Tratamiento Con Fármacos Dirigidos Contra Las Oncoproteínas
Tratamiento Con Fármacos Dirigidos Contra Las Oncoproteínas
Tratamiento Con Fármacos Dirigidos Contra Las Oncoproteínas
LAS ONCOPROTEÍNAS
Las terapias dirigidas contra el cáncer son fármacos u otras sustancias que bloquean el
crecimiento y la diseminación del cáncer al interferir en moléculas específicas ("blancos
moleculares") que participan en el crecimiento, el avance y la diseminación del cáncer.
Las terapias dirigidas contra el cáncer se llaman algunas veces "fármacos dirigidos
molecularmente", "terapias dirigidas molecularmente", "medicinas de precisión", o
términos semejantes.
Las terapias dirigidas difieren de la quimioterapia en varias formas:
Una vez que se identifica un blanco candidato, el paso siguiente es formular una terapia
que afecta al blanco de una forma que interfiere con su habilidad de promover el
crecimiento o la supervivencia de las células cancerosas. Por ejemplo, una terapia
dirigida podría reducir la actividad del blanco o impedirle que se una a un receptor al
que activa de ordinario, entre otros mecanismos posibles.
La mayoría de las terapias dirigidas son pequeñas moléculas o anticuerpos
monoclonales. Los compuestos de moléculas pequeñas se crean de ordinario para
blancos que están ubicados dentro de las células porque tales sustancias tienen la
habilidad de entrar en las células con relativa facilidad. Los anticuerpos monoclonales
son relativamente grandes y, en general, no pueden entrar en las células, por lo que
solo se usan en blancos que están fuera de las células o en la superficie de ellas.
Las moléculas pequeñas candidatas se identifican de ordinario en lo que se conoce
como "pruebas de alta producción", en las que se examinan los efectos de miles de
compuestos de pruebas en una proteína blanco específica. Los compuestos que
afectan al blanco (llamados algunas veces "compuestos principales") se modifican
luego químicamente para producir versiones numerosas del compuesto principal que se
relacionan muy de cerca. Estos compuestos relacionados se evalúan luego para
determinar cuáles son más efectivos y tienen los menores efectos en moléculas que no
son el blanco.
Los anticuerpos monoclonales se producen al inyectar animales (generalmente ratones)
con proteínas purificadas blanco, lo que hace que los animales produzcan muchos tipos
diferentes de anticuerpos contra el blanco. Estos anticuerpos se evalúan luego para
encontrar los que se unen mejor a los blancos sin unirse a proteínas que no son el
blanco.
Antes de usar los anticuerpos monoclonales en humanos, se "humanizan" al remplazar
lo más que se pueda la molécula anticuerpo del ratón con porciones correspondientes
de anticuerpos humanos. Este proceso de humanización es necesario para evitar que
el sistema inmunitario humano identifique al anticuerpo monoclonal como "forastero" y
lo destruya antes de que pueda unirse a su proteína blanco. La humanización no es
problema para los compuestos de moléculas pequeñas porque el cuerpo no las
reconoce de ordinario como forasteras.
Para algunos tipos de cáncer, la mayoría de los pacientes con ese cáncer tendrán un
blanco apropiado para una terapia dirigida en particular y, de esta manera,
serán candidatos para ser tratados con esa terapia. La LMC es un ejemplo: la mayoría
de los pacientes tienen el gen de fusión BCR-ABL. Sin embargo, para otros tipos de
cáncer, se deben hacer pruebas en el tejido del tumor del paciente para determinar si
hay, o no, presente un blanco apropiado. El uso de una terapia dirigida puede estar
restringido a pacientes cuyos tumores tienen una mutación génica específica que
codifica al blanco; los pacientes que no tienen la mutación no serían candidatos porque
la terapia no tendría algún blanco.
Algunas veces, un paciente es candidato para una terapia dirigida solo si satisface
criterios específicos (por ejemplo, su cáncer no respondió a otras terapias, si se ha
diseminado, o si no se puede operar). Estos criterios los establece la FDA cuando
aprueba una terapia dirigida específica.
Las terapias dirigidas tienen ciertamente sus limitaciones. Una de ellas es que
las células cancerosas pueden hacerse resistentes a dichas terapias. La resistencia
puede ocurrir de dos formas: el blanco mismo cambia por mutación de tal manera que
la terapia dirigida ya no interactúa bien con él, o el tumor encuentra un camino nuevo
para lograr crecer que no depende del blanco.
Por esta razón, las terapias dirigidas pueden funcionar mejor en combinación. Por
ejemplo, un estudio reciente encontró que el uso de dos terapias que se dirigen a
diferentes partes de las vías de señalización celular que están alteradas en el melanoma
por la mutación BRAF V600E hizo más lentas la presencia de resistencia y
la evolución de la enfermedad en mayor grado que si se hubiera usado solo una terapia
dirigida (1).
Otra opción es usar una terapia dirigida en combinación con un fármaco tradicional
de quimioterapia o más. Por ejemplo, la terapia dirigida trastuzumab (Herceptina®) se
ha usado en combinación con docetaxel, un fármaco tradicional de quimioterapia, para
tratar mujeres con cáncer metastático de seno que sobre-expresa
la proteína HER2/neu.
Otra limitación de la terapia dirigida en la actualidad es que los fármacos para algunos
blancos identificados son difíciles de formular debido a la estructura del blanco o a la
forma como es regulada su función en la célula. Un ejemplo es Ras, una proteína de
señalización que tiene mutaciones hasta en la cuarta parte de todos los cánceres (y en
la mayoría de ciertos tipos de cáncer, como el cáncer de páncreas). Hasta la fecha, no
ha sido posible formular inhibidores de señalización de Ras con la tecnología existente
de formulación de fármacos. Sin embargo, nuevos métodos prometedores ofrecen la
esperanza de que esta limitación pueda vencerse pronto.
Los científicos habían esperado que las terapias dirigidas contra el cáncer serían
menos tóxicas que los fármacos tradicionales de quimioterapia porque
las células cancerosas dependen más de los blancos que las células normales. No
obstante, las terapias dirigidas contra el cáncer pueden tener efectos
secundarios importantes.
Los efectos secundarios más comunes que se ven con las terapias dirigidas son
la diarrea y problemas de hígado, como hepatitis y enzimas elevadas del hígado. Otros
efectos secundarios que se ven con las terapias dirigidas son:
Problemas de piel (irritación en forma de acne, piel reseca, cambios en las uñas,
decoloración del pelo)
Problemas con la coagulación de la sangre y curación de heridas
Presión arterial alta
Perforación gastrointestinal (un efecto secundario poco comun de algunas
terapias dirigidas).
Ciertos efectos secundarios de algunas terapias dirigidas se han relacionado con
mejores resultados de los pacientes. Por ejemplo, los pacientes que presentan irritación
en forma de acne (erupciones de la piel que parecen acne) cuando
reciben tratamiento con los inhibidores de transducción de señales erlotinib (Tarceva®)
o gefitinib (Iressa®), los cuales se apuntan al receptor del factor de crecimiento
epidérmico, tendían a responder mejor a estos fármacos que los pacientes que no
presentaban la irritación (2). En forma semejante, los pacientes que presentan presión
arterial alta cuando reciben tratamiento con el inhibidor de la
angiogénesis bevacizumab han tenido generalmente mejores resultados (3).
Las pocas terapias dirigidas que han sido aprobadas para usarse en niños pueden tener
diferentes efectos secundarios en los niños y en los adultos, incluso supresión
inmunitaria y producción debilitada de espermatozoides (4).
La FDA ha aprobado terapias dirigidas para el tratamiento de algunos pacientes con los
siguientes tipos de cáncer (algunas terapias dirigidas han sido aprobadas para tratar
más de un tipo de cáncer):
Adenocarcinoma de estómago o unión gastroesofágica: Trastuzumab
(Herceptina®), ramucirumab (Cyramza®)
Tumores sólidos con una fusión del gen NTRK: larotrectinib sulfate
(Vitrakvi®)
Tumores sólidos microsatélites con alta inestabilidad o deficientes en ser
reparados por incompatibilidad: Pembrolizumab (Keytruda®)
Objetivo:
Conclusión:
Bibliografía
1. Flaherty KT, Infante JR, Daud A, et al. Combined BRAF and MEK inhibition in
melanoma with BRAF V600 mutations. New England Journal of Medicine 2012;
367(18):1694-1703.