modèle, avec les bisphospho-
le RANKL dont le dénosumab (5,6). cette espèce. Par la suite, des souris nates (11). Le RANKL pourrait protéger

Intérêt de l’inhibition du RANK-Ligand par le dénosumab dans le traitement de l’ostéoporose
les ostéoclastes de l’apoptose induite guérison comparativement aux A la différence des bisphosphonates,
par les bisphosphonates et réduire ainsi contrôles et qu’ils n’ont pas d’effets le denosumab n’est pas incorporé dans
leurs effets anti-résorptifs dans l’inflam- délétères sur la réparation des fractures, la matrice osseuse et ses effets se
mation. Cet effet pourrait passer par du moins à court terme. manifestent sur la totalité du squelette,
l’augmentation du taux de Mcl-1, une et non sur les seules zones en phase de
protéine anti-apoptotique, comme le résorption, ce qui explique la rapidité
suggère une étude récente où des et l’intensité de l’activité anti-ostéo-
ostéoclastes de lapin ont été traités par ••••• clastique, mais aussi sa totale
clodronate ou alendronate pendant 48 Dénosumab : données réversibilité après l’élimination du
heures, en présence ou non de RANKL. pharmacocinétiques et produit, le temps nécessaire à la régéné-
Les taux des protéines anti-apopto- métaboliques ration des ostéoclastes à partir de leurs
tiques Mcl-1, Bcl-2 et Bcl-Xl ont été précurseurs.
mesurés par Western blot. Le taux de Dans une étude de Phase I, randomisée
Mcl-1 mais non celui de Bcl-2 augmente versus placebo (avec un ratio 3 :1), 49
lors du traitement des ostéoclastes par femmes saines ménopausées ont reçu
le RANKL, réduisant la capacité des une injection sous-cutanée unique de •••••
bisphosphonates à induire l’apoptose denosumab à la dose de 0.01, 0.03, 0.1, Dénosumab :
des ostéoclastes et à inhiber la 0.3, 1.0 et 3.0 mg/kg (n = 6 dans chaque résultats sur les
résorption osseuse. g ro u p e ) o u u n e i n j e c t i o n p l a c e b o marqueurs osseux
Les effets sur la résorption osseuse du (n = 13).
denosumab (10 mg/kg) et de l’alen- Le denosumab injecté est absorbé par Chez le singe Cynomolgus, l’injection
d ro n a t e ( 0 , 1 m g / k g ) e n i n j e c t i o n s voie lymphatique puis vasculaire. Sa d’une dose unique de dénosumab
sous-cutanées bihebdomadaires (avec biodisponibilité est de l’ordre de 50 – produit une chute rapide (en moins de
une injection de PBS comme contrôle) 100%, comme celle de la plupart des 24 heures), importante (plus de 80-90%)
ont été comparés dans le modèle des anticorps monoclonaux administrés par et prolongée (plus de 90 jours) des
souris « KI huRANKL » après cette voie. Son volume de distribution marqueurs de la résorption osseuse (16),
provocation d’une fracture fémorale (12). se superpose approximativement au qui s’accompagne d’une augmentation
Le taux sérique de TRAP-5b (marqueur volume du plasma. Son catabolisme se significative de la DMO (17) et quand le
d’activité ostéoclastique) mesuré 21 et fait au niveau du système réticulo- traitement est répété sur 16 mois chez
42 jours après la fracture était effondré endothélial et, compte tenu de sa taille, le singe ovariectomisé, d’une augmen-
dans le groupe Denosumab, réduit de le denosumab n’est pas ou peu excrété tation de la masse osseuse et de la
2 5 % d a n s l e g ro u p e A l e n d ro n a t e , par voie urinaire. A toutes les doses résistance osseuse corticale et trabé-
inchangé dans le groupe contrôle. Une testées, la cinétique évolue en 3 culaire. (18,19)
augmentation significative de la phases : une première phase, Chez l’homme, dans l’étude pharma-
résistance mécanique des fémurs d’absorption, aboutit à un pic de cocinétique de Phase I menée chez 49
fracturés à la compression et à la torsion concentration plasmatique entre le 5 ème femmes saines ménopausées, l’injection
était observée à J42 dans les groupes et le 21 ème jour après l’injection ; la sous-cutanée d’une dose unique de
Denosumab et Alendronate, comparés deuxième phase, de plateau, dure dénosumab entre 0.01 et 3.0 mg/kg,
au groupe contrôle. En analyse par plusieurs semaines ; la troisième phase, produit une chute rapide (dans les 12
micro-QCT, les cals osseux des souris terminale, se traduit par une baisse heures), importante (84%) et prolongée
d u g ro u p e D e n o s u m a b a v a i e n t u n rapide de la concentration avec une (jusqu’à 6 mois) des marqueurs de la
volume osseux et une DMO plus élevée d e m i - v i e s é r i q u e d e l ’ o rd re d e 3 2 résorption osseuse (20). Ces résultats sur
q u e c e u x d e s g ro u p e s c o n t r ô l e e t jours (14). A la dose de 1 mg/kg, proche les marqueurs de la résorption ont été
Alendronate à J21 et à J42 (le volume de la dose de 60 mg retenue en Phase confirmés par l’étude de dose ranging
osseux et le contenu minéral osseux III pour l’étude anti-fracturaire, le taux de Phase II, randomisée versus placebo,
des cals osseux étaient plus élevés dans sérique monte rapidement pendant les menée chez 412 femmes ménopausées
le groupe Alendronate que dans le 3 premières semaines et se maintient à DMO basse (T-score lombaire entre -
groupe contrôle à J42). Ces résultats jusqu’à 9 mois (15). 1.8 et - 4 DS ; T-score fémoral entre -
s u g g è re n t q u e l ’ a l e n d ro n a t e e t l e Cette demi-vie prolongée du produit 1.8 et – 3.5 DS). Le denosumab était
denosumab réduisent le remodelage autorise des intervalles de temps longs administré en sous-cutané à la dose de
des cals osseux sans diminuer, voire entre les injections : un intervalle de 6 6, 14 ou 30 mg tous les 3 mois ou à la
même en augmentant, la résistance mois entre deux injections a finalement dose de 14, 60, 100 ou 210 mg tous les
mécanique des fractures en voie de été retenu. 6 mois. Le groupe placebo et un groupe

Figure 1 :
Effets du denosumab en institution
et en retraitement sur les CTX (A)
et sur les phosphatases alcalines
sériques (BSAP) (B),
sur la DMO lombaire (A)
et sur la DMO fémorale (B)
(adapté de Miller).
de patientes traitées en ouvert par

l’alendronate à la dose hebdomadaire de
••••• au 36 ème mois, jusqu’au 48 ème mois s’est
accompagnée d’un retour de la DMO
Dénosumab : résultats
70 mg servaient de comparatifs. Les (et des marqueurs osseux) au niveau
sur la densité minérale
CTX, marqueurs de la résorption observé avant l’arrêt du traitement
osseuse (DMO)
osseuse, chutent rapidement, dès le (Figure 1b) (23). La dose de 60 mg tous
premier mois de traitement sous les 6 mois qui s’est révélée la plus
denosumab et restent à leur niveau bas > Dans l’étude de Phase II sus- efficace sur la DMO fémorale et radiale,
sur plus de 6 mois (21) . Cet effet est décrite, une augmentation significative sans gain supplémentaire à dose plus
rapidement réversible : après 2 ans de versus placebo de la DMO lombaire était élevée, a été choisie pour les études de
traitement, l’arrêt du denosumab observée avec toutes les doses de phase III.
pendant un an s’accompagne d’un denosumab. La poursuite de l’étude à La DMO a significativement augmenté
retour rapide à la normale des 24 mois a confirmé l’efficacité du sous denosumab versus placebo à tous
marqueurs du remodelage osseux. La denosumab sur la DMO à tous les sites les sites de mesure. Bien que l’étude
reprise du traitement pendant la 4 ème de mesure (22). L’arrêt du traitement par n’ait pas été conçue pour déceler des
a n n é e p ro d u i t , s u r l e s m a rq u e u r s le dénosumab entre le 24 ème et le 36 ème différences entre les groupes de
osseux, les mêmes effets que le s’est accompagné d’une chute de la traitement, l’augmentation de DMO sous
traitement initial (Figure 1a). DMO accompagnant la remontée des denosumab était comparable à celle
marqueurs de résorption osseuse au observée sous alendronate à tous les
niveau pré-thérapeutique. Sa reprise sites de mesure (à l’exception de la dose

minimale testée), plus forte sous ménopausées à DMO basse (T score < l’aromatase, prise de tamoxifène, âge,
dénosumab au tiers distal du radius et -2.0 DS au rachis lombaire ou à la date de la ménopause, index de masse
à la hanche (Figure 2). (21) hanche). Elle a comparé l’efficacité et corporelle, T-score), le dénosumab
la tolérance du denosumab à celles de augmente la DMO versus le placebo à
> L’étude DEFEND (« Denosumab l ’ a l e n d ro n a t e , l e s p a t i e n t e s é t a n t tous les sites de mesure (p < 0.05) (26).
Fortifies Bone Density ») est une étude randomisées pour recevoir le
randomisée contre placebo menée chez denosumab en injections sous-cutanées > L’ é t u d e S TA N D ( « S t u d y o f
332 femmes ménopausées, à DMO (60 mg tous les 6 mois + un placebo Transitioning from AleNdronate to
basse (T-score lombaire entre – 1 et – oral, 1 cp/semaine (n = 594) ou l’alen- Denosumab ») avait pour objectif
2.5 DS), non traitées depuis au moins dronate per os (70 mg par semaine) + d’évaluer les effets sur la DMO du switch
5 ans. Elle a évalué les effets sur la DMO une injection de placebo en sous-cutané de l’alendronate au denosumab chez
du denosumab à la dose de 60 mg en t o u s l e s 6 m o i s ( n = 5 9 5 ) (25). 504 femmes ostéoporotiques traitées
sous-cutané tous les 6 mois, en L’augmentation de la DMO s’est révélée pendant plus de 6 mois par alendronate
association à du calcium et de la plus importante sous denosumab que (avec une médiane de 36 mois) dont 251
vitamine D (24). Une augmentation signi- sous alendronate à un an, notamment au ont poursuivi leur traitement par
ficative de la DMO à 2 ans est observée niveau fémoral : + 3.5% versus + 2.6% alendronate à la dose de 70 mg/semaine
sous denosumab, comparé au placebo, (p < 0.0001) à la hanche ; + 0.6% au col et 253 ont reçu du dénosumab à la dose
à tous les sites de mesure : 6.5% versus fémoral ; + 1.0% au trochanter ; + 1.1% de 60 mg en sous-cutané tous les 6
- 0.6% pour la DMO lombaire ; + 3.2% au rachis lombaire ; + 0.6% au poignet mois. Une augmentation plus importante
versus – 1.1% pour la DMO fémorale ; (p < 0.0002 pour tous les sites). La de la DMO au rachis lombaire, à la
+ 1.4% versus – 2.1% pour la DMO réduction des marqueurs osseux était hanche et au col fémoral et une
radiale (p < 0.0001). plus importante sous dénosumab que réduction significative des CTX sériques
Une analyse en QCT (quantitative sous alendronate. o n t é t é o b s e r v é e s d a n s l e g ro u p e
computed tomography) pratiquée dans Des résultats comparables ont été Denosumab comparé au groupe
cette étude a montré une augmentation observés dans une autre étude Alendronate. Cette étude de « switch »
significative du volume osseux du radius randomisée versus placebo menée chez montre un gain supplémentaire de
distal (p < 0.01), de la section osseuse 252 femmes ménopausées sous anti- masse osseuse chez des patientes
et de l’épaisseur corticale du fémur. aromatase pour un cancer du sein préalablement traitées par bisphospho-
hormonodépendant, traitées par nates et suggère que le mécanisme
> L’ é t u d e D E C I D E ( « D e t e r m i n i g placebo (n = 125) ou denosumab à la d’inhibition du remodelage osseux du
Efficacy Comparison of Initiating dose de 60 mg tous les 6 mois (n = 127). dénosumab diffère de celui des
Denosumab versus alendronatE ») est Dans chacun des sous-groupes bisphosphonates (27).
une étude multicentrique, randomisée a n a l y s é s , f o n c t i o n d e s d i ff é re n t s
en double-aveugle contre l’alendronate, facteurs susceptibles d’influencer la
menée chez 1180 femmes DMO (durée et type d’inhibiteur de
•••••
Dénosumab : résultats
sur les fractures ostéo-
porotiques
> L’étude FREEDOM (« F r a c t u r e
REduction Evaluation of Denosumab
in Osteoporosis every 6 Months »),
récemment publiée, est l’étude pivotale
de phase III, randomisée en double-
aveugle contre placebo, dont l’objectif
était d’évaluer l’efficacité anti-fracturaire
et la tolérance du dénosumab (28). Dans
cette étude multicentrique, 7868
patientes âgées de 60 à 90 ans (âge
Figure 2 : Effets comparés sur la DMO à 12 mois de l’administration de denosumab 60 mg en injections
moyen 72.3 ans), ostéoporotiques
sous-cutanées tous les 6 mois, d’alendronate à la dose de 70 mg per os, une fois par semaine, ou d’un (définies par une baisse de la DMO avec
placebo chez des femmes ménopausées ostéopéniques. un T-score lombaire ou fémoral < - 2.5

DS mais > - 4 DS), dont 23% avaient de la mâchoire sous dénosumab compa- lisation non compliquée de 1 à 6 jours
une fracture vertébrale prévalente, ont rativement au placebo. et ont répondu normalement au
é t é r a n d o m i s é e s p o u r re c e v o i r l e Dans l’étude comparative versus t r a i t e m e n t a n t i b i o t i q u e s t a n d a rd .
dénosumab en injections sous-cutanées placebo et alendronate, le taux de Aucune infection opportuniste n’a été
(60 mg tous les 6 mois) ou un placebo, sorties d’étude a été de 2.2% sous rapportée.
associé à 1 gramme de calcium et 400 placebo, 2.9% sous denosumab et 6.4% Dans l’étude FREEDOM, 17 décès ont
à 800 UI de vitamine D par jour pendant sous alendronate. Après 48 mois de été observés sous dénosumab (1.8%)
36 mois. Le critère principal d’évaluation traitement, le taux d’effets secondaires versus 90 (2.3%) sous placebo (p =
était la réduction du risque de fractures sévères était respectivement de 10.9%, 0.08).
vertébrales, les critères secondaires la 17.8% et 17.4% sous placebo, Si quelques cas d’apparition transitoire
réduction du risque de fractures non denosumab et alendronate. d’anticorps anti-dénosumab ont été
v e r t é b r a l e s e t d e f r a c t u re s d u c o l En ce qui concerne les risques observés, surtout aux fortes doses de
fémoral. infectieux, il n’y avait pas de différence 3 mg/kg, il n’est pas rapporté
Le dénosumab a réduit de 68% par significative dans le taux des infections d’anticorps neutralisants persistants à
rapport au placebo le risque de survenues sous denosumab (52,9%) et un taux significatif, sous traitement. Si
nouvelles fractures vertébrales : 2.3% sous placebo (54,4%). Concernant les quelques cas d’hypocalcémie transitoire
sous dénosumab versus 7.2% sous infections cutanées, la différence n’était avec augmentation de la parathormone
placebo (risque relatif = 0.32 ; intervalle pas significative entre les 2 groupes ont été signalés sous dénosumab mais
de confiance à 95% = 0.26 – 0.41 ; p < (1,2% sous denosumab et 0,9% sous dans l’étude FREEDOM, leur fréquence
0.0001). Cette réduction étant signifi- placebo). Cependant, le taux d’infec- est nulle dans le groupe dénosumab et
cative dès la première année (- 61%) (29). tions cutanées (cellulites et érysipèles) de 0.1% dans le groupe placebo. Il n’a
Versus placebo, le dénosumab a qualifiées de sévères pour avoir pas été observé de variation signifi-
également réduit de 40% le risque de nécessité une hospitalisation était signi- cative de la NFS ni du taux
fractures de hanche (0.7% sous ficativement différent entre les 2 groupes d’immunoglobulines.
dénosumab versus 1.2% sous placebo ; ( 0 . 3 % d a n s l e g ro u p e d e n o s u m a b La tolérance locale s’est révélée
risque relatif = 0.60 ; intervalle de versus 0.1% dans le groupe placebo; excellente avec de rares cas de
confiance à 95% = 0.37 – 0.97 ; p = 0.04) p = 0.002). Quatre infections opportu- sensations de brûlure et d’éruptions
et de 20% le risque de fractures non nistes ont été observées dans l’étude cutanées localisées au point d’injection,
vertébrales (6.5% sous dénosumab FREEDOM sous dénosumab versus 3 avec une fréquence comparable à celle
versus 8% sous placebo ; risque relatif = sous placebo. observée sous placebo.
0.80 ; intervalle de confiance à 95% = Par ailleurs dans l’étude Freedom, il est Les résultats de l’analyse des biopsies
0.67 – 0.95 ; p = 0.01). rapporté une fréquence plus importante osseuses sous traitement n’ont pas
d’eczéma (3.0% sous dénosumab encore été publiés : la tolérance osseuse
versus 1.7% sous placebo ; p < 0.001)) au long cours du dénosumab doit être
et de flatulence (2.2% versus 1.4% ; p = évaluée compte tenu du freinage
••••• 0.008) mais un nombre moins important important du remodelage osseux sous
Effets extra-osseux et de chutes (4.5% versus 5.7%; p = 0.02) traitement.
tolérance du et de commotion cérébrale (0.1% dans
dénosumab le groupe denosumab et 0.3% dans le
groupe placebo). Les chutes
Les différentes études randomisées considérées ont exclues celles •••••
n’ont pas montré de différence signifi- survenues le même jour de la fracture. Place du denosumab
cative dans la fréquence des effets Dans l’étude DEFEND, l’incidence dans la prise en charge
secondaires, des effets secondaires d’épisodes infectieux était comparable de l’ostéoporose
sérieux et des arrêts de traitement pour entre les deux groupes (60.4% dans le
e ff e t s s e c o n d a i re s o b s e r v é s s o u s groupe denosumab et 61.2% dans le L’ostéoporose est un problème majeur
denosumab et sous placebo. groupe placebo), mais le nombre de santé publique : en France, une
De même, elles n’ont pas montré d’aug- d’infections ayant nécessité une hospi- femme sur trois et un homme sur cinq
mentation du risque de cancer, de talisation était plus important sous sont concernés par le risque de
fibrillation auriculaire, de maladie cardio- denosumab : 8 patientes (4.9%) versus fractures ostéoporotiques associées à
vasculaire, de retard de consolidation, 1 patiente (0.6%). Ces infections étaient une mortalité et à une morbidité accrues
d’insuffisance rénale, de fracture de la variées et habituelles à cet âge. Elles puisque 20% des patients affectés
diaphyse fémorale ou d’ostéonécrose étaient caractérisées par une hospita- d’une fracture du col fémoral décèdent

dans l’année suivant la fracture sans Ils appartiennent à trois classes de fémoral. Ce traitement, bien toléré, est
oublier le retentissement majeur sur la médicaments : les agents anti-ostéo- intéressant par son mode d’adminis-
qualité de vie des fractures vertébrales clastiques (SERMs et bisphosphonates), tration en une injection sous-cutanée
et non vertébrales source d’un risque les agents anabolisants ou ostéofor- tous les 6 mois, commode par rapport
accru de dépendance et d’institution- mateurs (tériparatide) et les agents aux traitements injectables en sous-
nalisation (30). découplants (ranélate de strontium). cutané mais quotidiens ou annuels, mais
De nombreux traitements anti-ostéo- Le denosumab s’annonce comme un par perfusion intraveineuse comme aux
porotiques ont fait la preuve de leur nouveau traitement prometteur, original traitements oraux mais de moindre
efficacité dans la réduction du risque par son mécanisme d’action ciblé espacement (hebdomadaires ou
de fractures vertébrales et non (régulation du remodelage osseux et du mensuels). Il est susceptible d’améliorer
vertébrales (alendronate, risédronate, couplage formation – résorption), et par l’observance et l’adhésion au traitement,
ranélate de strontium, acide zolédro- son efficacité sur les fractures u n d e s p ro b l è m e s t h é r a p e u t i q u e s
nique, tériparatide) ou vertébrales vertébrales et non vertébrales, majeurs posés par la maladie (31).
(raloxifène, ibandronate). notamment sur la fracture du col Conflits d’intérêts : aucun
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ovariectomized cynomologus monkeys. J Bone Miner Res 2006; 21:S72
19. Ominsky MS, Schroeder J, Smith SY, et al. Denosumab (AMG 162), a fully human RANKL antibody, improves cortical and cancellous bone mass and bone strength
in ovariectomized cynomolgus monkeys. J Bone Miner Res 2007; 22(Suppl 1):S23.
20. Bekker PJ, Holloway DL, Rasmussen AS, et al. A single--dose placebo-controlled study of AMG 162, a fully human monoclonal antibody to RANKL, in postmeno-
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BMD. J Bone Miner Res 2007: 22: 1832-41
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Postmenopausal Women With Low Bone Mass: A Randomized, Blinded, Phase 3 Trial. J Bone Miner Res 2008 (3 septembre)
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Congrès
Isabelle Legroux-Gerot
••••• Service de Rhumatologie, CHU Lille
Activité physique,
apports calciques,
vitamine D
T. Chevalley et al. (abst 1067) ont étudié
l’impact de l’activité physique et de la Ce travail confirme la notion de l’impact 12 mois mais est sans effet sur le taux
ration protéique avant la puberté et 7 à positif de la ration calcique et de de réhospitalisation.
8 ans plus tard sur la DMO et sur la l’activité physique avant la puberté sur Une supplémentation en vitamine D de
microarchitecture osseuse. Il avait été la DMO et sur L’architecture osseuse. 2000 U par rapport à 800 U/j réduit le
démontré que des rations élevées de nombre de réhospitalisation de façon
protéines permettaient d’avoir une Une étude réalisée par H Bischoff- significative 39 %, mais est sans effet
influence positive sur le contenu minéral Ferrari et al. a étudié le retentissement sur le nombre de chutes.
osseux. Il en était de même pour de l’activité physique et de doses fortes
l’activité physique chez des garçons en en vitamine D sur le nombre de chutes En conclusion, le programme d’entraî-
phase prépubertaire. Le pic de masse et de réhospitalisation après une nement physique et la supplémentation
osseuse dépend surtout de facteurs fracture de hanche (abst 1097). en vitamine D à 2000 U/j semblent des
génétiques 60 à 70 % et le reste est Le programme d’exercices physiques compléments bénéfiques pour diminuer
surtout représenté par l’activité comportait 1 heure par jour réalisée lors le nombre de chutes et le nombre de
physique et la nutrition. Cette étude a de l’hospitalisation après la fracture réhospitalisations après une fracture
été réalisée chez 176 garçons qui ont puis un programme d’entraînement de hanche.
bénéficié d’une mesure du CMO par également à domicile comparé à un
DXA initialement à l’âge de 7,4 ± 0,4 ans programme standard, soit 30 mn/j Dans une étude randomisée contrôlée
puis réévalués à 15,2 ± 0,5 ans. Une pendant la phase d’hospitalisation et australienne (abst 1241), les auteurs ont
étude de la microarchitecture sur le tibia aucun programme d’activité physique évalué l’intérêt d’une exposition solaire
distal a été réalisée par HR-pQCT à l’âge lors du retour à domicile. La vitamine D pour réduire le déficit en vitamine D et
de 12,5 ans. La cohorte était divisée en était dosée soit à 2000 U/j versus 800 U/j donc le risque de chutes chez les sujets
4 groupes en fonction de la moyenne de vitamine D3 + 1g de calcium. âgés. Ils ont inclus 602 sujets vivant en
de l’activité physique et de la ration maison médicalisée et recevant ou non
calcique évaluée à 7,4 ans. Les enfants Sur les 12 mois de suivi ont été une augmentation de l’exposition
qui avaient une activité physique élevée comparés les différents groupes théra- n a t u re l l e a u s o l e i l p a r 3 0 à 4 0 m n
et une ration calcique élevée à 7,4 ans peutiques. Cette étude a inclus 173 d’exposition UV supplémentaire par jour
avaient un Z score au col fémoral plus femmes (âge moyen 84 ans) présentant (avec ou sans supplémentation
important par rapport au groupe le plus une fracture récente du col du fémur. calcique : caltrate 600 mg). L’exposition
faible et cette différence se retrouvait 77 % habitaient en communauté et 51 % solaire comportait les bras, le visage et
à 15,2ans. L’effet positif de la ration des patients avaient des carences les mains de 9h30 à 10h, 5 fois par
calcique et de l’activité physique sur la sévères en vitamine D < 30 nmol/L. semaine. La moyenne d’âge était de
taille osseuse était corroboré par une Les auteurs ont rapporté 212 chutes 86,4 ans dans les 3 groupes : UV seul
augmentation significative du Z-score a v e c u n s c o re d e 1 , 4 3 c h u t e s p a r (n=190), UV + Ca (n=207) et témoins
sur la section mesurée sur le tibia distal. patient-années et 74 patients ont (n=205). Ces groupes étaient
Ceci était également retrouvé pour la bénéficié d’une réhospitalisation. comparables en termes de chute dans
mesure du périmètre périosté du nombre Le programme d’activité physique a les 12 derniers mois, d’antécédent
de trabéculaires et de la surface permis de réduire le nombre de chutes f r a c t u r a i re , s e x e r a t i o ( 7 0 , 9 % d e
également trabéculaire. de 25 %, ce qui était significatif sur les femmes) et poids.

Le taux médian de vitamine D était bas L’étude a été réalisée chez 431 rhuma- et une prise de médicaments chronique.
dans les 3 groupes (UV = 36,2nmol/l ; tologues, chez 1 198 patients âgés de En conclusion, dans cette étude, le
UV+Ca = 31,1nmol/l et témoins = 66,6 ± 12,2 ans présentant un ou plus diagnostic d’ostéoporose était établi
33,2 nmol/l). d’un critère pour le remboursement de par les rhumatologues sur les facteurs
Les taux de PTH étaient respectivement l’ostéodensitométrie osseuse définie de risque chez 74,1 % des patients. Une
de 59,6 pg/ml ; 63,2 pg/ml et 58 pg/ml. par l’HAS. Les critères étaient la diminution de la DMO a été retrouvée
Pendant les 12 mois de suivi, 988 chutes présence de fractures vertébrales ou chez 19,3%. Dans 95,7 % des cas, les
sont survenues et 50 fractures avec de fractures non traumatiques non critères de remboursement de la DXA
traumatisme mineur. vertébrales, un traitement par gluco- étaient respectés. L’ostéodensitométrie
La compliance à l’exposition solaire corticoïdes au long cours, un osseuse est donc un examen tout à fait
était en général faible avec un taux hypogonadisme, un traitement par utile chez des patients masculins qui
d’abandon de plus de 50% à 48 agonistes GnRH, une endocrinopathie, présentent des risques cliniques
semaines. une ostéogenèse imparfaite. La DMO a d ’ o s t é o p o ro s e p o u r c o n f i r m e r c e
En analyse en intention de traiter on ne été mesurée par DXA au rachis, au col diagnostic et débuter une prise en
retrouvait pas d’effet bénéfique de la du fémur ou à la hanche totale. charge thérapeutique adaptée.
surexposition solaire sur le risque de L’ostéoporose était définie par un T-
chutes après ajustements par différents score < -2,5 à au moins une des régions Des études antérieures avaient
paramètres. Cependant, chez les sujets d’intérêt en prenant comme référence démontrée que l’IGF-I était un
atteignant plus de 130 sessions par an, une population d’hommes jeunes. La déterminant majeur du pic de masse
le risque de chutes était significati- prévalence de l’ostéoporose a été osseuse chez l’homme et que des taux
vement réduit par rapport aux contrôles évaluée cliniquement sur les facteurs bas étaient associé à une DMO basse
et on ne retrouvait pas d’effet supplé- de risque à 74,1 % et 19,3 % des chez l’homme. Dans une étude réalisée
mentaire de la supplémentation patients avaient une masse osseuse par C. Ohlsson et al. (1293), les auteurs
calcique. L’augmentation du taux de basse. 53,3 % des patients souffraient ont montré que des taux sérique bas
vitamine D était plus importante dans de fractures vertébrales et 29,2 % de d’IGF1 augmentaient le risque de
le groupe traité surtout UV+Ca mais fractures non vertébrales. Le traitement fractures chez les hommes. Cette étude
sans attendre la significativité et restant par glucocorticoïdes avait été prescrit a été réalisée à partir de la cohorte
malgré tout inférieur à 40ng/ml. En pour 28,7 % des patients et 6,6 % des suédoise MrOS suédoise qui a inclus
revanche le taux de PTH a diminué de patients étaient traités par agonistes 2902 hommes âgés en moyenne de 75
façon significative dans le groupe de GNRH pour un cancer de prostate. ans suivis pendant 3,3 ans en moyenne.
UV+Ca (p=0,001) mais demeurant Un hypogonadisme a été diagnostiqué Ils ont étudié le taux d’IGF1 sérique et
supérieur à 50pg/ml. chez 27 % des patients. Cinq patients comparé au risque de fractures. L’IG1
présentaient une ostéogenèse était inversement proportionnel au
En conclusion, l’augmentation de imparfaite. Les autres facteurs de risque risque de fractures. Pour les fractures
l’exposition solaire est effectivement détectés étaient un alcoolisme et une de hanche, une diminution d’un écart-
intéressante pour diminuer la prévalence intoxication tabagique pour 28,1 % et type augmentait le risque de 1,45 ; pour
de la carence en vitamine D et le risque 42,9 % respectivement. Des les fractures vertébrales cliniques 1,4
de chutes. Cependant, la compliance rhumatismes inflammatoires comme et pour les fractures non vertébrales
est en général faible, ce qui limite en une polyarthrite rhumatoïde ou une ostéoporotiques 1,26. Cette augmen-
fait les résultats de cette étude. spondylarthropathie étaient retrouvés tation du risque restait significative
chez 12,5 % des patients, une après ajustement à l’âge, taille poids et
pathologie pulmonaire chronique chez DMO au col du fémur.
16,1 %. Dans cette population, 95,7 %
••••• des patients satisfaisaient aux critères
L’ostéoporose de remboursement de DXA. Les patients
masculine ostéoporotiques avaient des fractures •••••
vertébrales prévalentes et des fractures Graisse diabète
M. Audran et al. (abst M0313) ont étudié non vertébrales, un antécédent maternel et ostéoporose
la prévalence de l’ostéoporose de fractures de hanche, une prise insuf-
masculine chez des hommes présentant fisante de calcium, un indice de masse Les patients âgés souffrant de diabète
des facteurs de risque clinique comme corporelle inférieure à 25 kg/m2, une de type 2 sont à haut risque de fracture
définis par l’HAS pour le remboursement insuffisance en vitamine D, une intoxi- par rapport aux patients non diabétiques
de l’ostéodensitométrie osseuse. cation tabagique présente ou ancienne et ceci après ajustement à la DMO et

au poids. L’infiltration graisseuse des perturbations du métabolisme une augmentation du risque de fractures
muscles mesurée par QCT prédit le glucidique. L’infiltration graisseuse des par rapport aux patients présentant un
risque de fracture de hanche. Des masses musculaires était supérieure métabolisme glycémique normal et ceci
auteurs [1297] ont examiné l’association chez les patients présentant un diabète après ajustement à la DMO de la
e n t re l ’ i n f i l t r a t i o n g r a i s s e u s e d e s par rapport à ceux présentant un hanche. L’augmentation du risque était
muscles et le risque de fractures selon métabolisme glycémique normal. Chez de 1,34 (IC 95 % = 1 – 1,79). L’infiltration
le statut glucidique chez des sujets tous les participants, après ajustement graisseuse des masses musculaires
âgés. Chez une cohorte de patients, à la BMD, on notait une association prédit l’incidence de fractures chez les
âgés de 70 à 79 ans, ont été mesurés entre l’infiltration musculaire graisseuse patients adultes âgés. Cependant, cette
les glycémies, la masse grasse et l’augmentation du risque de fractures infiltration graisseuse est également
musculaire par QCT, la DMO à la hanche cliniques. Cependant, l’association plus importante chez les sujets
totale, l’indice de masse corporelle et le entre l’infiltration graisseuse et les diabétiques mais il n’a pas été démontré
pourcentage de masse grasse. fractures en général n’était pas signifi- dans cette étude que celle-ci contribue
L’incidence des fractures non trauma- cativement différente selon les statuts à l’augmentation du risque de fractures
tiques était de 331 et le suivi de 8,2 ans. glucidiques des patients. Comme cela dans cette population.
A baseline, 23,8 % des patients présen- avait déjà été rapporté dans cette
taient un diabète et 29,5% avaient des population, le diabète était associé à Conflits d’intérêts : aucun

Thérapeutique
Analyse d’article : étude COMET
Pa s c a l H i l l i q u i n
Service de Rhumatologie, Centre Hospitalier Sud-Francilien, Corbeil-Essonnes.
Emery P., Breedveld FC., van der Heijde D., Ferraccioli G., Dougados M.,
L
’étude COMET est un essai Rober tson D. et al. Clinical remission and inhibition of radiographic progression
randomisé, en double aveugle, with combination etanercept-methotrexate therapy versus monotherapy in active,
Kiosque
d’une durée totale de 24 mois, early rheumatoid ar thritis: 2-year results from the COM ET trial.
Ann Rheum Dis 2009 (OP-0149).
réalisé chez des patients ayant une
polyarthrite rhumatoïde (PR) évoluant
depuis moins de 2 ans, et naïfs de
méthotrexate (MTX). Au cours de la 1 ère
année de l’étude, les patients ont été
randomisés pour recevoir le MTX seul
(n=268) ou l’association MTX-étanercept
(50 mg/semaine, n=274). Au cours de
la 2 ème année de l’étude, les patients
traités initialement par le MTX seul ont
été randomisés pour poursuivre le MTX
seul (M/M ; n = 99) ou recevoir l’asso-
ciation MTX-étanercept (M/EM ; n = 90) ;
ceux traités la 1ère année par
M T X – é t a n e rc e p t o n t p o u r s u i v i c e
traitement (EM/EM ; n = 111) ou ont été
traités par l’étanercept seul (EM/E ;
n = 111). Les objectifs principaux de
l’étude à 2 ans étaient la rémission
évaluée par le DAS 28 et l’absence de
Figure 1
progression radiographique selon le
score total de Sharp modifié
L’ â g e m o y e n é t a i t d e 5 1 a n s ; l a
population à l’étude était composée de
73% de femmes. La moitié des patients
avaient au préalable reçu une cortico-
thérapie et 21% un traitement de fond
conventionnel. Les anticorps anti-CCP
étaient présents dans 69% des cas. Le
DAS 28 moyen à l’inclusion était de 6,5
et 92% des patients avaient un DAS 28 >
5,1, témoignant d’une forme active de
PR ; le HAQ moyen était de 1,7
témoignant d’une forme sévère de PR.
La durée d’évolution de la PR, qui devait
être comprise entre 3 mois et 2 ans, était
de 9 mois en moyenne.
L’analyse à 2 ans a inclus 398 patients
pour les paramètres cliniques et 360
Figure 2

Analyse d’article : étude COMET
L’absence de progression radiogra-

phique était statistiquement plus
importante chez les patients ayant reçu
pendant 2 ans l’association MTX + ETN
(90%) que dans les 3 autres groupes :
EM/E : 75% ; M/EM : 75% ; M/M : 68%
(p < 0,01) (Figure 3).
Aucun évènement indésirable inattendu
n’a été constaté au terme des 2 ans de
l’étude. La proportion d’évènements
indésirables graves était semblable dans
les 4 groupes de traitement.
En conclusion
Dans cette population de PR récentes,
l’association en continu MTX + ETN
garantit les meilleurs résultats à 2 ans,
en particulier sur le plan structural.
Figure 3 L’instauration différée de l’étanercept
après un an de traitement par métho-
t re x a t e e n m o n o t h é r a p i e e s t p l u s
pour l’évaluation radiographique. La cours de la 2 ème année que dans celui efficace en terme de rémission clinique
proportion de patients ayant terminé ayant reçu le MTX en continu : EM/EM : et de non progression radiologique que
les 2 ans de l’étude s’établit à 77% pour 46% ; EM/E : 38% ; M/EM : 37% ; M/M : le méthotrexate reçu en monothérapie
le groupe M/M, 82% pour M/EM, 84% 24% (analyse NRI : non responder pendant 2 ans.
pour EM/E et 94% pour EM/EM. Au i m p u t a t i o n , p < 0 , 0 5 ) ( F i gu re 1) .
terme de 2 ans, la proportion de patients L’analyse en intention de traiter donne
en rémission était plus importante dans respectivement des proportions de 57,
les 3 groupes traités par étanercept au 50, 58 et 35%. Conflits d’intérêts : aucun

ès e
F.R.I.F.
r m
n g ram 8ème Congrès de la Fédération
Co pr
og
P ré
- de Rhumatologie d’Ile de France
Avec la participation de la Région Aquitaine
Président : Paul H. Benamou
Ve n d re d i 5 e t S a m e d i 6 F é v r i e r 2 0 1 0
A l’Automobile Club de France, 6 Place de la Concorde - 75008 Paris
Sous le Parrainage de la SFR
Sous le haut patronage de Mme Roselyne Bachelot-Narquin,
Ministre de la Santé et des Sports
Agrément du Conseil National de Formation

Médicale Continue
Ve n d re d i 5 e t S a m e d i 6 F é v r i e r 2 0 1 0 N° 100003 (délégation ARHS)
F.R.I.F.
8ème Congrès de la Fédération
de Rhumatologie d’Ile de France
Bulletin d’inscription
Participation gratuite - Inscription obligatoire
A renvoyer par fax au : 01 44 54 33 59
par courrier à JBH Santé : 53, rue de Turbigo - 75003 Paris
ou par e.mail : la@jbhsante.fr
Nom : ........................................................................................................... Vendredi 5 Février

Prénom : ....................................................................................................... 2010 soirée
Adresse : . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
♦ 20h00 Accueil - Enregistrement
CP - Ville : . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
♦ 20h30 > Symposium
Tél : ............................................................................................................. Ostéoporose
avec le soutien institutionnel de AMGEN
E.mail : .........................................................................................................
Modérateurs :
Pr. Philippe Orcel et Pr. Patrice Fardellone
Participera : Physiologie osseuse et traitement de

l’ostéoporose post-ménopausique :
Vendredi soir et Samedi Samedi uniquement Dîner du samedi Agir en connaissance de cause !
Accompagnant(e) Pr. Patrice Fardellone (Amiens),
Une participation de 80 euros est demandée pour l’accompagnant(e) Pr. Marie-Christrine De Vernejoul (Lariboisière),
au Dîner (chèque à joindre au bulletin d’inscription) Dr. Mickaël Rousière (St Antoine),
Dr. Pierre Khalifa (Paris)
Rhumatologues provinciaux : si vous l’acceptez (cochez),

nous pourrons transmettre votre bulletin à nos partenaires
qui inviteraient des rhumatologues à ce Congrès en vue d’une éventuelle prise en charge. 22h00 Cocktail dînatoire
Merci de noter que ceci n’équivaut pas à une promesse de prise en charge.
Samedi 6 Février 2010
8h00 Accueil - Enregistrement - Pause café - Visite de l’exposition
♦ 8h50 > Introduction du Président Dr. Paul H. Benamou
♦ 9h00 > Sujets d’actualité Modérateur : Dr. François Schoux

• Myélopathie cervicarthrosique – Quelle chirurgie ? Pr. Yves Keravel
• Hyperparathyroïdies primitives et secondaires (diagnostic différentiel) Dr. Catherine Cormier
♦ 9h40 > Pathologie microcristalline en dehors de la goutte Modératrice : Dr. Lydia Arabian
Pr. Thomas Bardin
10h10 - 10h40 Pause café - Visite de l’exposition
♦ 10h40 > Maladie de Paget en 2010 Modérateur : Dr. Michel Clemençon

Pr. Maurice Audran
♦ 11h00 > Arthrose Modérateur : Dr. Emmanuel Maheu

• Tissu osseux et cartilage Pr. Patrice Fardellone
• Perspectives d’avenir dans le traitement de l’arthrose Pr. Xavier Chevalier
♦ 12h00 > Spondylarthropathies Modérateur : Dr. Yves Degueurce

• Caractéristiques du rhumatisme psoriasique Pr. Bernard Fournié
♦ 12h30 > Sclérodermie Modérateur : Dr. Xavier Grapton

Pr. Yannick Allanore
13h00 Cocktail déjeunatoire au sein de l’exposition
♦ 14h00 > Polyarthrite Rhumatoïde : Modératrice : Dr. France Lecoq

• Nouveautés thérapeutiques Pr. Thierry Schaeverbeke
• Caractéristiques des polyarthrites du sujet âgé Pr. Jean-Marie Le Parc
• Dépistage des tuberculoses latentes Pr. Michel Aubier
♦ 15h30 > Ostéoporose Modérateur : Dr. Paul Hubert Benamou

• Que faire devant une ostéoporose qui évolue défavorablement sous traitement ? Pr. Erick Legrand
• Ostéoporoses inflammatoires : mode d’action différentiel Dr. Karine Briot
• Ostéoporose : quelle place pour les cyphoplasties ? Dr. Caroline Parlier-Cuau
16h30 - 17h00 Pause café - Visite de l’exposition
♦ 17h00 > 2 Ateliers interactifs en parallèle

Amphithéâtre Modérateur : Dr. Yves Degueurce
• Peau et anti TNFα Pr. Olivier Chosidow
Salle Panhard
• Prévention primaire et secondaire des fractures de l’ESF Dr. Bernard Verlhac, Dr Jean-Laurent Le Quintrec
♦ 17h45 > Orthopédie Modérateur : Dr. Bernard Morand

• Descellement des prothèses de hanche : clinique, imagerie, traitement Dr. Gérard Morvan, Dr. Patrick Mamoudy
• Chirurgie du pied diabétique Pr. Marino Delmi (Genève)
♦ 18h45 > Informations professionnelles et/ou syndicales Modérateur : Dr. Jacques Henri Julié
• « Qu’avez-vous obtenu pour les rhumatologues au cours des négociations ? »
Dr. Djamel Dib (FMF) - Dr. Vincent Diebolt (SNMR) - Dr. Christian Jeambrun (SML) - Dr. Jean-François Rey (U.ME.SPE)
19h30 Cocktail et dîner de clôture

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RéfleXions

JBH De l’information à la formation du spécialiste de l’appareil locomoteur

La première question est d’ordre épidémiologique et étiologique

La seconde question est résolument pratique

N°123 - Tome 13 - novembre 2009 - RéfleXions Rhumatologiques 391

53, rue de Turbigo - 75003 Paris

Les articles de “Réflexions Rhumatologiques” reflètent l’opinion des auteurs

N°123 - Tome 13 - novembre 2009 - RéfleXions Rhumatologiques 393

N°123 - Tome 13 - novembre 2009 - RéfleXions Rhumatologiques 395

396 N°123 - Tome 13 - novembre 2009 - RéfleXions Rhumatologiques

Dans les formes familiales, au moins 8 régions chromoso-

χB, qui participe à la régulation des ostéoclastes. Il a été

N°123 - Tome 13 - novembre 2009 - RéfleXions Rhumatologiques 397

Les études récentes ont permis de mettre en évidence les

398 N°123 - Tome 13 - novembre 2009 - RéfleXions Rhumatologiques

Epidémiologie, signes cliniques

Service de Rhumatologie, Hôpital de Bicêtre, Le Kremlin-Bicêtre

N°123 - Tome 13 - novembre 2009 - RéfleXions Rhumatologiques 401

402 N°123 - Tome 13 - novembre 2009 - RéfleXions Rhumatologiques

La surdité Les complications neurologiques

N°123 - Tome 13 - novembre 2009 - RéfleXions Rhumatologiques 403

céphalie à pression normale. La platybasie est plus stabilisée

Les radiographies standard

404 N°123 - Tome 13 - novembre 2009 - RéfleXions Rhumatologiques

Figure 4 : Radiographie du tibia de face. V pagétique.

Figure 2 : Radiographie du rachis lombaire de profil. Vertèbres en

Figure 3 : Radiographie du crâne de profil. Noter en particulier l’ostéoporose

re n c i a t i o n c o r t i c o - m é d u l l a i re , c o n d e n s a t i o n p re n a n t particulier le crâne (ostéoporose circonscrite : Figure 3) et la

N°123 - Tome 13 - novembre 2009 - RéfleXions Rhumatologiques 405

Les autres examens morphologiques

Conflits d’intérêts : aucun

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Service de Rhumatologie, INSERM U922,

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408 N°123 - Tome 13 - novembre 2009 - RéfleXions Rhumatologiques

On dispose essentiellement d'évaluations, surtout biochi-

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Bulletin d’abonnement RéfleXions Rhumatologiques

........................................................................................................................................................................................ Le critère retenu pour marquer

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1 Parmi les propositions suivantes, laquelle (ou lesquelles)

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412 N°123 - Tome 13 - novembre 2009 - RéfleXions Rhumatologiques

Peut-on transposer à la « vraie-vie » les méthodes,

études de phase III ou IV

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favorable dans la majorité des PR (33) .

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Intérêt de l’inhibition du RANK-Ligand

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de patientes traitées en ouvert par

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