HLA

HLA klasse I-molekylerne har som opgave at præsentere peptider fra proteiner, der bliver produceret i cellens cytoplasma. Proteiner, der nedbrydes i cytoplasma, bliver transporteret ind i det endoplasmatiske retikulum som peptider (proteinfragmenter). Dér bliver peptiderne bundet til lommen på HLA klasse I-molekylerne, som derefter transporterer peptiderne ud på celleoverfladen, så de bliver vist frem til receptoren på CD8 T-celler. Denne proces foregår konstitutivt, dvs. 'hele tiden’ som normal proces i alle kroppens kerneholdige celler. Særligt for dendritiske celler gælder det, at de som noget unikt kan transportere udefrakommende materiale ind i cytoplasmaet, hvor det da kan indgå i denne nedbrydningsvej og give ophav til peptider præsenteret på HLA-I. Denne proces betegnes krydspræsentation.

Der findes tre hoved-undertyper af HLA klasse I-molekyler, benævnt HLA-A, HLA-B og HLA-C.

En celle kan optage proteiner fra omgivelserne i en proces, der kaldes endocytose, herunder receptor-medieret endoyctose, fagocytose og pinocytose. HLA klasse II præsenterer peptider fra disse proteiner. Når HLA klasse II-molekylerne bliver produceret i det endoplasmatiske retikulum, binder de sig til et specielt protein, invariant (Ii)-kæde. Ii-kæden har to opgaver. Den ene er at blokere den peptidbindende lomme i HLA klasse II-molekylerne, så lommen ikke bliver fyldt af peptider i endoplasmatisk retikulum. Den anden opgave er at transportere HLA klasse II-molekyler til endosomet, hvor HLA klasse II-molekylerne "møder" materiale, der er blevet optaget ved endocytose.

Når indholdet i endosomet bliver mere surt (lavere pH), aktiveres nedbrydningsenzymer, så både Ii-kæden og endocyterede proteiner bliver nedbrudt til peptider. Dette gør, at Ii-kæden bliver frigjort, så HLA klasse II-lommen bliver tilgængelig og kan binde peptider fra det endocyterede materiale. Ii-peptiderne bliver altså fjernet fra lommen i HLA klasse II-molekylerne, og lommen bliver dernæst lastet med peptider fra de endocyterede proteiner. Når et peptid er bundet i lommen på HLA klasse II-molekylerne, transporteres komplekset ud på celleoverfladen og fremvises for receptoren på T-hjælperceller.

HLA klasse II-molekyler omfatter de tre hoved-undertyper HLA-DR, HLA-DQ og HLA-DP.

T-celler, der er en undergruppe af hvide blodceller i immunsystemet, overvåger cellernes HLA-molekyler. Det kan billedligt siges, at T-cellerne patruljerer rundt i kroppen og tjekker alle cellerne. T-cellerne kan kun detektere smitstofferne, når de præsenteres i form af peptider i kompleks med HLA-molekyler på overfladen af kroppens egne celler. Der kan dannes peptider fra alle typer af smitstoffer (virus, bakterier, svampe og parasitter) og fra produkter fra smitstofferne, fx bakterielle toksiner, men også fra proteiner produceret af cellen selv.

Alle T-celler har en type receptor, der er specialiseret til at genkende peptid i kompleks med HLA. Denne kaldes T-celle-receptoren, forkortet TCR. Den binder både peptid og HLA samtidigt. Hver T-celle, der dannes, udvikler en unik TCR, der kan binde en kombination af peptid og et bestemt HLA-molekyle. Under udviklingen af T-cellerne fravælges de celler, der har en TCR, som binder for stærkt til HLA i kompleks med peptider fra kroppens egne proteiner. Hermed sikres det, at der ikke udvikles T-celler, som kan reagere imod kroppens egne raske celler, der fremviser normale peptider på HLA-molekyler. Dette fænomen betegnes central tolerans. De T-celler, der får lov til at udvikle sig, genkender altså eget HLA, men ikke egne peptider. Dermed dannes T-celler, der potentielt kan genkende kroppens eget HLA i kompleks med fremmede peptider.

Der findes millioner af forskellige T-celler i et individ, hver med en unik type TCR. Mangfoldigheden i repertoiret af forskellige T-celler gør, at der er stor sandsynlighed for, at mindst et eller flere peptider fra et smitstof vil kunne genkendes af en T-celle.

Nogle af immunsystemets celler kan aktivt optage smitstoffer, fx viruspartikler eller bakterier, uden selv at være eller blive inficerede. Sådanne celler, der aktivt optager smitstoffer, kaldes (professionelle) antigenpræsenterende celler. De væsentligste typer er B-celler, makrofager og dendritiske celler. Disse celler nedbryder smitstofferne og præsenterer dele af dem på celleoverfladen på HLA-molekyler.

Dendritiske celler kan optage smitstoffer ved bogstaveligt talt at 'spise' dem (fagocytose) eller ved at 'drikke' den væske, der omgiver dem (pinocytose). Optaget materiale kan nedbrydes, og peptider kan derefter bindes af HLA-II molekyler, der transporteres til celleoverfladen og fremvises. Alternativt kan peptiderne transporteres ind i cytosolen, hvor de kan nedbrydes yderligere og bindes på HLA-I molekyler og herfra ligeledes transporteres til celleoverfladen og fremvises. Sidstnævnte mekanisme betegnes krydspræsentation, idet de peptider, der her fremvises på HLA-I, kom ind fra omgivelserne uden for cellerne, i modsætning til den normale proces, hvor det er peptider fra proteiner lavet i cellen selv, der fremvises på HLA-I.

Alle kroppens kerneholdige celler kan fremvise deres egne peptider på HLA-I, men det er kun dendritiske celler, der kan lave krydspræsentation og fremvise peptider fra udefrakommende materiale på HLA-I.

Peptider i kompleks med HLA-I eller HLA-II fremvist på dendritiske celler kan aktivere (prime) T-celler til at danne erhvervet immunitet mod smitstofferne. For CD8 T-celler gælder det, at før de er i stand til at dræbe andre celler, skal de først aktiveres af en dendritcelle, der fremviser en peptid–HLA-I-kombination, som deres TCR kan genkende. Hvis en CD8 T-celle efter en sådan initiel aktivering genkender en celle, der fremviser samme fremmede eller uønskede peptider i kompleks med HLA-I, vil den da dræbe den pågældende celle. Kravet om, at CD8 T-celler først skal aktiveres af en dendritcelle, medvirker til at sikre, at CD8 T-cellerne ikke fejlagtigt angriber kroppens egne raske celler.

For CD4 T-celler gælder tilsvarende, at de først skal præsenteres for en peptid-HLA-II-kombination, som deres TCR kan genkende på overfladen af en dendritisk celle. De signaler, den dendritiske celle i denne forbindelse giver CD4 T-cellen, medvirker til at bestemme, hvilken undertype af T-hjælpercelle, den skal blive til.

Der findes en række undertyper af T-hjælperceller, som er med til at orkestrere immunresponset, fx. T-follikulære hjælperceller (Tfh), der kan stimulere B-celler til at producere antistoffer, eller type 1 T-hjælperceller (Th1), der kan stimulere makrofager til mere effektiv nedbrydning af bakterier.

B-celler kan optage smitstoffer via receptormedieret endocytose efter genkendelse af disse via deres B-cellereceptor (membranbundet antistof i kompleks med signaleringsmolekyler). Optaget materiale kan nedbrydes, og peptider kan derefter bindes af HLA-II molekyler, der transporteres til celleoverfladen og fremvises. Hermed kan B-cellerne bede om hjælp fra T-celler, der genkender HLA-II–peptid-kombinationen. B-cellerne kan herefter blive stimuleret af T-cellerne til at producere antistoffer mod smitstoffet. Denne type samspil mellem B- og specialiserede Tfh-celler er nødvendig, for at der kan dannes antistoffer med høj affinitet, det vil sige som binder stærkt til antigenerne og som kan være med til at fjerne de smitstoffer, der har startet immunreaktionen.

Makrofager kan optage smitstoffer via fagocytose efter genkendelse af disse via forskellige receptorer, der kan genkende konserverede mønstre på overfladen af fx bakterier eller ved at anvende såkaldte Fc-receptorer, der genkender antistoffer, som har bundet smitstofferne. Ligesom for B-cellernes vedkommende kan dette føre til nedbrydning af proteiner til peptider, som fremvises på celleoverfladen i kompleks med HLA-II. Makrofagerne kan herefter blive stimuleret af specialiserede Th1-celler til at nedbryde bakterierne mere effektivt.

Naturlige dræberceller (også kaldet NK-celler, forkortelse for natural killer cells) er en anden celletype, der kan genkende HLA-molekyler. Disse bruger andre receptorer end TCR og genkender ikke smitstoffer. NK-celler kan opdage ændringer eller fravær af normale HLA-molekyler. Dette er vigtigt, fordi nogle virus vil forsøge at skjule sig for T-cellerne ved at fjerne HLA-molekyler fra de celler, de har smittet, og fordi kræftceller kan stoppe med at producere HLA-molekyler. NK-celler kan opdage og eliminere sådanne celler, der har ændret eller mangler HLA på overfladen. Dermed komplementerer aktiviteten af T-celler og NK-celler hinanden: T-cellerne scanner egne cellers HLA og undersøger, om de fremviser fremmede peptider, mens NK-cellerne sikrer, at egne celler altid fremviser HLA.